1 BIMESTRE

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INTRODUÇÃO AO ESTUDO DA FARMACOLOGIA
Pode ser estudado agindo em organelas separadas, em cultura de células (come-çando a perceber o que o fármaco faz), depois órgãos isolados e depois no orga-nismo como um todo.
Foi na Grécia que surgiu a palavra “fármaco” que significava substancia mortal ou remédio.
Na idade medica: procuravam coisas parecidas com o que estava afetado (plantas, ossos, órgãos de animais).
“A dose correta diferencia o veneno do remédio. ”
Subdivisões da farmacologia: farmacocinética: estudo da cinética do fármaco (o que você faz com o fármaco).
Farmacodinâmica: o que o fármaco faz com o corpo.
Fármaco ou princípio ativo: substancia química de estrutura conhecida que ao ser administrada a um organismo, produz um efeito biológico. Se tem estrutura química desconhecida ou um chá com estruturas químicas desconhecidas não podemos cha-mar de fármaco.
Medicamento: Preparação química comercial, que pode conter um ou mais fárma-cos, administrado com intenção de produzir um efeito terapêutico. Contem excipien-tes. Composição da aspirina (medicamento): 500mg de ácido acetilsalicílico (fár-maco) e componentes inertes (excipientes).
Remédio: (pode ser medicamento; medicamento é um tipo de remédio). Qualquer procedimento com intenção terapêutica (fisioterapia, dieta, terapia psicológica).
Droga: Conotação negativa (em português), frequentemente associada a substan-cias que causam dependência.
Origem dos fármacos: Vegetal: Digoxtina, nicotina, atropina, cafeína.
Mineral: Sais de ferro, iodo.
Animal: Insulina.
Sintética: maioria dos fármacos.
Biotecnologia: insulina.
Nomenclatura dos fármacos: Sigla: GR43175
Nome químico: 3-[2-(dimetilamida)etil]-N-metil-H-Indol-S-metano-sulfonamida.
Nome genérico: Sumatriptana (em farmacologia usamos esse tipo de denominação).
Nome registrado ou comercial: Imigran ou sumax.
Concentração e dose: Concentração: quantidade de fármaco utilizada em prepara-ção in vitro.
Dose: quantidade de fármaco administrada in vivo (em organismos).
*Unidades internacionais: U.I.
Dose: 1mg/ Kg -> 10mg -> 2ml.
Posologia: quantidade (dose) de um medicamento (por ex: 1 comprimido de 400mg) que deve ser fornecido um paciente por determinada técnica (por ex: via oral), com intervalo de tempo constante (por ex: a cada 6 horas), por determinada quantidade de dias para alívios de um sintoma. Tem que ser exatamente detalhado.
21/02/2017
Mecanismo de ação: local aonde atua especificamente. Exemplo: lidocaína -> blo-queio de canais de sódio. Aonde ele se liga molecularmente.
Efeitos farmacológicos: descreve o que acontece em virtude do medicamento. Ex: reduz a despolarização neuronal; redução de condução de fibras sensitivas; efeito: anestésico local. Fármaco não tem GPS, então ele vai ir para todos os canais de sódio do corpo. Temos canais de sódio sensitiva, fibras motoras, no coração e SNC. Então na lidocaína nas fibras sensitivas gerais anestésico local, nas fibras motoras gera paralisia motora, no coração há uma perturbação do ritmo cardíaco e no SNC também vamos ter perturbação dos neurônios como por exemplo convulsões, mis-tagma. Todos esses são efeitos farmacológicos POSSIVEIS de acontecer. Eu quero a lidocaína como anestésico local, então esse é o efeito terapêutico. Os outros efeitos são efeitos adversos ou colaterais. Mas todos são efeitos farmacológicos. O efeito terapêutico é o efeito que eu espero que o fármaco faça, mas posso por exemplo usar a lidocaína para outra função que não seja anestesia local como por exemplo usar ela para um medicamento para arritmia do coração.
Reações adversas: Efeito do fármaco/ hipersensibilidade/ idiossincráticas. Reações adversas é o que eu não espero que o medicamento faça naquele momento. Quando eu passo a usar a lidocaína como antiarrítmico o efeito esperado é a mudança do ritmo do coração, então ele não é mais a reação adversa. Vários locais têm canais de sódio, ele não tem como selecionar.
A) efeitos colaterais: São chamados de efeitos colaterais porque são causados pelo próprio mecanismo de ação do fármaco, em local diferente do alvo terapêutico. São previsíveis, conseguimos saber que eles vão acontecer. Isso é “culpa” do fár-maco.
B) reações de hipersensibilidade: Ativação do mecanismo imune. Contato an-terior com o fármaco. Doses relativamente baixas. Isso depende do paciente, o paci-ente que está reagindo contra o fármaco. Obrigatoriamente não é no primeiro contato, sempre na segunda ou terceira vez que usa. Pode acontecer mesmo com doses bai-xas. Tem medicamentos que são previsíveis de causa, mas tem medicamentos que são mais incomuns de prever reações alérgicas.
C) idiossincrásicas: Raras, inesperadas, não explicadas. Manifestações quali-tativamente diferentes dos efeitos habituais do fármaco. Pode ser uma mutação do receptor do fármaco. Não tem como ser previstas.
Efeitos tóxicos: concentrações superiores as terapêuticas. Doses excessivas. Pode acontecer porque o paciente tem deficiência na eliminação no fármaco. O paraceta-mol na sua ação libera uma substancia que nosso fígado se livra rapidamente. Se é um paciente com deficiência do fígado ou em altas concentrações (que receberam altas doses) o paracetamol gera toxicidade porque o intermediário não sera remo-vido.
