ERITROPOESE e METABOLISMO DO ERITRÓCITO

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MED 4 – M12 P2
Objetivos
Eritropoese (identificar órgãos hematopoéticos, importância das células tronco e eritropoetina).
Hemoglobina (síntese do composto heme, estrutura das cadeias)
Metabolismo dos eritrócitos (Fe, transferrina, enzima citoromo C5 redutase, folato, glicose).
Metabolismo da Vitamia B12 (e fator intrínseco), piridoxina, folato, homocisteína e ácido fólico.
LOCAIS DA HEMATOPOIESE
O início da hematopoese se dá no saco vitelínico, nas primeiras 2 semanas de gestação,
A hematopoese definitiva começa a partir de células tronco na aorta dorsal, denominada AGM (Aorta-Gônadas-Mesonefros). 
Essas células-tronco se agregam no fígado, baço e medula óssea, sendo que das primeiras 6 semanas até 6-7 meses da vida fetal, a hematopoese ocorre sobretudo nesses órgãos, mas, a partir daí, passa a ser principalmente na medula óssea. (Fígado e o baço continuam participando desse processo até 1-2 semanas após o nascimento).
Depois disso, a hematopoese passa a ser exclusivamente medular, e nos primeiros 2 anos de vida todos os ossos participam. 
Depois disso, porém, os ossos longos deixam de ser hematopoiéticos, pois a medula óssea passa a ser substituída por gordura. Desse modo, a hematopoese mantém-se apenas no esqueleto central e extremidades proximais do fêmur e do úmero. Mesmo nesses ossos, 50% da medula hematopoiética foi substituída por gordura.
HEMATOPOESE EXTRAMEDULAR
Nos casos de doenças pode haver reconversão dessa gordura para que haja hematopoese nos ossos longos, fígado e baço novamente. Obs. Os eritrócitos são nucleados. 
CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS E CÉLULAS PROGENITORAS
- O processo de hematopoese inicia a partir de uma célula pluripotente, a qual gera tanto novas células pluripotentes, promovendo a auto renovação, como também as linhagens distintas. 
- A célula pluripotente, ao se diferenciar, forma a célula tronco hematopoiética, que dá origem às células progenitoras comprometidas, isto é, células específicas para cada linhagem, que de acordo com a presença de fatores de crescimento podem determinar o aumento da produção seletiva de um tipo de célula.
- Uma única célula pluripotente é capaz de repovoar a medula óssea. Graças à auto renovação, a quantidade dessas células se mantém constante. Uma única célula tronco, após 20 divisões, é capaz de formar cerca de 106 células maduras.
- Para a hematopoese ocorrer, é necessário um meio adequado, o qual inclui rede microvascular e um estroma constituído de adipócitos, fibroblastos, macrófagos, células endoteliais e moléculas extracelulares como colágeno, glicosaminoglicanos, etc. Portanto, as células tronco mesenquimais (do estroma) também são importantes. 
- As células progenitoras formadas são pouco comprometidas, de modo que os sinais externos podem ser determinantes para o tipo de linhagem a ser formada.
- Nesse sentido, os fatores de crescimento hematopoiéticos são elementares. Consistem em hormônios glicoproteicos que regulam a produção e a diferenciação das células progenitoras e a função das células maduras:
- Os fatores de crescimento hematopoeticos são hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e diferenciação de células progenitoras e a função das células sanguíneas maduras.
- Podem agir no local de produção por contato entre as células ou podem circular no plasma, além de ligar-se à MEC, formando nichos que aderem as células tronco às progenitoras.
- Podem promover divisão, diferenciação, maturação, supressão da apoptose ou ativação funcional. A maioria deles é produzida no estroma, exceto a eritropoetina, produzida 90% no rim, e a trombopoetina, produzida no fígado. 
- Esses fatores estão interligados, podendo um contribuir com o outro. 
- Condições como inflamação e infecção, por exemplo, por aumentarem a expressão de TNF e IL-1, podem estimular o estroma e, então, a hematopoese. 
- Em contrapartida, o aumento do TGF-B e de IFN-gama causa inibição. O processo pelo qual esses fatores agem nas células alvo dependem de vias de transdução, que são a jak/stat, a map ou a PI3. 
* Alguns exemplos de sinergia entre os fatores de crescimento *
SCF + ligante FLT : agem localmente nas CT pluripotentes.
IL-3 + GM-CSF : Fatores de crescimento multipotentes de atividades parcialmente superpostas.
G-CSF + Trombopoetina : (efeito) SCF + FLT + IL-3 + GM-CSF.
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
A dimerização do receptor leva à ativação de uma complexa série de vias de transdução de sinais intracelulares (há 3 principais):
Via JAK/STAT;
Família de 4 proteinoquinases tirosina-específicas que se associam aos domínios intracelulares dos receptores de fatores de crescimento ativação dos JAKs fosforilam membros do transdutor de sinal e do ativador de transcrição (STAT) ativam transcrição de genes. 
Via proteinoquinase ativada por nitrogênio (MAP);
Via fosfatidil-inositol 3 (PI3) quinase.
ERITROPOIESE
Célula tronco pluripotente CFU GEMM (Unidade formadora de colônias granulocíticas, eritroides, monocíticas e megacariocíticas - Célula progenitora mieloide mista) BFUe (unidade de formação explosiva eritroide) CFUe (CFU eritroide) proeritoblasto.
- A partir dos fatores de crescimento, a célula pluripotente sofre divisões até a formação do proeritoblasto. São produzidos diariamente 1012 eritrócitos. O proeritoblasto apresenta citoplasma azul escuro e núcleo central com nucléolo. Cada proeritoblasto pode formar 16 eritrócitos.
