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Profa. Rosana de Cássia Oliveira “ Mutações representam a fonte primária da mudança evolutiva.” Griffiths e colaboradores, 2008 Mutações e Sistemas de Reparo Mutações São alterações ou modificações súbitas, espontâneas, em genes ou cromossomos, podendo acarretar variação hereditária. Por que ocorrem as Mutações? Por erros na replicação do DNA, Por erros na separação dos cromossomos homólogos ou das cromátides durante a divisão celular, Por ação espontânea dos derivados do metabolismo celular, Por ação de agentes (mutágenos) externos: químicos, físicos, vírus, bactérias, entre outros. Classes de Alterações do DNA 1). Gênicas (Mutações de Ponto). 2). Alterações Cromossômicas: - Estruturais - Numéricas Mutações de Ponto São alterações de um único ou pequeno n° de bases adjacentes no DNA. Tipos: - Substituições de Bases: (Uma base por outra) - INDEL: (inserção / deleção de uma ou mais bases) Transição: Substituição entre bases de mesma categoria. Transversão: Subst. entre grupos diferentes. Transições e Transversões Mutações de Ponto Alteram a sequência de nucleotídeos de um gene ► afetará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição. Alelo com nova versão do gene alterado RNA mutado pode gerar PROTEINA com alteração de função Mutações de Ponto Consequências Moleculares das Mutações de Ponto na região codificante (Matriz de Leitura): 1. Mutações Silenciosas Peptídeo Peptídeo DNA Normal DNA Mutante - Não provocam modificações na síntese de aminoácidos. Mais frequente no 3º nucleotídeo de cada códon → Redundância do código genético. Código Genético 2. Mutações de Sentido Trocado DNA Normal DNA Mutante Peptídeo Peptídeo - Ocorre a síntese de outro aminoácido. - Pode afetar a função da proteína e causar graves problemas. 3. Mutações Sem Sentido DNA Normal DNA Mutante Peptídeo Peptídeo - A alteração em um nucleotídeo → stop códon → proteína com dimensões inferiores (geralmente com alteração de função). 4. Mutações INDEL (Inserção/Deleção) - A inserção ou deleção de bases → Alteração do modo de leitura do DNA → Proteína com sequência de aminoácidos diferentes. DNA Normal DNA Mutante Peptídeo Peptídeo Mutações Mutações podem ser: Espontâneas ou Induzidas MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS De ocorrência natural em todas as células, Mecanismos Geradores: 1). Erros na Replicação do DNA por presença de tautômeros (bases isômeras com diferenças na posição de seus átomos e ligações). - Bases normais do DNA: configuração ceto e amino - Bases raras (tautoméricas): configuração imino e enol MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS Bases Raras Bases Normais MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS SÃO bases raras induzindo mutações replicativas. MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS 2). Lesões Espontâneas: A) Depurinação: Mais comum. É a perda de base purina (G ou A) por quebra da ligação glicosídica. Célula de mamífero: perde cerca de 10.000 purinas de seu DNA em ciclo celular de 20h a 37°C → Mecanismos de Febre. MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS B) Desaminação: Perda do radical amino da citosina → uracil. MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS C) Radicais de Oxigênio: Espécies de oxigênio reativas: - Radicais Superóxido (02), - Peróxido de hidrogênio (H2O2) e - Radicais hidroxila (OH). São produzidos como subprodutos do metabolismo aeróbico normal Dano Oxidativo ao DNA: Grande N° doenças em Animais e Humanas. MUTAÇÕES INDUZIDAS Mutágenos: Agentes físicos, químicos, biológicos, etc. que induzem alterações no DNA. Mecanismos Geradores: A). Análogos de Base: Compostos químicos análogos às bases nitrogenadas que podem ser incorporados no DNA no lugar das bases normais. MUTAÇÕES INDUZIDAS B). Agentes Alquilantes: Adicionam grupos metil ou etil às bases nitrogenadas. Ex: Nitrosaminas, nitrogênio mostarda, etilmetanosulfonato – EMS, etc. MUTAÇÕES INDUZIDAS C). Agentes Intercalares: Substâncias que intercalam entre as bases do DNA ocasionando uma distorção na molécula. MUTAÇÕES INDUZIDAS D). Radiação Não Ionizante (UVA e UVB): Ao incidir sobre o DNA, promove alterações chamadas de fotoprodutos (dímeros de pirimidinas, por exemplo). MUTAÇÕES INDUZIDAS E). Radiação Ionizante (Raios X, gama, cósmicos): Moléculas ionizadas danificam o DNA por quebrarem a ligação N-glicosídica → Sítios apurínicos e apirimidínicos. Quebra da Ligação N - Glicosídica F). Vírus e Bactérias: Microorganismos capazes de se integrar no DNA da célula hospedeira causando mutações diversas. Importante fonte de Mutações em Animais Mecanismos Biológicos de Reparo do DNA A). Edição pela DNA polimerase: - Subunidades II e III da DNA pol possuem função de correção de erros. - É o mais importante mecanismo de reparo do DNA. B). Fotorreativação: - CPD Fotoliase, na ausência de luz se liga ao dímero de pirimidina (anel ciclobutano) e, após pico luminoso, separa as ligações covalentes entre as bases. Mecanismos Biológicos de Reparo do DNA C). Reparo por Excisão de Bases: - É o segundo mecanismo de remoção de base mais importante. DNA glicosilase corta a ligação base-açucar. Sítio AP AP endonoclease faz o corte. dRpase remove trecho de DNA adjacente. DNA polimerase sintetiza novo DNA. DNA ligase faz a junção dos fragmentos Mecanismos Biológicos de Reparo do DNA D). Reparo por Excisão de Nucleotídeos: 1. Reconhecimento das bases danificadas por TFIIH. 2. Montagem de um complexo multiproteico (CSA e B, XPB e D, RPA). 3. Corte do filamento danificado antes e depois do sítio danificado. 4. Uso do filamento não danificado como molde pela DNA pol. 5. Junção dos fragmentos pela DNA ligase. Exemplos Clínicos: Xeroderma Pigmentoso (XPB/D defeituosos → Transcr c/ mutações → Câncer). Síndrome de Cockayme (CSA/B defeituosos → Apoptose → Envelhecimento Precoce). Mecanismos Biológicos de Reparo do DNA E). Reparo Pós- Replicação (Mal Pareamento dirigido por metila): Exemplo Clínico: 1. Câncer Não Polipose Hereditário (HNPCC): - Herança Autossômica Dominante. - Enzimas Mut H, L e S defeituosas. F). Reparo Propenso a erro: Reparo por Translesão. Mecanismo de último recurso. A DNA pol (bypass) utilizada tolera o dano e permite que a célula troque a morte (apoptose) por certo nível de mutagênese. G). Reparo de Quebras Bifilamentares de DNA. Surgem por ação de Raios X, espécies reativas de O2, etc. Se não reparadas → Anomalias cromossômicas → Apoptose ou Câncer. Ao contrário dos reparos por meio da complentariedade de bases , utiliza o rearranjo estrutural na fibra cromatínica para promover a correção do erro. Mecanismos Biológicos de Reparo do DNA MAS porque NÃO TER MUTAÇÕES INDUZIDAS? BRIGADA ! Se não quiserem MUTAÇÕES EXCESSIVAS ► VIVAM COM QUALIDADE !
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