Interações medicamentosas: Influencia de uma substancia na ação de outra. Pode ser de origem química (quando acontece compatibilidades ou incompatibilidades quí-micas), farmacocinética (um alimento ou um medicamento atrapalhando a absorção de outro e etc) ou farmacodinâmica (acontecem no alvo ou na ação do fármaco; duas substancias disputando o mesmo alvo, uma das duas perde e uma das duas fica sem ação). Influência de um fármaco na ação do outro que pode ser benéfica ou não, pode ajudar ou não a ação do outro.
**Não precisa saber os nomes de medicamentos ainda nas provas, só foi citado como exemplo, ela só quer saber o mecanismo.
Contraindicações: podem ser absolutas ou relativas. Absolutas é o que você não pode usar de jeito nenhum, o benefício é menor que o risco. Relativas é quando não é o medicamento mais aconselhado, mas se não tiver como usar outro pode usar, o risco vale o benefício.
Placebo: substancia ou tratamento inerte, ou seja, é um recipiente, é usado como controle na hora de testar uma substancia.
Efeito placebo: resposta a substancia ou tratamento sem qualquer efeito terapêutico, responde sem ser de fato um medicamento. A resposta é de 30%. É usado para comprovar a eficácia do medicamento. Placebo hoje pode ser usado para doenças que não oferecem riscos de vida nem riscos imediatos.
Parte do tratamento vem do efeito placebo.
FARMACOCINETICA (PARTE I)
Farmacêutica: quando o medicamento é ingerido ele passa por fases antes da fase da farmacocinética que são as fases de desintegração e solubilização. Pode ser por comprimidos ou também gotas. Antes de ser absorvido esse medicamento precisa ser desintegrados e solubilizadas. As gotas agem mais rápido porque já estão solu-bilizadas e desintegrada. Desde que ele esteja solubilizado é mais rápido do que o que está em forma solida. Na forma solubilizada já está pronto para agir.
Farmacocinética: Absorção, distribuição, biotransformação, secreção. Tudo isso acontece ao mesmo tempo mas teremos predominância de uma sobre a outra. A absorção acontece muito pouca no estomago, mas abundante no intestino, distribui-ção ocorre pelo sangue e biotransformação ocorre no órgão.
Do sistema digestório ao SNC: - Transporte através de barreiras: o fármaco nunca vai criar nada, para atravessar barreiras ele se utiliza de artifícios já disponíveis.
- Permeação: para atravessar os fármacos utilizam qualquer uma dessas passagens:
Difusão passiva: aquosa, lipídica
Canais
Transportadores: difusão facilitada, transporte ativo.
Endocitose
a) Difusão aquosa: espaço intersticial, citosol, junções celulares, hidrossolubilidade, polares. Se o fármaco for muito grande e muito gorduroso ele não consegue chegar próximo a célula. Todo fármaco precisa ter em sua molécula uma possibilidade de ser dissolvidono ambiente aquoso para pelo menos passar pela célula. Pode se di-fundir pela membrana ou por junções celulares. Isso vai ser ditado pela solubilidade. Precisa ser hidrossolúvel mesmo que pouco. Precisa ter pelo menos um grupamento polar
b) Difusão lipídica: apolares, lipossolubilidade, extremidade lipossolúveis: não!
Fármaco bom é o que fica no meio do caminho, não é nem muito lipossolúvel nem muito hidrossolúvel. Qualquer um dos extremos dificulta trabalhar com ele. Se for muito lipossolúvel não vai conseguir chegar nem perto da célula porque não conse-gue se difundir em meio aquoso. Os dois extremos vão gerar problema na adminis-tração e absorção.
c) Canais aquosos: por exemplo aquaporinas. Difusão através de poros aquoso que atravessam os lipídeos. São canais de diâmetros muito pequenos então o fármaco tem que ser muito pequeno.
d) Canais iônicos: difusão através de canais para cátions monovalentes. Há restrição de tamanho do fármaco e restrição por causa da carga do fármaco. Tem que ser uma carga compatível ao canal.
e) Difusão facilidade: alguns fármacos conseguem aproveitar esses facilitadores por-que são semelhantes ao soluto transportado, aí ele se utiliza do transportador. A favor do gradiente de concentração sem gastos de energia.
f) Transporte ativo: com gasto de energia, contra o gradiente eletroquímico.
- Particularidades dos transportadores: na difusão lipídica não há saturação porque é uma molécula grande, quanto mais fármaco você colocar mais ele vai passar pela membrana.
Saturação, especificidade e competição. Quando utiliza transportadores, aumenta o transporte até atingir a saturação, quando colocado em grandes quantidades não aumenta o efeito. Depende da velocidade do transportador. Os fármacos têm que ser muito parecidos com o soluto normal transportado pelo transportador utilizado. Com-petição: substancias que usam mesmos transportadores ou moléculas parecidas. Te-mos que lembrar desses transportadores quando falarmos de: Trato gastrointestinal, barreira hematoencefálica, rins.
FARMACEUTICA:
desintegração
solubilização
FARMACOCINETICA
absorção 
distribuição 
biotransformação
excreção
ABSORÇÃO:
DO SISTEMA DIGESTORIO AO SNC…
Transporte atraves de barreiras
→ PERMEAÇÃO
difusao passiva
-aquosa
	 -lipidica
canais
transportadores
-difusao facilitada
-transporte ativo
endocitose
Difusao Aquosa:
espaço intersticial
citosol
juncoes celulares
hidrossolubilidade
polares
Difusao Lipidica (maioria dos farmacos faz por essa aqui)
apolares
lipossolubilidade
extremamente lipossoluveis: NÃO PASSA!
