aula ALCALOIDES PIRROLIZIDINICOS

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- ALCALOIDES –
- PIRROLIZIDINICOS-
METABÓLITOS 
SECUNDÁRIOS
Ciclo biossintético dos MS
ALCALÓIDES
A designação mais aceita recentemente
é de Pelletier (1983) que considera “Um
alcalóide seria uma substância orgânica
cíclica contendo um nitrogênio em estado
de oxidação negativo e cuja distribuição é
limitada entre os organismos vivos.”,
geralmente com ação biológica marcante,
como a morfina, a cafeína, a nicotina.
ALCALÓIDES
Alcalóides Heterocíclicos e sua origem biossintética de aminoácidos
ALCALÓIDES
 Alcalóide de Pirrolizidina ou alcalóide pirrolizidínico, é uma substância química do
tipo alcalóide, hidrossolúvel, não atropínica, com efeitos hepatotóxico,
pneumotóxico, carcinogênico e mutagênico, produzidas e derivadas de
determinadas ervas venenosas.
 Estes alcaloides são derivados da pirrolizidina.
 A toxidade pode ser crônica e fatal, dependendo da quantidade de ingestão deste
alcalóide ou do estado hepático do envenenado.
 A doença crônica por ingestão de pequenas porções por longos períodos pode
causar fibrose no fígado e evoluir para cirrose, a qual é indistinguível das cirroses por
outras etiologias.
ALCALÓIDES
 Sintomas clínicos incluem náusea e dor aguda epigástrica, distensão abdominal 
aguda com dilatação proeminente de veias na parede abdominal e evidente 
disfunção da bioquímica hepática.
 Febre e icterícia podem estar presentes. Em alguns casos os pulmões podem ser 
afetados; edema pulmonar e derrames pleurais podem ser observados. O dano 
pulmonar pode ser fatal. 
 O leite dos animais que ingeriram plantas que produzem o pirrolizidínico, pode estar 
contaminado com o alcalóide, bem como, o mel de abelhas que polinizam plantas 
tóxicas também pode conter tais substâncias.
ALCALÓIDES
 O gênero Senecio (tribo Senecioneae, Asteraceae) é
constituído por mais de 2000 espécies de ampla distribuição
mundial1. No Brasil, foram catalogadas cerca de 85 espécies
pertencentes ao gênero, dentre as quais 33 são nativas da
região sul1 e 25 foram identificadas no Rio Grande do Sul2.
 Os alcalóides pirrolizidínicos (APs) são considerados um
importante grupo de constituintes do gênero Senecio. São
conhecidos por causarem intoxicações em animais herbívoros
de grande porte, como bovinos, ovinos, suínos e eqüinos,
levando a perdas consideráveis na pecuária para o sul do
Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai3-5. A literatura também
relata a ocorrência de intoxicações fatais em seres humanos
devido ao consumo de espécies de Senecio contendo Aps6-8,
que têm sido empregadas na medicina popular de diversos
países, inclusive na América Latina9-11.
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 APs são ésteres de aminoálcoois com um núcleo pirrolizidínico
(necina) e ácidos alifáticos (ácidos nécicos), que podem ocorrer na forma
de mono, di e diésteres cíclicos. As necinas caracterizam-se por apresentar
um sistema bicíclico com um nitrogênio terciário como "cabeça de
ponte", um grupamento hidroximetila em C1 e uma hidroxila em C7. Os
APs podem apresentar a necina insaturada entre os carbonos C1 e C2,
sendo esta característica um pré-requisito para a sua toxicidade aguda e
crônica8,12,13. Os APs que possuem a necina saturada não são tóxicos aos
mamíferos14.
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 Embora os alcalóides pirrolizidínicos sejam considerados metabólitos
secundários característicos do gêneroSenecio, eles não estão presentes
em todas as espécies e também têm sido relatados em gêneros vizinhos53.
