metabolismo lipídeos

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LipLipóólise (lise (ββ--oxidaoxidaçção)ão)
Cetogênese Cetogênese –– SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
Alexandre Alexandre HavtHavt
Metabolismo dos LipMetabolismo dos Lipíídiosdios
�� Fonte de obtenFonte de obtenççãoão
�� Dieta Dieta 
�� TriacilglicerTriacilgliceróóisis
�� SSííntese endntese endóógenagena
�� Excesso de Carboidratos, ProteExcesso de Carboidratos, Proteíínas e Lipnas e Lipíídiosdios
�� TransporteTransporte
�� LipoproteLipoproteíínas plasmnas plasmááticasticas
�� FinalidadeFinalidade
�� OxidaOxidaççãoão
�� Armazenamento (principalmente tecido adiposo)Armazenamento (principalmente tecido adiposo)
�� TriacilglicerTriacilgliceróóisis
�� 20% do peso corp20% do peso corpóóreoreo
�� Massa 100 vezes maior que o glicogênio hepMassa 100 vezes maior que o glicogênio hepááticotico
�� Armazenamento na forma anidra (ausência de Armazenamento na forma anidra (ausência de áágua)gua)
�� ReduReduçção da massaão da massa
DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos cidos 
GraxosGraxos
DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do 
Tecido AdiposoTecido Adiposo
�� Armazenados principalmente no tecido adiposoArmazenados principalmente no tecido adiposo
�� Lipase dos adipLipase dos adipóócitoscitos
�� HidrHidróólise de lise de TGTG’’ss
�� ÁÁcidos graxos + Glicerolcidos graxos + Glicerol
DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do 
Tecido AdiposoTecido Adiposo
�� GlicerolGlicerol não não éé aproveitado no tecido adiposoaproveitado no tecido adiposo
�� Ausência da glicerol quinaseAusência da glicerol quinase
�� LiberaLiberaçção na circulaão na circulaççãoão
�� CaptaCaptaçção pelo fão pelo fíígado (principalmente)gado (principalmente)
�� Conversão em intermediConversão em intermediáários da glicrios da glicóólise ou gliconeogêneselise ou gliconeogênese
DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) do is (TG) do 
Tecido AdiposoTecido Adiposo
�� ÁÁcidos graxoscidos graxos liberadosliberados
�� Transporte associado Transporte associado àà albuminaalbumina
�� Utilizados como fonte de energiaUtilizados como fonte de energia
��FFíígado e mgado e múúsculossculos
��HemHemáácias e Tecido nervoso cias e Tecido nervoso 
��Glicose como fonte energGlicose como fonte energééticatica
2
DegradaDegradaçção dos Triacilglicerão dos Triacilgliceróóis (TG) da Dieta is (TG) da Dieta 
�� SSííntese de Quilomntese de Quilomíícrons no intestinocrons no intestino
�� TriacilglicerTriacilgliceróóis + Colesterol + Proteis + Colesterol + Proteíínasnas
�� Transporte para os tecidosTransporte para os tecidos
�� HidrHidróólise no endotlise no endotéélio vascularlio vascular
�� Lipase lipoprotLipase lipoprotééicaica
�� ÁÁcidos graxos + Glicerolcidos graxos + Glicerol
�� UtilizaUtilizaçção como fonte energão como fonte energééticatica
�� QuilomQuilomíícrons sem triacilglicercrons sem triacilgliceróóisis
�� Endocitose hepEndocitose hepááticatica
�� Metabolismo do colesterolMetabolismo do colesterol
DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
�� Processo denominado de Processo denominado de ββ--oxidaoxidaççãoão
�� Realizado na matriz mitocondrialRealizado na matriz mitocondrial
�� AtivaAtivaçção prão préévia do via do áácido graxo cido graxo àà acilacil--CoACoA
R – CH2 – CH2 – COO- + ATP + HS–CoA R – CH2 – CH2 – C – SCoA + AMP + PPi
OÁcido graxo
Acil-CoA
Acil-CoA sintetase
DegradaDegradaçção dos ão dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
�� Impermeabilidade da membrana Impermeabilidade da membrana 