Canais Aquosos
difusao atraves de poros aquosos que atravessam os lipideos 
são poucos farmacos que conseguem passar pois são muito pequenos
Canais Ionicos
restrição com carga e tamanho
difusao atraves de canais para cations monovalentes
Difusao Facilitada
sem gasto de energia, gradiente eletroquimico
pouquissimos farmacos usam esse difusao!!!
Transporte ativo
com gasto de energia e contra o gradiente eletroquimico
PARTICULARIDADES DOS TRANPORTADORES
saturação
especificidade
competição
trato gastrointestinal 
barreira hematoencefalica
rins
ENDOCITOSE
substancias de alto peso molecular
Exemplo: vitamina b12 
ABSORÇÃO:
Transferencia de um farmaco desde o seu local de administração ate a corrente sanguinea 
“A velocidade de ação do farmaco depende da velocidade de absorção”
intravenosa não passa pela absorção
caminho da intravenosa é muito mais rapida
Fatores envolvidos na absorção
LIGADOS AO ORGANISMO:
vascularização do local
superficie de absorção
permeabilidade capilar
LIGADOS AO MEDICAMENTO:
Lipossolubilidade
peso molecular
grau de ionização
concentração
1)LIGADOS AO ORGANISMO:
1.1 VASCULARIZAÇÃO DO LOCAL
Maior vascularização ou vasodilatação → maior absorção do local para circulação
1.2 SUPERFICIE DE ABSORÇÃO
Vilosidades aumentam a capacidade absortiva:
pulmao
intestino
1.3 PERMEABILIDADE DO CAPILAR
Endotelio vascular = juncoes que permitem a passagem de pequenas moleculas
Exceção é a barreira hematoencefalica
2) LIGADOS AO MEDICAMENTOS
2.1 LIPOSSOLUBILIDADE
Farmacos que possuem solubilidade lipidica elevada atravessam melhor a membrana. Menos os com alta lipossolubilidade
MEDIDA DE SOLUBILIDADE LIPIDICA – coeficiente de partição
medir o quando o farmaco esta na parte aquosa e quanto esta na oleosa. Tem que ficar nas duas mas mais na oleosa para ter melhor absorção
2.2 PESO MOLECULAR E TAMANHO DO PARTICULAR
Particulas menores e com menos insaturações ultrapassam mais facil
VARIAÇÃO DA ABSORÇÃO DE DIREFENTES FORMULAÇÕES DE DIGOXINA – modificaçõa do tamanho da molecula
2.3 GRAU DE IONIZAÇÃO
acidos ou bases fracas
forma ionizada ou não ionizada
→ acidos fracos: (HA) são doadores de protons
HA <=> H+ + A-
atrave influencia de pH
ssa
barreiras
Ac. Acerilsalicilico neutro (atravessa barreiras) → acido acetilsalicilico ionisado (não atravessa barreiras) + H+
→bases fracas: (BH+) são aceptores de protons
Base forte → base fraca + H+
Cation de pirimetamina (não ultrapassa barreiras) → Pirimetamina neutra (ultrapassa barreiras) + H+
Acido fraco ultrapassa barreiras (quanto mais não ionizada -mais carregada- mais facil de ultrapassar barreiras – quanto mais acido o meio melhor dele não ionizar)
Base fraca ultrapassa barreiras (quanto mais basico o meio “) 
apareceu ion na molecula mais carga ela vai ter e mais dificil dela passar pela membrana e mais dificil dela ter um efeito 
O PH LOCAL DETERMINA SE AS MOLECULAS ESTARAO IONIZADAS OU NAO IONIZADAS
ACIDO FRACO → estomago
BASE FRACA → intestino
Porem a area de absorção do intestino é muito maior. O acido fraco só é absorvido na porcao inicial pois ainda tem pH acido no meio.
Como substancias ionizadas são absorvidas?? ou por transportadores ou não são absorvidas
Quando não é absorvida, usamos ela por intravenosa.
INTERAÇÃO FARMACO-ALIMENTAÇÃO
aumento ou redução da absorção
tudo depende da caracteristica molecular do farmaco
alimentos
-retardam esvaziamento gastrico (retarda velocidade de efeito do farmaco pois demora mais pra chegar ao intestino)
-formam complexos (alimentos que tem ions podem se complexar. Ex.: leite forma calcio, liga-se a tetraciclina – antibiotico – e para de fazer efeito pois não é absorvido)
-alteram meio (lipideos da dieta favorecem um farmaco lipossoluvel ajudando na absorção, porem hidrossoluvel impede absorção)
-aumentam pH (se a substancia for basica favorece absorção , o contrário não) 
FATORES QUE INFLUENCIAS A ABSORÇÃO DE FARMACOS (TABELA QUE ELA VAI MANDAR)
inflamação e queimadura favorecem: pois aumenta a circulação (inflamação) e na queimadura você tira as barreiras então menos barreiras tem que ser ultrapassadas
edemas e choques diminuem: aumentam mais barreiras (edemas) e choques causam vasoconstricção (melhor por intravenosa)
DISTRIBUIÇÃO DE FARMACOS (somente intravenosa)
- quanto maior o fluxo do órgão mais rapido ele recebe o farmaco – primeira fase- (cerebro, figado, coração e rins). Mais devagar – segunda fase - (pele, viceras, musculo e tecido adiposo)
Distribuição
-administração direta – plasma
- absorção a partir do sitio de aplicação – plasma
do plasma: 
- tecidos suscetiveis (alvo do farmaco incluindo efeitos adversos)
- tecidos metabolizadores (pegam o farmaco e biotransformam formando metabolicos, figado, pulmao e próprio plasma)
- tecidos indiferentes (tecidos de reserva que esperam para reagir, tecido adiposo, musculo esqueletico)
- tecidos excretores (colocam o farmaco para fora do organismo, rins, intestino, pulmao)
LIGACAO A PROTEINAS PLASMATICAS
- principal sitio de ligação: reserva de farmaco
- pode tambem estar livre (fração livre): nessa porcao que ele alcança o sitio de ação e produz efeito
albumina (acidos fracos) – farmaco se liga por ligações fracas em 4 sitios da albumina 90% ligado aqui na proteina. Quando os 10% livre acabar,outros 10% saem da albumina por isso a ligação tem que ser fraca. 