Além da variabilidade inter-específica na composição de APs, pode
ocorrer variação intra-específica na concentração dos mesmos, conforme
a época e o local da coleta, a parte da planta e seu quimiotipo
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 A biossíntese dos APs tem início nas raízes de Senecio, onde são
produzidos primeiramente N-óxidos da senecionina. Estes são
transportados para os órgãos superiores da planta, onde sofrem alterações
estruturais, originando os diferentes APs. Entretanto, somente se tornam
tóxicos quando metabolizados pelo fígado a uma forma pirrólica
altamente reativa, conhecida como deidroalcalóide,
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 O efeito hepatotóxico destes alcalóides, devido à atuação de seus
metabólitos como agentes alquilantes, está bem estabelecido.
Primeiramente ocorre uma oxidação (desidrogenação) no carbono-a ao
N, catalisada por monooxigenases do citocromo P-45054.
 Os derivados pirrólicos assim originados são reativos e sofrem conversão
espontânea, originando agentes eletrofílicos, que reagem com
substâncias celulares de caráter nucleofílico através de uma adição de
Michael.
 A glutationa reduzida apresenta caráter nucleofílico e, devido a esta
característica, protege o organismo, uma vez que captura os derivados
pirrólicos tóxicos, sendo esta a principal rota de detoxificação utilizada
pelo organismo.
 No entanto, outros nucleofílicos das células, como ácidos nucleicos e
proteínas vitais, também reagem com os derivados pirrólicos, formando
adutos55. A alteração na estrutura de moléculas vitais leva à alteração de
sua função, o que explica as diversas manifestações patológicas
ocasionadas pelos APs.
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 As diferentes espécies animais apresentam suscetibilidades variáveis
frente aos APs, na dependência do tipo de metabolismo enzimático
destes no microssoma hepático.
 A produção do núcleo pirrólico em baixas quantidades e as altas taxas de
conjugação com a glutationa parecem ser as razões para a maior
resistência de ovelhas e hamsters à toxicidade destes alcalóides
TIPOS DE ALCALÓIDES PIRROLIZIDÍNICOS 
ENCONTRADOS EM ESPÉCIES DE Senecio
 A ingestão crônica de plantas contendo APs, por animais de
laboratório, levou ao desenvolvimento de câncer e, paralelamente,
metabólitos de alguns APs mostraram atividade mutagênica in vitro56.
 No entanto, até o momento, não foi encontrada nenhuma correlação
entre a exposição de humanos aos APs e o desenvolvimento de câncer.
 A análise de vários relatos da literatura sobre a exposição de seres
humanos aos APs levou Parkash55 e colaboradores à conclusão de que
estes compostos não são carcinogênicos aos seres humanos; entretanto, a
exposição a estas substâncias pode causar doenças veno-oclusivas e
cirrose infantil, responsáveis por vários casos de óbito.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 A intoxicação por alcalóides pirrolizidínicos é causada
pelo consumo de determinadas plantas que produzem essas
substâncias tóxicas em seu processo de biosíntese. Muitos dos
casos, devido à toxicidade dos alcalóides, apresentam danos
moderados a severos no fígado. Sintomas gastrointestinais são
normalmente os primeiros sinais da intoxicação, e consistem
predominantemente de dor abdominal com vômito e
desenvolvimento de ascite.
 A morte pode ocorrer de duas semanas até mais de dois anos
após o envenenamento, mas os pacientes podem recuperar-
se completamente se o alcalóide que penetrou no organismo,
não foi de maneira contínua e os danos no fígado não foram
tão severos
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Após a ingestão do alcalóide, e por um tempo
significativo, pode não haver evidência de toxicidade.
 A doença aguda pode ser comparada à Síndrome de Budd –
Chiari (trombose de veias hepáticas, deixando o fígado
aumentado, hipertensão portal e ascite).
 Sintomas clínicos incluem náusea e dor aguda epigástrica,
distensão abdominal aguda com dilatação proeminente de
veias na parede abdominal e evidente disfunçãoda
bioquímica hepática.