mitocondrial ao mitocondrial ao acilacil--CoACoA
�� Radicais Radicais acilaacila transportadostransportados
�� AssociaAssociaçção com ão com CarnitinaCarnitina
�� Derivado de aminoDerivado de aminoáácidoscidos
�� Abundante nos mAbundante nos múúsculossculos
�� CarnitinaCarnitina--acilacil transferasetransferase II
�� EspaEspaçço o intermembranasintermembranas das das 
mitocôndriamitocôndria
�� CarnitinaCarnitina--acilacil transferasetransferase IIII
�� Matriz mitocondrialMatriz mitocondrial
�� Translocase Translocase carnitinacarnitina / / carnitinacarnitina--acilacil
ββ--oxidaoxidaçção ou Ciclo de Lynenão ou Ciclo de Lynen
�� FinalidadeFinalidade
�� OxidaOxidaçção do ão do acilacil--CoACoA àà AcetilAcetil--CoACoA
�� Via cVia cííclica de 4 reaclica de 4 reaççõesões
�� Cada ciclo o Cada ciclo o acilacil--CoACoA perde 2 carbonos na forma de Acetilperde 2 carbonos na forma de Acetil--CoACoA
�� OxidaOxidaçção do ão do acilacil--CoACoA (FAD FADH(FAD FADH22))
�� acilacil--CoACoA TransTrans--∆∆22--enoilenoil--CoACoA
�� HidrataHidrataçção de uma ligaão de uma ligaçção dupla ão dupla 
�� TransTrans--∆∆22--enoilenoil--CoACoA LL--HidroxiacilHidroxiacil--CoACoA
�� OxidaOxidaçção da hidroxila da ão da hidroxila da carbonilacarbonila (NAD NADH + H(NAD NADH + H++))
�� LL--HidroxiacilHidroxiacil--CoACoA ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA
�� Cisão do Cisão do ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA com uma molcom uma moléécula de cula de CoACoA
�� ββ--CetoacilCetoacil--CoACoA + + CoACoA AcetilAcetil--CoA + CoA + AcilAcil--CoACoA
irreversível
-2 carbonos
ββ--oxidaoxidaçção ou Ciclo de Lynenão ou Ciclo de Lynen ββ--oxidaoxidaçção fora da mitocôndriaão fora da mitocôndria
�� PeroxissomosPeroxissomos (organela citoplasm(organela citoplasmáática)tica)
�� OxidaOxidaçção de ão de áácidos graxos longos cidos graxos longos (+ de 20 carbonos)(+ de 20 carbonos)
�� PreparaPreparaçção para a ão para a ββ--oxidaoxidaçção na mitocôndriaão na mitocôndria
3
OxidaOxidaçção do ão do ÁÁcido Palmcido Palmííticotico
Rendimento EnergRendimento Energéético tico 
131131--2 = 1292 = 129TotalTotal
888 GTP8 GTP8 GTP8 GTP
303015 FADH15 FADH228 FADH8 FADH227FADH7FADH22
93933131 NADHNADH2424 NADHNADH7 NADH7 NADH
8 8 acetilacetil--CoACoA
ATPATP’’ss formadosformadosTotalTotal
((ββ--oxidaoxidaççãoão
++
Ciclo de Krebs)Ciclo de Krebs)
Produtos da Produtos da 
oxidaoxidaçção de ão de 
8 Acetil8 Acetil--CoA no CoA no 
ciclo de Krebsciclo de Krebs
Produtos da Produtos da 
ββ--oxidaoxidaççãoão
ββ--oxidaoxidaçção de AG com não de AG com núúmero mero 
íímpar de carbonosmpar de carbonos
�� FraFraçção minoritão minoritáária dos ria dos 
AG da dietaAG da dieta
�� ModificaModificaçção do ão do úúltimo ltimo 
ciclo de oxidaciclo de oxidaççãoão
�� AcilAcil--CoACoA com 5 carbonoscom 5 carbonos
�� AcetilAcetil--CoA + CoA + PropionilPropionil--CoACoA
�� PropionilPropionil--CoACoA
�� SuccinilSuccinil--CoACoA
ββ--oxidaoxidaçção de AG insaturadosão de AG insaturados SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos
�� FFíígado de mamgado de mamííferosferos
�� AcetoacetatoAcetoacetato AcetonaAcetona
�� ββ--hidroxibutiratohidroxibutirato
�� Ocorre na matriz mitocondrialOcorre na matriz mitocondrial
�� CondensaCondensaçção de 3 molão de 3 molééculas de culas de acetilacetil--CoACoA
�� Fonte de energia Fonte de energia 
�� CoraCoraçção e mão e múúsculos esquelsculos esquelééticos (principalmente)ticos (principalmente)
�� FFíígado sintetiza mas não usa como fonte de energiagado sintetiza mas não usa como fonte de energia
�� Ausência da enzima Ausência da enzima ββ--cetoacilcetoacil--CoACoA transferasetransferase