alfa-1 glicoproteina ácida (bases fracas)
ligação instantanea
sempre que parte da fração abandona o plasma a proporção correspondente se desliga das proteinas
livres: 20 mg presas: 180 mg -------→ 200 mg (normalmente
A QUANTIDADE DE FARMACO QUE SE LIGA A PROTEINA PLASMATICA (PP) DEPENDE DE 3 FATORES
- a concentração do farmaco livre
- sua afinidade pelos sitios de ligação (da proteina plasmatica tipo albumina podendo aumentar no numero de farmaco livre)
- a concentração de proteina
QUESTÃO
	
a) warfarina (anticoagulante) – 97% de ligação
b) fenilbotazona (antiinflamatorio) – 99% ligação
Fenilbutazona vai tirando a warfarina, o que aumenta a concentração livre no plasma desse farmaco, aumentado pra 4, 5 ou 6%. Isso pode causar hemorragias no meu paciente. Por isso que temos que cuidar com o uso de dois remedios juntos.
ADMINISTRAÇÃO DE ANTI-INFLAMATORIO A PACIENTE EM TRATAMENTO COM ANTICOAGULANTE
anticoagulante ligado as PP ← → anticoagulante livre (em equilibrio)
antiinflamtorio não esteroidal → aumenta anticoagulante oral livre → hemorragias
Ligação a proteinas e dialise(passagem de substancias atraves de membrana) de farmacos
Dialise remove a fração livre de farmacos com baixo peso molecular
Farmacos com alta taxa de ligação à albumina e alfa-1 glicoproteina não são facilmente removidos por dialise
PP não saem da dialise
Farmacos ligados a PP não sairam na dialise, por isso não vale a pena fazer dialise para farmacos com taxa de ligacao muito alto como a warfarina
 
Aumento de fração livre (deve-se então reduzir dose do farmaco)
Hipoalbuminemia
- cirrose, sindrome nefrotica, desnutrição grave e uremia
Envelhecimento
- diminuição da capacidade de ligação
Gestação
- hemodiluição (mesma quantidade de proteinas plasmaticas em maior quantidade de liquido o que faz com que o farmaco demore para achar a PP, ficando livre por mais tempo)
Tecido adiposo como reservatorio de farmacos
Circulação		 tecido adiposo reservatorio (farmaco retorna para circulação)
(farmaco									
lipossoluvel)
***temos dois reservatorios, o Tecido Adiposo (que vai na fração livre) ou as Pps. O tecido adiposo é mais eficaz. O tempo em que ele fica la é propriedade do farmaco. 
→ anestesico geral tiopental como exemplo:
atinge o SNC rapidamente (alto fluxo sanguineo)
atinge outros tecidos (diminui concentração plasmatica – paciente pode acordar)
captação pelo tecido adiposo ( reservatorio para manutenção da anestesia para que o paciente volte a dormir)
Volume de distribuição
parametro farmacocinetico que avalia a extensao da distribuição de uma substancia ativa, alem do plasma
determina se ele fica no plasma ou se ele vai para tecidos alvo
Vd = dose / concentração plasmatica
1) Dose = 100 [] = 1 Vd = 100 (aqui seria 100L, mas nosso corpo não tem 100L, e ai? Ele esta dissolvido em outros tecidos que já não são mais aquosos, tais como T adiposo e osseo)
2) Dose = 100 [ ] = 10 Vd = 10 (na mesma concentração que eu tenho no sangue eu precisaria dissolver o farmaco em 10L para que ele esteja distribuido de forma igual no sangue)
Quem tem maior concentração plasmatica que o 2, seu volume de distribuição é menor porque esta mais no plasma
***quanto maior o volume de distibuição maior a area onde ele esta agindo
Vd baixo → distribuição restrita
Vd alto → amplamente distribuido
Farmacos que tem que estar no plasma para poder agir tem que ter volume de distribuiçao restrito, já farmacos que precisam chegar ao SNC por exemplo tem que ser amplamente distribuido. 
COMPARTIMENTOS HÍDRICOS
TOTAL VOLUME: 42 Vol/kg: 0.6
Plasma: 4L ou 0.05 L/kg
LEC: 14 L ou 0.2 L/kg
LIC: 28 L ou 0.4 L/kg
farmaco A – o.o5 L/kg → esta no plasma
B = 0,1 L/kg → no plasma e no LEC
C = o,5 L/kg → principalmente LIC
D = 4 L/kg → ai depende da afinidade dele mas ele estara em tecidos não aquosos tais como ossos e tecido adiposo
compartimento plasmatico: moleculas grandes, alta ligacao as pps. Vd < 0.071 L/kg
 compartimento extracelular: baixa lipossolubilidade, dificuldade para atravessar barreiras Vd = 0,2 L/kg
toda agua corporal: lipossoluvel Vd > 1,2 L/kg
EXERCICIO:
Paroxetina: Vd = 17 L/kg
Enoxaparina Vd = 0,12 L/kg
qual o melhor distribuido? Paroxetina
Onde estao distribuidos?
- Paroxetina: tecidos não aquosos (tecido adiposo, osseo, SNC
- Enoxaparina: plasma e LEC
Qual seria o local de ação principal desses farmacos?