- Eritoblasto. A priori, o citoplasma dessa célula perde tonalidade à medida que perde RNA, e a cromatina nuclear vai se tornando mais condensada. 
- Na medula óssea, então, o eritoblasto expele o núcleo e se torna maduro, mas ainda com RNA ribossômico, por isso é denominado Reticulócito. 
- O reticulócito, portanto, é anucleado, mas com RNAr, sendo capaz de formar hemoglobina. Ele sai da medula óssea e, após 1-2 dias na circulação periférica, alcança o baço (principalmente), onde perde o seu RNA após 1-2 dias, também. Com isso, forma-se o eritrócito maduro, o qual é bicôncavo, sem núcleo e de cor rósea.
Destaca-se, portanto, mais uma vez, que o processo de maturação ocorre na medula. Assim, na hematopoese extramedular, formam-se eritrócitos nucleados. 
(1) Proeritroblasto
(2) Eritroblasto basofílico
(3) Eritroblasto policromatofílico
(4) Eritroblasto ortocromático
(5) Reticulócito
(6) Eritrócito
ERITROPOETINA
- É um hormônio de 165 aminoácidos formado principalmente no rim sob estímulo do oxigênio. Na hipóxia, os fatores induzidos por hipóxia, HIF-2 alfa e beta, estimulam a produção desse hormônio.
- Ele age estimulando a eritropoiese a partir do aumento do número de células progenitoras comprometidas. 
- Para isso, liga-se a fatores de transcrição, o GATA-1 e o FOG-1. Isso promove o aumento da expressão de genes para síntese de heme e proteínas de membrana, de genes anti-apoptose e de recepetores de transferrina. 
- Ademais, a eritropoetina estimula a diferenciação de BFUe e CFUe. Nos casos de estímulo eritropoetínico crônico, mesmo a medula gordurosa pode voltar a realizar hematopoese, bem como sítios extramedulares. Por outro lado, o aumento de O2 diminui a produção desse hormônio.
 Tratamento com eritropoetina
É indicado nos casos de nefropatia, síndromes mielodisplásicas, anemia por danos crônicos, anemia por prematuridade, etc. é administrada por via subcutânea, podendo ser necessário associar com ferro.
SÍNTESE DE HEMOGLOBINA
Eritrócitos possuem uma proteína especializada para transporte de 02 e CO2 Hemogllobina.
Cada eritrócito possui +- 640 milhões de Hbs 
Hb A (Hb dominante no sangue do adulto depois de 3 – 6 meses) consiste em 4 cadeias polipeptídicas α₂β₂, cada uma com seu próprio grupo heme.
HbA₂ (cadeias αγδ). / HbF (cadeias αγδ).
SÍNTESE DE HEME
Ácido δ-aminolevulínico sintase (ALA) + Fosfato de piridoxina (co-enzima estimulada por eritropoeitina) condensa Glicina e Succinil CoA Protoporfirina + Fe₂+ = forma HEME.
Cada molécula de heme combina-se com uma cadeia de globina feita nos polirribossomostetrâmero de cadeias de globulina.
Metabolismo do eritrócito
O eritrócito é desprovido de núcleo e mitocôndrias, e seu metabolismo energético depende de glicose e fosfatos do citoplasma, já que não contem aminoácidos e nem ácidos graxos disponíveis. 
Vias energéticas
Via de Embden-Meyerhof (glicólise anaeróbica) 
É a principal via de utilização de glicose. A partir da glicose, forma-se lactato, sendo necessários 2 atps. Forma-se 4atps ao final, tendo um saldo de 2 atps.
Shunt de hexosemonofosfato
É utilizada para fornecer NADPH, responsável pela manutenção do GSH (sistema de redução). Essa via utiliza apenas 10% da glicose, e requer a glicose-6-fosfato. Não fornece energia.
Via de Luebering Rapaport
É a via para produção do 2,3-DPG. Quando há um aumento de desoxi-hemoglobina no sangue, ocorre aumento da glicólise, aumento da 2,3-DPG, consequentemente, e assim diminuição da saturação da Hb e liberação do O2.
Via de meta-hemoglobina-redutase
Via pela qual há redução do ferro Fe+3 para Fe+2, após oxidação. Para isso, é necessária a enzima meta-hemoglobina-redutase, mas além disso, o sistema GSH-GSSG também atua na redução. Portanto, a produção de NADPH para manutenção do GSH é fundamental para que a redução continue ocorrendo.
Deficiência do sistema de redução e glicose-6-fosfato desidrogenase
Quando há falha desses sistemas, como por falta de GSH, por exemplo, a hemoglobina fica muito oxidada e precipita no citoplasma eritrocitário, formando os corpúsculos de Heinz. Uma das causas para isso é a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, que converte a glicose em pentose, no shunt de hexosemonofosfato.
Ferritina e transferrina
A transferrina está presente no plasma em quantidade de 250 a 400 micrograma/dl, enquanto o ferro em 80-160 micrograma/dl. Isso significa que apenas um terço da transferrina está ocupada.
Essa proteína se liga a dois átomos de ferro e o transporta. 90% é destinado à medula óssea, mas parte vai para o fígado, para depósito. A proteína apresenta dois receptores de ferro distintos, de acordo com o local de destino do mineral. 
A ferritina, por sua vez, tem função de depósito, assim como outra proteína, a hemossiderina. De 40-50mg de ferro são armazenados, 30 ficando na hemoglobina e 10-12mg na ferritina ou hemossiderina. Uma única molécula de ferritina fixa até 4300 átomos de ferro.