�� Transfere Transfere CoACoA do do succinilsuccinil--CoACoA para o para o acetoacetatoacetoacetato
�� FormaFormaçção do ão do acetoacetilacetoacetil--CoACoA –– intermediintermediáário do ciclo de Lynenrio do ciclo de Lynen
Descarboxilação
espontânea
tiolase
2 acetil-CoA
SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos
�� Destinos a seguirDestinos a seguir
�� OxidaOxidaçção (ciclo de Krebs ão (ciclo de Krebs –– CTE)CTE)
�� SSííntese de Lipntese de Lipíídiosdios
�� Excesso de produExcesso de produçção (jejum, dieta, diabetes)ão (jejum, dieta, diabetes)
�� DegradaDegradaççãodos triacilglicerão dos triacilgliceróóis não acompanhada da oxidais não acompanhada da oxidaçção de ão de 
carboidratoscarboidratos
�� Ausência de carboidratos Ausência de carboidratos –– pouca formapouca formaçção de piruvatoão de piruvato
�� Ausência de Ausência de oxaloacetatooxaloacetato
�� Gliconeogênese consome Gliconeogênese consome oxaloacetatooxaloacetato para formar glicosepara formar glicose
�� AcAcúúmulo de mulo de acetilacetil--CoACoA pela degradapela degradaçção de triacilglicerão de triacilgliceróóisis
�� ProduProduçção ultrapassa a utilizaão ultrapassa a utilizaççãoão
�� CetonemiaCetonemia
�� CetonCetonúúriaria
�� AcidoseAcidose
Situação fisiológica 
vigente
SSííntese de Corpos Cetônicosntese de Corpos Cetônicos
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UtilizaUtilizaçção dos Corpos Cetônicosão dos Corpos Cetônicos Metabolismo do EtanolMetabolismo do Etanol
Etanol + NAD+ Acetaldeído + NADH + H 
Acetaldeído + H2O + NAD Acetato + NADH + 2H+
Fígado
Álcool desidrogenase citossólica
Acetaldeído desidrogenase mitocondrial
Acetato convertido em Acetil-CoA ingestão de calorias 
Ingestão constante
Ativação de uma via enzimática minoritária no RE
Oxidação sem formação de ATP
Metabolismo do EtanolMetabolismo do Etanol
�� Excesso de NADH na oxidaExcesso de NADH na oxidaçção do ão do áálcoollcool
�� Piruvato + NADH Lactato + NADPiruvato + NADH Lactato + NAD
��AcidoseAcidose
�� Impossibilita a gliconeogêneseImpossibilita a gliconeogênese
��AcAcúúmulo de Acetilmulo de Acetil--CoA CoA cetosecetose
��AcAcúúmulo de mulo de acetaldeacetaldeíídodo Ligação covalente á proteínasModificação estrutural
SSííntese dos ntese dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
SSííntese dos ntese dos ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
�� Sintetizados a partir de carboidratos e do Sintetizados a partir de carboidratos e do 
excedente de proteexcedente de proteíínas da dietanas da dieta
�� Ocorre quando a relaOcorre quando a relaçção ATPão ATP/ADP /ADP éé altaalta
�� Substrato ProdutoSubstrato Produto
AcetilAcetil--CoA CoA ÁÁcido Palmcido Palmííticotico
�� Local de sLocal de sííntese ntese –– CitossolCitossol
�� AcetilAcetil--CoA deve ser transportado da mitocôndria a CoA deve ser transportado da mitocôndria a 
partir de piruvatopartir de piruvato
�� Membrana interna impermeMembrana interna impermeáável ao Acetilvel ao Acetil--CoACoA
�� Transporte do esqueleto carbônico como citratoTransporte do esqueleto carbônico como citrato
O Destino do CitratoO Destino do Citrato
�� Oxidar ou acumularOxidar ou acumular
�� Depende da carga energDepende da carga energéética celulartica celular
�� RelaRelaçção alta ATPão alta ATP/ADP /ADP acacúúmulo de Citratomulo de Citrato
�� InibiInibiçção da ão da isocitratoisocitrato desidrogenasedesidrogenase
�� Transporte do Citrato para o citossol pela Transporte do Citrato para o citossol pela tricarboxilatotricarboxilato translocasetranslocase