- Paroxetina: SNC
- Enoxaparina: efeitos no plasma
FARMACOCINETICA – PARTE 2
Fases de eliminação dos farmacos (biotransformação ou metabolismo e excreção)
Biotransformação de farmacos(para posterior excreção, inativação do farmaco)
toda alteração quimica que os farmacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimaticos. 
Locais de biotransformação:
figado, sangue (esterases plasmaticas), pulmao, intestino (monoaminoxidase MAO)
Por que ocorre??
Lipossoluvel → hidrossoluvel → excreção renal
Reações:
Reações de fase I: produtos quimicamente mais reativos ou inativos
Oxidação, redução ou hidrolise. Farmaco inalterado, farmaco ativado, farmaco inativos
Reações de fase II: conjugação --- produtos inativos
Conjugação com grandes moleculas para inativar farmaco
Reações de fase I:
oxidação
redução
hidrolise
Sistema microssomico e reações de Fase I:
sistema enzimatico localizado na membrana do reticulo endoplasmatico
atividade: NADPH e O2
principais enzimas:
- NADPH citocromo P450 oxirredutase
- Citocrimo P450 (hemoproteina)
Citocromo P450 ou CYP
etapa limitante de velocidade nas oxidações hepáticas de farmacos
Isoformas:
CYP1A2
CYP2B6
CYP2D6
CYP2A6
CYP2C9
CYP2E1
CYP3A4 (50%)
Os farmacos podem ser substratos, inibidores (ainda assim precisam de substratos) ou indutores (aumentam o numero de enzimas) dos citocromos.
Ex 1.: sinvastatina, é o substrato do 3A4. Cetoconazol é um inibidor do 3A4. O que isso vai causar? Ou seja a sinvastatina não vai conseguir ser metabolizada, ou seja, ela vai ficar acumulada no corpo, então o efeito dela vai ficar aumentado já que ela vai estar em uma quantidade maior no corpo, sendo mais distribuida pelo corpo. 
Indução → aceleração do metabolismo → diminui efeito
Inibição → redução do metabolismo → aumenta efeito
Ex 2.: fenobarbital → indutor de enzimas, o que aumenta o metabolismo. Etinilestradiol (anticoncp) ele precisa da enzima que o fenobarbital acelerou. O anticoncep vai ter seu efeito reduzido já que ele esta sendo mais rapidamente metabolizado.
REAÇÃO FASE II
ENZIMAS TRANSFERASES (transfere um grupos grandes para a molecula do farmaco, transformando o farmaco definitivamente hidrossoluvel para ser excretado pelo figado)
conjugação com acido glicuronico
conjugação com aminiacidos
conjugação com sulfatos
metilação
acetilação
sintese de acido mercaptúrico
Ex.: enzima UDP – glicuroniltransferase (UGT)
ex.: aspirina -------------→ acido acetilsalicilico --------------→ Glucuronoide
		Reação 1				Reação 2 (UGP)
Farmaco inativo ----------→ farmaco ativo
		Fase 1
Pro-farmacos: farmacos inativos que são ativados após o processo metabolico plasmatico, tecidual ou hepatico (principal). 
E porque ele vem inativo?
1) ele pode não ser absorvido na forma ativa dele, por isso ele vem inativos (dificil absorção)
2) Proteger contra inativação enzimatica no trato gastro intestinal
3) Proteger contra inativação pelo pH no trato gastrointestinal
Ex.:
Enalapril → Enalaprilato
Levodopa → Dopamina
Bambuterol → Terbutalina
Prednisona → Prednisolona (precisa do figado para ser convertido, então se você tiver um paciente com função hepatica reduzida você tem que dar a prednisolona direto)
Codeina → Morfina
Alfa – metildopa → alfa – metilnoradrenalina 
Metabolitos ativos:
Diazepam (ativo) ----------------→ nordiazepam (permanece ativo)
			Fase I
Duração do efeito é o diazepam + nordiazepam. Nesse caso esse metabolito formado tem a mesma função dodiazepam, mas em alguns casos o metabolito é toxico, é o caso do paracetamol.
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
constitucionais – raça
geneticos – polimorfismos (variação genetica em uma enzima, tendo respostas diferentes em determinados farmacos. Ex.: CYP2 é uma família de citocromo altamente sujeita ao polimorfismo, podendo ter aumento ou redução na atividade dessa enzima. Aumentada: metabolizador rapido, aumentar a dose já que o efeito é mais rapido. Diminuida: metabolizador lento, diminuir dose já que o efeito dura mais tempo.
fatores dieteticos e ambientais (grapefruit inibe citocromo, farmacos se acumulam no organismo. O fumo é um indutor de enzimas, diminuindo o efeito do farmaco)
estado nutricional (principalmente na fase dois já que temos que ter moleculas grandes para acoplar elas. Conjugação lenta, metabolismo lento)
gênero (influencia da testosterona)
idade – extremos (criança recém nascida e idosos não tem capacidade hepatica total, metabolizando mais lentamente os farmacos)
doenças hepaticas (metabolismo mais lento pois o figado esta mais lento)
Efeitos de primeira passagem (via oral porque é absorvida no intestino e mandada pro figado pela porta)
metabolismo de primeira passagem
eliminação pré-sistêmica
não é todo farmaco que sofre isso
produzido via de regra pelo figado que faz com que o farmaco saia da circulação antes de chegar ao seu local de ação, devido a circulação porta que absorve no intestino e vai direto para o figado. Consequentemente o farmaco não tem ação (caso o farmaco já vem ativo). Se ele for pro farmaco é uma vantagem ou se seu metabolito continuar ativo. Exemplo disso é a aspirina que forma acido acetilsalicilico mas que ainda é ativo. 