 Febre e icterícia podem estar presentes. Em alguns casos os
pulmões podem ser afetados; edema pulmonar e derrames
pleurais podem ser observados. O dano pulmonar pode ser
fatal.
 A doença crônica por ingestão de pequenas porções por
longos períodos pode causar fibrose no fígado e evoluir para
cirrose, a qual é indistingüível das cirroses por outras etiologias.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Ocorrência – há no mundo, um número considerável de casos bem documentados
de envenenamento por essas substâncias. Muitos resultam de preparações medicinais
de remédios caseiros.
 Entretanto, intoxicações em animais costumam ocorrer em regiões de seca prolongada,
e onde as plantas que contêm esses alcalóides são mais comuns.
 O leite dos animais, nessas regiões, pode estar contaminado com alcalóides, bem como,
o mel de abelhas que polinizam plantas tóxicas também pode conter tais substâncias.
Surtos envolvendo grandes grupos de pessoas foram registrados em alguns países onde
os cereais utilizados como alimento foram contaminados por alcalóides.
 As intoxicações relatadas envolvem também o consumo de preparações de chás ou
medicamentos caseiros com ervas e os danos no fígado permanecem, em alguns casos,
após cessada a ingestão, por mais 20 anos.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Susceptibilidade - todos os seres humanos são susceptíveis à hepatotoxicidade
desses alcalóides. Os remédios caseiros e o consumo de chás feitos com ervas em larga
escala podem ser um fator de risco e são a maior causa de envenenamento por
alcalóides nos EUA. Não há dados sistematizados sobre essas intoxicações por consumo
rotineiro de plantas com alcalóides pirrolizidínicos no Brasil, ainda que se saiba que as
plantas venenosas, em geral, sejam importantes causas de intoxicações acidentais,
principalmente em crianças.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Diagnóstico da doença - diagnóstico clínico, testes bioquímicos do fígado e história
de ingestão. Danos no fígado pela ingestão dessas plantas podem ser confundidos
como devido à doenças como hepatites, câncer e outras que provocam cirrose.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Alimentos associados – as plantas mais freqüentemente implicadas nos envenenamentos são
membros da família das Boragináceas, Compositae e Leguminosae.
 Um estudo no Brasil constituiu-se em alerta para o uso cada vez maior e perigoso desses tipos de
plantas como fitoterápicos comerciais ou remédios caseiros para todo o tipo de males como
úlceras gástricas, complicações renais, dores, etc., além de utilizações em cosméticos, sabonetes,
shampoos, desodorantes, etc..
 Espécies do gênero Senecio braziliensis (popular maria-mole ou flor das almas), do gênero
Elpatorium laevigatum (mata-pasto), Heliotropium índicum (crista de galo), Heliotropium
transalpinum (bico de corvo) e o Shymsitum oficinalis (confrei) são, entre outras plantas, utilizadas
não apenas como chás ou medicamentos caseiros, mas em saladas, em algumas regiões do país. É
freqüente o consumo de plantas com estas substâncias alcalóides, tais como a piperazina, como
medicamento, ou como alimento.
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
 Essas plantas têm sido consumidas como alimento, com propósito medicamentoso ou ainda como
contaminantes de outras safras de agricultura. Safras de cereais ou forrageiras são algumas vezes
contaminadas por pirrolizidina, devido à algumas ervas daninhas ou pelos alcalóides encontrados
no trigo ou outros alimentos, incluído o leite de vacas que se alimentaram destas plantas. Algumas
plantas como as das famílias das Boragináceas, Compositae e determinadas leguminosas contêm
mais de 100 tipos de hepatotoxinas devido a pirrolizidina.
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Alcaloides Pirrolizidinicos
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Distribuição e Classificação
Biossíntese
Biossíntese
Toxicidade
Toxicidade
Toxicidade
Toxicidade
Toxicidade
Toxicidade
Farmacocinética
Ocorrência em alimentos
Ocorrência em alimentos
Ocorrência em alimentos
Ocorrência em alimentos
Ocorrência em alimentos
OBRIGADO