�� Citrato + ATP + Citrato + ATP + CoACoA OxaloacetatoOxaloacetato + Acetil+ Acetil--CoACoA
�� RelaRelaçção baixa ATPão baixa ATP/ADP /ADP oxidaoxidaçção de Citratoão de Citrato
Citrato Liase
5
Transporte de AcetilTransporte de Acetil--CoACoA
Citrato Liase
Malato
Desidrogenase
Citossólica
FormaFormaçção de Malonilão de Malonil--CoACoA
�� SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxos cidos Graxos 
�� AdiAdiçção de dois carbonos ão de dois carbonos àà cadeiacadeia
�� MalonilMalonil--CoACoA
SSííntese de ntese de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
�� Sistema enzimSistema enzimáático tico 
�� Sintase de Sintase de ÁÁcidos Graxoscidos Graxos
��AcetilAcetil--CoACoA--ACPACP--transacilasetransacilase
��MalonilMalonil--CoACoA--ACPACP--transacilasetransacilase
��ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP sintasesintase
��ProteProteíína Carreadora de na Carreadora de AcilasAcilas –– ACPACP
�� ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP formadoformado
��ReduReduçção ão –– ((ββ--cetoacilcetoacil--ACPACP redutaseredutase))
��DesidrataDesidrataçção ão –– ((ββ--hidroxiacilhidroxiacil--ACPACP desidratasedesidratase))
��ReduReduçção ão –– ((enoilenoil--ACPACP redutaseredutase))
Butiril-ACP
FormaFormaçção do ão do ButirilButiril--ACPACP
AcetilAcetil--CoACoA--
ACPACP--
transacilasetransacilase
MalonilMalonil--CoACoA--
ACPACP--
transacilasetransacilase ββββββββ--cetoacilcetoacil--
ACP sintaseACP sintase
ββββββββ--cetoacilcetoacil--
ACP ACP redutaseredutase
ββββββββ--hidroxiacilhidroxiacil--
ACP ACP desidratasedesidratase
EnoilEnoil--ACPACP
redutaseredutase
SSííntese versus Degradantese versus Degradaçção ão 
Resumo da SResumo da Sííntesentese
�� ÁÁcido Palmcido Palmíítico (16C)tico (16C)
�� 1Acetil1Acetil--CoACoA
�� 7 Malonil7 Malonil--CoACoA
�� 14 NADPH14 NADPH
�� 7ATP7ATP
Enzima málica
Via das pentoses
6
ÁÁcidos Graxos Essenciaiscidos Graxos Essenciais
�� ÁÁcidos Graxos saturados (>16C) e insaturadoscidos Graxos saturados (>16C) e insaturados
�� Fonte primFonte primáária ria ÁÁcido Palmcido Palmííticotico
�� Sistemas enzimSistemas enzimááticosticos
��RetRetíículo endoplasmculo endoplasmááticotico
��Substrato doador de carbonos Substrato doador de carbonos malonilmalonil--CoACoA
��Agente redutor NADPHAgente redutor NADPH
��MitocôndriaMitocôndria
��Substrato doador de carbonos Substrato doador de carbonos acetilacetil--CoACoA
��Agente redutor NADH e NADPHAgente redutor NADH e NADPH
ÁÁcidos Graxos Essenciaiscidos Graxos Essenciais
�� InsaturaInsaturaççõesões em humanos (ligaem humanos (ligaçções duplas)ões duplas)
�� DessaturasesDessaturases ∆∆44,, ∆∆55,, ∆∆66,, ∆∆99
�� ∆∆1212,, ∆∆1515 AG essenciais (AG essenciais (óóleos vegetais)leos vegetais)
��ÁÁcido linolcido linolééico (Cico (C18 18 ∆∆9,129,12))
��DessaturaDessaturaççãoão adicional adicional γγ-- linolênico (Clinolênico (C18 18 ∆∆6,9,126,9,12))
��Alongamento de 2 carbonos com mudanAlongamento de 2 carbonos com mudançça de a de insaturainsaturaççãoão
(C(C20 20 ∆∆8,11,148,11,14))
�� InsaturaInsaturaççãoão ((∆∆55) ) ÁÁcido araquidônico (Ccido araquidônico (C20 20 ∆∆5,8,11,145,8,11,14))
�� Fonte para sFonte para sííntese de eicosanntese de eicosanóóidesides
��ÁÁcido cido αα--linolênico (Clinolênico (C18 18 ∆∆9,12,159,12,15))
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanos
Leucotrienos
SSííntese de Triacilglicerntese de Triacilgliceróóisis RegulaRegulaçção da Degradaão da Degradaçção no ão no 
Tecido AdiposoTecido Adiposo
RegulaRegulaçções alostões alostéérica e hormonal da rica e hormonal da 
ssííntese de AG e triacilglicerntese de AG e triacilgliceróóisis