21 pharmacokinetics pharmacodynamics Portuguese vFinal

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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas
Versão Original:
Janice E. Sullivan, M.D.
Brian Yarberry, Pharm.D.
Versão Portuguesa:
Clara Abadesso, MD
Helena Isabel, MD
Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos
Hospital Fernando Fonseca - Portugal 
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Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)?
Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente
Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito
Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações
Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes 
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Farmacocinética Clínica
A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.
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Absorção
“É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente”
Características das drogas que afectam a absorção:
Peso molecular, ionização, solubilidade e formulação
Factores que afectam a absorção relacionados com os pacientes:
Via de administração, pH gástrico, conteúdo do aparelho GI
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Absorção no Paciente Pediátrico
Alterações do pH gastrointestinal
Esvaziamento gástrico
Enzimas gástricas
Ácidos biliares & função biliar
Flora gastrointestinal 
Interacção Fórmula/alimentos
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Tempo para a Concentração Pico
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Distribuição
Permeabilidade da Membrana
Atravessar as membranas até ao local de acção
Proteínas plasmáticas de ligação 
Drogas ligadas não atravessam membranas
malnutrição = albumina =  droga livre
Lipofilicidade da droga
Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo
Volume de distribuição
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Distribuição Pediátrica
Composição Corporal
 água total & fluido extracellular 
 tecido adiposo & músculo esquelético
Ligação às Proteínas
albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
Ligação aos Tecidos
Variações da composição
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Metabolismo
Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo
Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado
O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação
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Metabolismo
Fígado – principal via do metabolismo das drogas
Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa
Tipos de reacções
Fase I (sistema do Citocromo P450)
Fase II
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Reacções de Fase I
Sistema do Citocromo P450
Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos
Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução 
Indução enzimática
Interacções de drogas
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Tipos de Reacções de Fase I
Hidrólise
Oxidação
Redução
Demetilação
Metilação
Metabolismo da Álcool-desidrogenase
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Reacções de Fase II
Grupo Polar é conjugado com a droga
Resulta no aumento da polaridade da droga
Tipos de Reacções
conjugação da glicina
conjugação glucorónido
conjugação do sulfato
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Eliminação
Pulmonar = ar expirado
Bílis = fezes
circulação enterohepática
Renal 
filtração glomerular
reabsorção tubular
secreção tubular
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Eliminação Pediátrica
Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas
Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior
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Princípios Farmacocinéticos
“Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante
Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
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Farmacocinética “Steady State”
Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)
4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”
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Doses de Carga
Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos
Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação
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Farmacocinética Linear
Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente
Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga
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Farmacocinética Não Linear
Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente
Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga
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Cinética Michaelis-Menten
Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas
Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga
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Populações de Doentes Especiais
Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada   intervalo doses
Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento   dosagem,  intervalo doses
Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior   dosagem,  intervalo doses
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Farmacogenética
Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas 
Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada 
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Farmacodinâmica 
Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas 
Mecanismo de acção da droga
Interacção Droga - receptor
Eficácia
Perfil de segurança
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Farmacodinâmica 	
“o que é que a droga faz ao organismo”
Nível celular
Geral
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Farmacodinâmica
Nível Celular
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Acções da Droga
A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares
Iniciam reacções bioquímicas
Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo. 
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Receptores das Drogas
Proteínas ou glicoproteínas
Presentes na superfície celular, num organelo dentro da célula ou no citoplasma
Número finito de receptores numa dada célula
Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)
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Receptores das Drogas
Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:
Canal iónico (aberto ou fechado)
Segundo mensageiro é activado
cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
Inicia uma série de reacções químicas
Normal função celular é fisicamente inibida
Função Celular é “ligada”
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Receptores das Drogas
Afinidade
Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor 
Numero de receptores ocupados está relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada
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Receptores das Drogas
Constante de Dissociação (KD)
Mede a afinidade da droga para um dado receptor 
Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores. 
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Receptores das Drogas
Agonista
Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares 
Agonista Parcial
Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados
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Receptores das Drogas
Antagonistas
Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas
Antagonista Competitivo
Compete com um agonista para os receptores
Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista
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Receptores das Drogas
Antagonista Não Competitivo
Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista
Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.
Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
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Receptores das Drogas
Antagonista Irreversível
Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista 
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Farmacodinâmica
Definições
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Definições
Eficácia
Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada 
Potência
Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir 
Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas 
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Definições
Concentração Efectiva 50% (ED50)
Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos
Dose Letal 50% (LD50)
Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos 
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Definições
Índice Terapêutico
Medida de segurança de uma droga 
Calculado: LD50/ED50
Margem de Segurança
Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga 
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Relação Dose-Resposta
As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”
Aumento da dose pode:
Aumentar a resposta terapêutica 
Aumentar o risco de toxicidade
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Prática Clínica
 O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???
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Prática Clínica
Seleccionar a droga adequada à indicação clínica
Seleccionar a dose adequada
Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal
Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD. 
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Prática Clínica
Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas
Determinar antecipadamente a duração da terapêutica
Monitorizar eficácia e toxicidade
Farmacogenética 	
Terá um papel importante no futuro
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Prática Clínica
Outros factores
Interacção Droga-droga
Alteração da absorção
Inibição do metabolismo
Facilitação do metabolismo
Competição para ligação a proteínas
Alteração da excreção
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Prática Clínica
Outros factores (continuação)
Interacção Droga-Alimentos
Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
Contínua vs. intermitente
Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
Absorção
Drogas administradas via PO/NG podem ter absorção alterada devido a:
Alterações do pH
Edema da mucosa GI 
Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
Alterações no fluxo de sangue
Presença de ileus
Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
Distribuição da Droga pode ser afectada:
Alteração da perfusão de órgão devido a alterações hemodinâmicas
Pode afectar a entrega ao local de acção, local de metabolismo e local de eliminação 
Inflamação e alterações na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local
Hipoxemia afectando a função de órgão
Alteração da função hepática e metabolismo da droga
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
Alterações na síntese proteica
Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga
Défice de substratos
Esgotamento das reservas
Stress Metabólico
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Efeito da Doença na PD
Up regulation dos receptores
Down regulation dos receptores
Diminuição do número de receptores da droga
Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores
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Efeito da Doença na PD 
Alterada resposta devido a:
Estado Ácido-base 
Desequilíbrios Electrolíticos
Alteração do volume intravascular
Tolerância
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Abordagem da terapêutica farmacológica
Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
Pré-determinação do efeito desejado
Titular droga até efeito desejado
Monitorizar a eficácia
Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar outra droga ou escolher agente alternativo
Monitorizar toxicidade
Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
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Abordagem da terapêutica farmacológica
Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”)
Concentração objectivo, predeterminada
Baseada na PK obtida em estudos de populações
Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever
Presença de um metabolito activo? 
Deve o nível do metabolito activo ser medido?
Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
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Abordagem da terapêutica farmacológica
Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
E quando não é necessário monitorizar os níveis
Saber o tempo adequado para medir a concentração
Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança
Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada
Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado
E Tratar o doente, não o nível da droga
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LEMBRAR
Nenhuma droga produz um efeito único!!!
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Caso #1
	JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:
a)		Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b)		Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c)		Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade
d)		Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal
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Caso #2
	MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve:
	a)	Continuar a digoxina na mesma dose
	b)	Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
	c)	Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
	d)	Descontinuar a digoxina
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Caso #3
	AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve:
	a)	Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
	b)	Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 	mg/kg/hr
	c)	Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 	mg/kg/hr
	d)	Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 	mg/kg/hr 
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Caso #4
	JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:
	a)	Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)
	b)	Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/dia
	c)	Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .
	d)	Adicionar outro anticonvulsivante
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Caso #5
	LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml).
Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve:
	a)	Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
	b)	Pede nível sérico de fenitoina agora
	c)	Pede EEG agora
	d)	Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
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Caso #6
	KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:
	a)	Continuar com a dose actual de teofilina. Não há 	necessidade de monitorizar as concentrações séricas. 
	b)	Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as 	concentrações séricas diariamente
	c)	Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as 	concentrações séricas diariamente
	d)	 Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar 	as concentrações séricas diariamente
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Caso #7
	BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores.
	a)	Identificar as drogas que podem agravar a função renal 
	b)	Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a 	disfunção renal
	c)	Identificar as drogas que requerem monitorização das 	concentrações séricas e planear quando se devem obter 	esses níveis
uciep@hospital-as.pt
lenaizabel@hotmail.com
clara_abadesso@hotmail.com