Processamento Tubular do Filtrado Glomerular

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Mecanismos de reabsorção e secreção tubular
Ganong Pág. 681
Proteínas pequenas e alguns hormônios peptídicos são reabsorvidos nos túbulos proximais por endocitose. Outras substâncias são secretadas ou reabsorvidas nos túbulos por difusão passiva entre células, e pelas células por difusão facilitada seguindo gradientes químicos ou elétricos, ou transporte ativo contra tais gradientes.
Transporte Máximo (TM): taxa máxima que o sistema de transporte ativo renal pode transporta um determinado soluto. Em concentrações mais altas, o mecanismo de transporte está saturado e não há incremento considerável na quantidade transportada
O epitélio tubular tem junções oclusivas que permitem a passagem de alguma quantidade de água e eletrólitos. O vazamento por essa via paracelular pode contribuir para o fluxo líquido de líquido e solutos para dentro e para fora dos túbulos
Reabsorção de Na+
Nos túbulos proximais, na porção grossa do ramo ascendente da alça de Henle, nos túbulos distais e nos duetos coletores, o Na+ move-se por cotransporte ou troca do lúmen tubular para dentro das células epiteliais tubulares seguindo seus gradientes de concentração e elétrico, e então é bombeado ativamente pela Na+K+ATPase dessas células para o espaço intersticial e transportado de modo ativo pra fora de todas as partes do túbulo renal, exceto das partes finas da alça de Henle. 
Muito do Na+ é transportado ativamente para dentro de espaços intercelulares laterais, que são espaços entre as células, ao longo do restante de suas bordas laterais
Reabsorção do Na+:
60%: túbulo proximal, troca Na+H+
30%: ramo ascendente grosso da alça de Henle, cotransportador Na+K+. O movimento paracelular passivo de Na+ também contribui para sua reabsorção. 
7%: túbulo convoluto distal, cotransportador Na+Cl-. 
3%: ductos coletores, canais ENaC. Essa parte é regulada por aldosterona, pra permitir ajustes homeostáticos no balanço de Na.
Reabsorção de AA, oligopeptídeos e Proteínas
(túbulos proximais)
Os túbulos proximais absorvem 98% dos aminoácidos filtrados por via transcelular. A membrana apical tem presentes cotransportadores que medeiam a captação (contra gradiente) acoplada ao Na+. Alguns aminoácidos não são reabsorvidos acoplados com o Na, sim por difusão facilitada. Isso ocorre na membrana basolateral. 
Os túbulos proximais absorvem 99% dos oligopeptídeos filtrados. Na face luminal da sua membrana apical, tem peptidases que transformam eles em peptídeos menores, a angiotensina II é um desses peptídeos hidrolisados. O mecanismo utilizado é o cotransporte com H+ na membrana apical.
Os túbulos proximais reabsorvem a maior parte de proteínas. A membrana filtrante glomerular não restringe totalmente a passagem delas. A reabsorção é por endocitose mediada por receptor. A proteína se liga a componentes da membrana apical e em seguida é internalizada por um processo de endocitose. As vesículas se fundem com endossomos e o conteúdo deles é finalmente levado para os lisossomos, onde as proteínas são degradadas por enzimas proteolíticas ativas em pH ácido. Os aminoácidos gerados nessa digestão voltam para a circulação sistêmica.
Reabsorção de Fosfato Inorgânico (Pi), Ca e Mg
(túbulos proximais)
80% do Pi é reabsorvido nos túbulos proximais. O transporte é transcelular, e o fosfato entra na célula utilizando o co-transportador Na+Pi na membrana apical. Um íon fosfato é translocado com 3 Na+, levando carga positiva resultante para o interior da célula. Quando a quantidade de P está acima do normal, a TM já é atingida. O transporte é modulado por PTH (inibe) e vitamina D (ativa)
99,5% do Ca é reabsorvido por túbulos renais, sendo que 65% é em túbulos proximais. A maior parte é por via paracelular, em que a diferença de potencial transepitelial é a força mais significativa que promove essa reabsorção. O restante é por via transcelular, em que o Ca entra nas células por canais dele (ECaC) e saem na membrana basolateral pelo Na+Ca2+ e da Ca2+ATPase de membrana citoplasmática.
15% do Mg é reabsorvido pelos túbulos proximais de modo passivo, por conta da água que concentra esse íon, permitindo sua difusão por via paracelular em direção ao interstício peritubular.