Se ele sobre metabolização parcial no efeito de primeira passagem: aumenta a dose por via oral
se ele sofre metabolização total: troca de via de administração (intra venosa ou sublingual) para não passar pelo sistema porta, que é o que causa isso. 
EXCREÇÃO DE FARMACOS
Eliminação: parada do efeito do farmaco. A eliminação pode ser renal ou hepatica já que seu metabolito ainda pode estar fazendo efeito. 
Excreção: farmaco inativo ou metabolito (ativo)
FARMACO → Fase I → Fase II → Excreção Renal (farmaco de eliminação hepatica)
Farmaco -----------------→ Fase II → Excreção Renal (farmaco de eliminação hepatica)
	 (ligeiramente hidrossoluvel)
Farmaco ------------------------------→ Excreção Renal (farmaco de eliminação renal)
		(hidrossoluvel)
Excreção
rins
TGI: biliar e farmacos nao-absorvidos
Pulmao
Secreções
- suor
- leite materno: mais acido que o plasma
- Saliva
Excreção Renal (3 processos)
filtração glomerular
secreção tubular (transporte ativo)
reabsorção tubular (difusão passiva)
1) FILTRAÇÃO GLOMERULAR
peso molecular do farmaco < 20.000
Albumina PM = 68000 (somente fração livre é filtrada então)
Alfa-1 glicoproteina PM = 44000 (somente fração livre é filtrada então)
2) SECREÇÃO TUBULAR
transferencia de moleculas por sistemas carreadores não seletivos
→transporte por substancias acidas
→transporte por bases organicas
mecanismo mais efetivo para eliminação renal de substancias. 
Não depende do peso molecular
3) REABSORÇÃO TUBULAR
farmacos hidrossoluveis vão embora na urina
farmaco (lipossoluvel) que encontra-se na luz tubular volta ao sangue por difusao passiva ate que ele va pro corpo, se transforme em hidrossoluvel e possa ser excretado, o que faz com que o farmaco fique no nosso corpo um tempo maior
Ex.: penicilina é hidrossoluvel, fica no nosso corpo em torno de 1h e 30min
farmacos lipossoluveis e que não estao ionizados no pH da urina
A urina tem pH 6, um pH menor que o sangue. Uma substancia acida que for secretada na urina permanece na forma polar, não ioniza e pode ser reabsorvida, mas a base que for pra urina ela ioniza, ou seja pode ser excretada
Ex.: se o farmaco que o paciente ingeriu em grande quantidade for basico (anti depressivo), preciso evitar que ele seja reabsorvido. Pensando no pH na urina, preciso tranformar ela em acido pois a base ioniza. Já que ions não passam barreiras, ela sera excretada!!
ex.: Aspirina em excesso, o que pode acidificar o pH do sangue causando uma acidose metabolica muito rapida. Uma forma de fazer a excreção rapida: basificar o pH urinario atravez do bicarbonato de sodio. A aspirina (acida) vai ionizar, impedindo que ela passe barreiras do tubulo sendo assim totalmente excretada
EXCREÇÃO BILIAR
transportadas ativamente para a bile
esteroides são secretados pela bile. Bacterias do intestino ajudam na hidrolise na fase dois no caso do uso de anticoncepcionais. Se usar anti bacterianos eu posso ter perda da eficacia
CICLO ENTERO-HEPATICO
ver melhor esse ciclo
CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPATICA
prolonga efeito do farmaco
não copiei o resto tinham mais 3 tópicos
EXCREÇÃO PELAS GLANDULAS MAMARIAS
pH do leite ligeiramente mais acido que o pH do plasma
→ possibilidade de que os farmacos básicos sejam compartimentalizados (ficam no leite materno pois ele ioniza e não consegue mais voltar pois ions precisam de canais para ultrapassar barreiras)
ligação a proteina ou lipidios do leite no caso de farmacos acidos tambem podem ser compartimentalizados quando se ligam fortemente a esses dois itens
Ex.: dimenidrinato (DRAMIN): pode causar sedação. Outros como: diazepam, alprazolam. Se for ingerido pela mae pode causar sedação na criança pois ele é de boa absorção. Alguns remedios passam para a criança mas não tem efeito pois não tem absorção ou baixa absorção
FARMACOCINETICA – PARTE 3
CONCENTRAÇÃO PLASMATICA
medidas seguidas da concentração do farmaco após administração
concentração plasmatica maxima
ex.: administração intravenosa (não precisa de absorção). 
Administração por via oral. Sobe a concentração por periodo de absorção
grafico de concentração plasmatica pelo tempo
TEMPO DO PICO DE CONCENTRAÇÃO (via oral pois ocorre absorção)
tempo maximo para concentração maxima
maximo de concentração plasmatica = tecido com concentração maxima
ex.: se o pico de um sedativo é em 5h, significa que em 5h eu vou ter a maxima sedação.
Estudar a area sobre a curva vai dizer pra gente o total que foi absorvido
TEMPO DE MEIA -VIDA
tempo necessario para que a concentração do farmaco caia pela metade
tempo de permanecia do farmaco no corpo 
no pico maximo: 5h → 9 []. Divide por 2 → 4.5 []. Foi em 9h. Diminui de 5h 9-5 = 4h. Levou 4 horas para que a redução de 50%n acontecesse. 
Nao depende da dose nem do processo de absorção. 
FATORES QUE INFLUENCIAM O TEMPO DE MEIA VIDA
hidrossolubilidade x lipossolubilidade
ligação a proteinas plasmaticas
deposito em tecidos
biotransformação
excreção
****ver melhor tudo isso
COMO É ALTERADO O TEMPO DE MEIA VIDA???