Reabsorção de H+ e HCO3-
Na membrana luminal do túbulo proximal (TP) há um trocador Na+H+, que faz a maior parte da reabsorção do Na. As proteínas que fazem isso são as NHE e a forma mais abundante nos rins é a NHE3, que fica membrana luminal de túbulos proximais e de segmento espesso ascendente e faz a maior parte da reabsorção de HCO3-. Logo, a reabsorção de bicarbonato é consequência do trabalho do trocador Na+H+. 
A acidificação luminal, gerada pela secreção de H+ via trocador, desloca o equilíbrio das reações do C02 na direção da formação dele e consumo do bicarbonato na luz do túbulo. Ao mesmo tempo que é secretado um próton para a luz, é gerado um HCO3- na célula, que é transportado para o interstício através da membrana basolateral por um carregador que também leva 3 Na+. Para cada H+ secretado para a luz, um bicarbonato é reabsorvido para o interstício peritubular.
Reabsorção de Glicose
(túbulos proximais)
Removida da urina por transporte ativo secundário
Reabsorvida na porção inicial do túbulo proximal
A quantidade reabsorvida é proporcional à quantidade filtrada
Limiar Renal: para glicose, é o nível plasmático em que a glicose aparece na urina em quantidades maiores que o normal.
Em um gráfico, há a curva ideal se o limiar fosse igual e se toda a glicose fosse removida de cada túbulo quando a quantidade filtrada fosse abaixo do limiar. Mas a curva real é arredondada e se desvia da ideal, o que se chama desvio da lineariedade (splay)
A magnitude do splay é inversamente proporcional à avidez com que o mecanismo de transporte se liga à substancia que ele transporta
Transporte da Glicose
A glicose e o Na+ ligam-se ao transportador de glicose dependente de sódio (SGLT2) na membrana apical, e a glicose é carreada para dentro da célula quando o Na+ se move conforme seu gradiente elétrico e químico.
O Na+ é então bombeado para fora da célula para o interstício, e a glicose sai por difusão facilitada por meio do transportador de glicose (GLUT2) para o líquido intersticial
O SGLT 2 liga especificamente o isômero D da glicose, e a velocidade de transporte da D-glicose é muitas vezes maior que a da L-glicose. O transporte de glicose nos rins (e no intestino) é inibido pela florizina, que compete com a D-glicose por ligação ao transportador
Transporte de PAH (ácido p-amino-hipúrico)
Seu transporte ilustra como operam os mecanismos de transporte ativo que secretam substancias no liquido tubular
Sua carga filtrada é uma função linear do nível plasmático. Mas a secreção de PAH aumenta quando PPAH sobe, até alcançar uma TM. Quando a PPAH sobe acima de TM, a DPAH cai progressivamente. 
Transporte de Cloreto
(túbulos proximais)
Ocorre por via transcelular e paracelular. 
No segmento S1, o transporte paracelular parece ser o processo dominante.
A via transcelular é dominante nas porções finais do túbulo proximal, onde a captação de Cl- contra seu gradiente de concentração através da membrana apical ocorre por meio da troca de Cl- do lúmen por ânions celulares.
A saída de Cl- pela membrana basolateral se faz por um canal para ele, que parece com o canal mutado na fibrose cística. A reabsorção passiva de Cl- pela via paracelular é movida por diferentes gradientes eletroquímicos para esse íon, nos segmentos inicial e final do túbulo proximal. 
No início, no segmento S1, não há diferença de concentração do Cl da luz e do interstício. Mas a voltagem negativa do lúmen cria um gradiente elétrico que favorece a reabsorção do Cl. 
Em S2 e S3, a voltagem positiva do lúmen se opõe à essa absorção. 
A reabsorção preferencial de HCO3- nas partes iniciais do TP deixa o Cl na luz, o que faz [luz] > [plasma] à medida que a H2O é absorvida. Essa diferença supera o gradiente elétrico, aí o Cl continua a ser reabsorvido nas partes mais distais dos TP. 
Transporte de PotássioArraste de K pela água ocorre em todo o TP. A medida que o fluido segue pelo túbulo proximal, a voltagem luminal muda de negativa para positiva. No TP final, a voltagem entre os epitélios é suficientemente + pra que haja reabsorção pelas vias paracelulares de baixa resistência.
Transporte de Ureia
A reabsorção de ureia filtrada ocorre nos túbulos proximais (50%). Ela é passiva, a favor das diferenças de [ ] entre o lúmen e o túbulo, estas sendo geradas pela reabsorção de volume. 
É reabsorvida por arraste, pelo solvente, através das vias paracelulares. 
FEEDBACK tubulo-glomerular e EQUILÍBRIO glomérulo-tubular
Sinais do túbulo renal em cada néfron dão feedback que afeta a filtração no seu glomérulo. 