Processos de eliminação
→ doenças
→ interações medicamentosas: se houver inibidor aumenta o tempo de meia vida se for indutor diminiu
Excreção
→ penicilina G (t1/2 = 30 min) é excretada inalterada, pois é hidrossoluvel. Probenicida, inibe o transporte da penicilina aumentando o tempo que a penicilina fica no corpo
Concentração efetiva minima
→ concentração plasmatica a partir do qual o efeito farmacologico é iniciado
Latencia
→momento da administração → inicio do efeito
******estudar essa parte porque eu dormi
DISCUSSÃO
Paciente precisa de seu hipnotico (zopidem) para dormir
→ dose> 10 mg
→ T ½: 3 horas
→ duração do efeito: 7h
Quantas horas ele dormiria que ingerisse o dobro da dose.
10 mg → x concentração→ dura 7h
20 mg → 2x concentração → 7h + 3h = 10h
em 3h ele dai de 2x pra x. Tempo de meia vida é o tempo que demora para cair pela metade a concentração do farmaco. 
Duração do efeito = X.Meia vida + efeito de duração da dose normal (X é o numero de aumento da dose)
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FARMACOS – ESTA NA APOSTILA
Via oral:
mais utilizada
permite auto administração
segura
absorção lenta (latencia – concentração minima pro efeito comecar aparecer - depende da absorção)
variabilidadeindividual
interferencia de alimentos
pode causa irritação gastrica
efeito de primeira passagem ???
Via Sublingual
alto fluxo sanguineo
absorção mais rapida que a via oral
evita efeito de primeira passagem 
Via Retal
uso em casos de vomitos intensos
bebes
efeito de orimeira passagem menos que o oral (depende daonde coloca o supositorio)
o supositorio na parte inferior do reto evita circulação porta-hepatica, evitando o efeito de primeira passagem
absorção irregular e incompleta
Intravenosa
não sofre absorção, então tem ausencia de latencia
rapido inicio de ação
controle de concentração plasmatica
permite infusao constante
inadequada para soluções não aquosas (oleosas e suspensões)
utilizadas para soluções irritantes
irriversivel 
Intramuscular
Absorção rapida com soluções aquosas
Forma deposito (não aumenta o tempo de meia vida do farmaco) com absorção lenta e sustentada quando utilizada com suspensões ou oleosos
Volumes moderados
Substancias oleosas e irritantes
Pode interferir com alguns testes: creatina quinase
Subcutanea
absorção lenta
forma deposito, com absorção lenta e sustentada
implantes de liberação prolongada
volumes pequenos
dor e necrose com substancias irritantes
Intradermico
Restrita a pequenos volumes (o,1 a o.5 ml)
testes de hipersensibilidade, tuberculose
algumas vacinas
Inalatoria
farmacos volateis e gasosos
acesso imediato a circulação
evita efeito de primeira passagem
inicio de efeito rapido
farmacos com efeito local pulmonar
pode ter tanto efeito sistemico e efeito localizado
Via cutanea
absorção depende da: Vc não quer que ele seja absorvido para que fique fazendo efeito no local
area (tem que ser pequena)
lipossolubilidade do farmaco (tem que ser hidrossoluvel porque assim ele não é absorvido)
presença da inflamação local (não deve ter)
queimaduras (absorve mais facil)
absorção aumentada com veiculos oleosos (pomada – poder de penetração maior por ser mais lipossoluvel)
adesivos transdermicos: hormonios sexuais, nitroglicerina, nicotina
→ efeito sistemico
pomadas e cremes
→ efeito local (tópico)
Outras Vias
intra arterial: quimioterapia
ocular: efeito tópico
nasal: efeito tópico e sistemico 
BIODISPONIBILIDADE (fração de uma dose que chega até a circulação sistemica) e BIOEQUIVALENCIA
via intravenosa = 100%
CAUSAS DA DIMINUIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE:
efeito de primeira passagem
molecula de dificil absorção (peso molecular muito grande, hidrossoluvel, molecula que não tolera pH acido, não tolera enzimas do TGI)
alimentação ou jejum
PARAMETROS PARA AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE
CONCENTRAÇÃO MAXIMO
TEMPO
AREA SOBRE A CURVA
Bioequivalencia (para ver se o generico funciona)
É o estado de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via que não a intravenosa
Mesma dosagem e forma farmaceutica
Mesmo desenho experimental
A e B são bioequivalentes
Original product = MEDICAMENTO REFERENCIA (ver na apostila)
80 a 125% da concentração = GENERICO → medicamento similar e bioequivalente com o nome da substancia
***ver melhor essa parte na apostila
FARMACODINAMICA
 Estudos dos efeitos e dos mecanismos de ação dos farmacos → agentes capazes de modificar processos bioquimicos e fisiologicos do organismo
***imagem no grupo
VAMOS ESTUDAR AGORA A RESPOSTA DO FARMACO:
→ Uma substancia não agira, a menos que se ligue exceto: antiacidos, laxantes e diureticos, entre outros
→ alvos farmacologicos: acidos nucleicos, lipideos de membrana e principalmente proteinas
ACIDOS NUCLEICOS:
→ farmaco perturba a força das ligações nitrogenadas dos acidos nucleicos. Cria uma ligação irreversivel (uma base de guanina de liga a adenina sendo que ela deveria se ligar a citosina)
→ isso desestabiliza o DNA
→ DNA não pode mais ser duplicado então celula deixa de se dividir
→ usado em remedios para combater o cancer
LIPIDEOS DE MEMBRANA:
→ anfotericina-B (dificil absorção por ser muito grande e muito lipossoluvel)
→ muito semelhante ao nosso colesterol e o ergosterol do fungo 
→ ao invés de entrar no fungo ela fica presa na membrana e abre poros na membrana fungica. Leva o fungo a morte
→ ela pode fazer isso com o nosso colesterol já que também é parecida com o nosso colesterol
ALVOS PROTEICOS
→ enzimas
→ transportadores
→ canais ionicos
→ receptores
ENZIMAS:
→ devem ser parecidos com os seus substratos
→ Farmacos que agem sobre as enzimas podem:
	→ ativar a enzima
	→ inibir a enzima (reversivel ou irreversivel)
→ a inibição pode ser competitiva (substrato e farmaco no mesmo sitio ativo) ou não competitiva (relacionada a um fenômeno do sitio alosterico, sitios ativos diferentes)
TRANSPORTADORES
antidepressivos tríciclicos → inibem recaptação de noradrenalina e serotonina
inibição de transportador leva ao acumulo da subtancia ou intra ou extra celulares
CANAIS IONICOS
→ bloqueadores de canais de calcio diidropiridinas (nifedipina). Impede a entrada de calcio. O alvo dela é um canal como um todo
→ anestesicos locais fazem isso com canais de sodio na membrana dos neuronioss fechando o canal
RECEPTORES
→ componente proteico da celula que interage com a substancia e inicia a cadeia de eventos bioquimicos que conduzem aos efeitos observados dessa substancia 
→ receptor beta2 (prefere adrenalina) aciona a partir de sua ligação uma serie de eventos quimicos dentro das celulas. Ex.: vasodilatação das arteriolas. 