Quando a taxa de fluxo no ramo ascendente da alça de Henle e na primeira parte do túbulo distal aumentam, a filtração glomerular no mesmo néfron diminui, então: + fluxo - RFG. Esse é o feedback tubuloglomerular. 
O sensor pra essa resposta é a mácula densa. 
A quantidade de líquido que entra no túbulo distal na extremidade do ramo ascendente grosso da alça de Henle depende da quantidade de Na+ e Cl- nele.
Esses íons entram nas células da mácula densa pelo transportador Na+K+2Cl-, nas membranas apicais. 
+ Na + atividade da Na+K+ATPase, que produz ATP + hidrólise de ATP + adenosina
A adenosina é secretada pela membrana basal das células e atua por receptores A1 na macula densa para aumentar a liberação de Ca2+ pra musculatura lisa nas células aferentes. Isso causa vasoconstrição e diminuição da RFG. 
O aumento da RFG aumenta a absorção de solutos e de água no túbulo proximal, assim a quantidade de soluto reabsorvido se mantem constante, é o equilíbrio glomerotubular. 
Quando a RFG está alta, há um aumento da pressão oncótica do plasma que deixa os glomérulos pelas arteríolas eferentes (nos ramos capilares). Isto aumenta a reabsorção de Na+ do túbulo.
Túbulo PROXIMAL
Aquaporina 1: localizada tanto na membrana basolateral quanto na apical dos túbulos proximais. Sua presença permite que a água se mova rapidamente para fora do túbulo ao longo dos gradientes osmóticos estabelecidos por transporte ativo de solutos
ALÇA DE HENLE
As Alças vão para as pirâmides medulares antes de drenar para os túbulos convolutos distais no córtex. 
O ramo descendente da Alça é permeável à água por causa da aquaporina, nas membranas apicais e basolaterais. O ramo ascendente é impermeável à ela. 
Na, K e Cl são cotransportados pra fora do segmento grosso do ramo ascendente. 
O liquido no ramo descendente da Alça fica hipertônico quando a água se move pra fora do túbulo, para o interstício hipertônico. No ramo ascendente, o liquido se torna mais diluído por causa do movimento de Na e Cl pra fora do lúmen tubular. Quando atinge o segmento diluidor (alto do ramo ascendente), se torna hipotônico em relação ao plasma. 
No ramo ascendente grosso, um carreador cotransporta Na e outro cotransporta K e Cl, do lúmen tubular pras células tubulares.
Na por transporte ativo vai das células para dentro do interstício, pela Na+K+ATPase, o que mantem ele baixo dentro das células. 
K se difunde de volta pro lúmen tubular e pro interstício, via ROMK e outros canais seus.
CL vai pra dentro do interstício por canais ClC-Kb. 
Túbulo DISTAL 
Sua parte inicial é tipo uma extensão do segmento grosso do ramo ascendente. 
Relativamente impermeável à água, por isso a [Na+] pode cair comparada com ela no túbulo proximal.
A remoção continua de soluto com excesso de solvente dilui ainda mais o liquido tubular. 
Suas células são ricas em NA+K+ATPase. 
Sua permeabilidade a íons é baixa, por isso a resistência elétrica transepitelial é alta, principalmente comparando com o túbulo proximal. 
Quase toda reabsorção de Na ocorre via transcelular. Ele entra na célula pelo cotransportador Na+Cl- (independente de K e não-sensível para diuréticos de alça, mas sim pra diuréticos tiazídicos). Pela Na+K+ATPase, Na entra na membrana basolateral.
Cl sai da célula no lado basolateral por canais para ele.
Quase toda reabsorção de Ca2+ também é pela via transcelular. Ele entra na célula por canais para ele e é removido da célula pela membrana basolateral, por cotransportadores Na+Ca2+ e por Ca2+ATPase de membrana citoplasmática. 
DUCTO COLETOR CORTICAL (DCC)
Curi Pág. 569
A diferença de potencial entre os epitélios pode variar muito, por conta dos íons, modulados por hormônios associados à homeostase do meio interno.
Células Principais: reabsorção de Na+ e secreção de K +, em taxas controladas pela aldosterona
Células Intercalares: homeostase ácido-básica. Dependendo desse equilíbrio, podem secretar H+ ou HCO3-
Sem hormônio antidiurético a permeabilidade do epitélio à água é baixa e a reabsorção de Na+ pode reduzir a concentração deste cátion. Com hormônio antidiurético há reabsorção de água e a solução do lúmen tende à isotonicidade com o interstício cortical.