→ salbutanol produz a mesma cascata dos efeitos da adrenalina um deles broncodilatação, por isso ele é usado pra asma
AGONISTA
Ligação ai receptor desencadeia uma resposta tecidual
ANTAGONISTAS
Ligação não desencadeia uma resposta tecidual, mas impede a ligação do agonista endogeno
→ propanolol se liga ao receptor beta-2 e adrenalina não se liga. Diminui frequencia cardiaca. Impede sistema simpático.
AFINIDADE: tendencia do farmaco de se ligar aos receptores
ATIVIDADE INTRINSECA (EFICACIA): é a capacidade do complexo F + R (farmaco + receptor) de desencadear uma resposta.
EFICACIA CLINICA: capacidade de gerar efeito farmacologico desejado. ex.:efeito anti hipertensivo
AGONISTA PLENO: produz resposta maxima que o tecido é capaz de gerar
AGONISTA PARCIAL: 
eficácia (atividade intrinseca) menor que agonista pleno
efeito farmacologico final é menor, mesmo com ocupação total dos receptores (o pleno ocupa pouco e já tem resposta maxima)
- respostas submaxima
AGONISTA PARCIAL DE BAIXA ATIVIDADE INTRINSECA pode te rum efeito farmacologico parecido com o antagonista pois ele se liga em todos os receptores e modifica muito pouco o sistema intracelular. 
ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES ******nao entendi
nivel apreciavel de ativação (membrana ativa), mesmo na ausencia de ligantes → agonista inverso
canal se ativando sozinho = agonista inverso
Ex.: loratadina impede a ligação da histamina fechando o canal enquanto ela deveria fechar, ou seja, ela faz o inverso do que a histamina faz causando um efeito anti histamínico, 
Se fecha totalmente é um agonista inverso pleno
Se fecha só um pouco é um agonista inverso parcial
TIPOS DE ANTAGONISTAS
COMPETITIVO:
REVERSÍVEL: a resposta do agonista pode ser reestabelecida com o aumento da concentração do agonista
IRREVERSIVEL: antagonista se dissocia muito lentamente do sítio, o agonista não consegue reestabelecer sua resposta. 
Se você esta usando um agonista ai coloca um antagonista, a curva no grafico é deslocada. Se eu aumentar a concentração de agonista e a curva voltar ao normal mas com uma concentração maior, isso mostra que o antagonista tem uma competição REVERSIVEL.
Já o irreversivel não adianta, posso aumentar a concentração mas o efeito do farmaco vai diminuindo. 
POTÊNCIA
mede a afinidade do fármaco pelos receptores
- alta potencia; (grande afinidade com o receptor)- alta afinidade
- ocupação de quantidade significativa dos receptores, mesmo em baixas doses ou concentrações.
Quanto maior a afinidade, menos quantidade eu preciso usar. 
Ex.: A= 1mg
	 B = 10 mg
Para o mesmo efeito eu tive que tomar essa quantidade de cada um. Quem é mais potente? O A. Nao da pra saber se ele é mais eficaz, só sabemos que ele tem essa dose pra fazer o mesmo efeito que o B naquela quantidade. 
Para medir potencia tem que ter o mesmo alvo. Por exemplo existem diureticos que tem a mesma finalidade porem agem em locais ou receptores diferentes então não posso comparar a potencia aqui. 
Eficacia é diferente de potencia
Foto no celular> 
O B é mais potente pois atingue 50% do efeito em uma menor concentração. Porem A é o mais eficaz
EC50: potencia (in vitro)
DE50 / DL50
DE50 (dose efetiva 50%): dose necessaria para produzir um determinado efeito em 50% da população estudadas. Dose efetiva (organismo)
DL50( dose letal 50%): dose letal para 50% da população estudada
Indice Terapeutico = DL50 / DE50
Ex.: dose efetiva 10 mg
dose letal 100mg
IT = 10 mg
Quanto maior o indice terapeutico mais seguro é o medicamento. Maior a margem de segurança. 
RECEPTORES DE RESERVA → Pequena fração de receptores pode ser ocupada e já produzir efeito maximo. Ex.: acetilcolina 1% (é o que ela precisa para atuar)→ 99%, margem de segurança, de reserva para evitar uma paralisia motora. O efeito de um antagonista só é visto quando 99% da aceitlcolina é tirado. Diafragma é riquissimo em receptores de reserva!!!
FIM DO PRIMEIRO BIMESTRE!!!