Ambos os tipos de células do DCC tem bomba Na+K+, que mantêm as concentrações citossólicas de Na+ em níveis baixos e a concentração de K+ elevada.
Os canais para Na+ de epitélios (ENaC) são bem distintos dos canais para Na+ sensíveis à voltagem. São formados de três subunidades homólogas (alfa, beta e gama), cada uma delas com 2 segmentos transmembrana.
O fluxo resultante de Na+ se dá no sentido luz-célula, pois [Na+] no compartimento celular é baixa e a célula é eletricamente - em relação ao compartimento luminal. O movimento do Na+ despolariza a membrana luminal.
Como a concentração intracelular de K+ é elevada, o íon tende a se difundir para a luz, a favor da ≠ de [ ]. A diferença de potencial elétrico na membrana apical opõe-se à saída do K+.
As células intercalares são divididas em dois tipos: 
Tipo alfa: secreta H+ através de uma H+ ATPase, presente na membrana luminal. Essas células são ricas em anidrase carbônica, enzima que catalisa a hidratação do C02 intracelular. O HCO3- formado sai pelo cotransporte HCO3-Cl- que fica na membrana basolateral. O Cl que entra recircula por um canal dele dessa membrana e volta ao interstício. 
Os segmentos túbulo coletor inicial, túbulo coletor cortical e dueto coletor medular reabsorvem K+ em situações em que há depleção do íon. A reabsorção de K é transcelular e mediada por células intercalares tipo alfa. O processo envolve captação ativa de K+ na membrana apical, por uma bomba H+K+ATPase, e saída passiva de K+ pela membrana basolateral através de canais para K+.
Tipo beta: o cotransporte HCO3-Cl- fica na membrana lumial e a H+ ATPase na membrana basolateral. Tende a aumentar em estados de alcalose. 
A proporção de células alfa ou beta vai determinar o fluxo resultantes de ácidos ou bases para a luz tubular.
Controle Hormonal
A aldosterona, por indução de síntese protéica específica, aumenta a densidade dos canais para Na+ e K+ da membrana luminal, a densidade de bombas de Na+K+ e intensifica o metabolismo energético. Os mineralocorticoides potencializam a ação do hormônio antidiurético.
O hormônio antidiurético (ADH) aumenta a permeabilidade da água no epitélio do ducto coletor. Sua ação é mediada por cAMP e induz a incorporação de canais para água previamente sequestrados em vesículas intracelulares na membrana apical das células principais. Esses canais são aquaporinas tipo 2, que respondem ao ADH.
Na membrana basolateral das células principais estão presentes aquaporinas tipo 3.
Inibidores do Transporte
Cloreto de Bário bloqueia os canais de K da membrana lumial das células principais, o que reduz a secreção desse íon. 
Amilorida bloqueia os canais para Na+. Não tem efeito natriurético expressivo, pois esses segmentos do néfron reabsorvem uma fração pequena da carga filtrada de NaCl. O efeito da amilorida de maior interesse clínico é o de reduzir a excreção urinária de K+, pois a secreção de K+ segue a reabsorção de Na+, daí bloqueando um, você reduz o outro.
DUCTO COLETOR MEDULAR
Curi Pág. 571
É formado por células que reabsorvem NaCl.
Sem a reabsorção de água, a [ ] no lúmen de Na pode ser reduzida.Como consequência do transporte de Na, se estabelece uma diferença de potencial entre os epitélios, tendo o lúmen negativo. 
Na membrana luminal há um canal para cátions que não distingue Na+ de K+. Este canal é bloqueado pela amilorida e na presença de Fator Natriurético Atrial. A ação do FNA é mediada por cGMP. 
Bloqueio desse canal inibição da absorção de NaCl natriurese
Os mineralocorticóides estimulam a reabsorção de Na+ no dueto coletor da medula interna. A permeabilidade à água desse segmento é modulada pelo ADH
Transporte de Ureia em Néfron Distal -
reciclagem da ureia
Os segmentos espesso ascendente, túbulo contorcido distal, túbulos coletores inicial e cortical e dueto coletor medular externo são praticamente impermeáveis à ureia
A reabsorção de água (controlada por ADH em túbulos e duetos coletores) causa aumento da [ureia] no lúmen, que atinge níveis bem elevados em coletor medular interno.
O ducto coletor medular interno reabsorve ureia por via transcelular, pelo mecanismo que tem difusão facilitada na membrana apical e na membrana basolateral. 
Na membrana do lúmen, tem o transportador UT1 que é estimulado por ADH, e na basolateral o UT4 que não é. Essa estimulação depende de fosforilação pela PKA.