ASPECTO IMUNOLOGICO DAS QUEIMADURAS23[705]

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Infecçªo
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P A R T E
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C A P ˝ T U L O
DØbora Cristina Sanches Pinto
Adriane Dore Marques
Aspectos Imunológicos das Queimaduras
Introduçªo
A infecção ainda é considerada a maior causa de mor-
bimortalidade conhecida no paciente grande queimado que
sobrevive à fase inicial do choque hipovolêmico4. A maio-
ria das mortes é atribuída à sepse, sendo a escara a fonte
mais freqüente de infecção, pois a perda da barreira normal
da pele permite um crescimento bacteriano maciço. Uma
variedade ampla de microrganismos pode colonizar a área
queimada, proliferando na espessura da escara, progredin-
do em profundidade, invadindo o tecido viável subjacen-
te e, assim, iniciando os eventos fisiopatológicos da infecção
sistêmica19,22,25.
Os microrganismos mais freqüentemente isolados em
escaras contaminadas são: Staphylococcus aureus e Pseudo-
monas aeruginosa, seguidos pelas enterobactérias, tais como
a Klebsiella spp.., Enterobactéria spp., Providentia spp.,
Serratia spp. e Proteus spp. As micoses oportunistas, espe-
cialmente aquelas causadas pela Candida spp., estão freqüen-
temente associadas ao tratamento prolongado, com antibió-
ticos de amplo espectro8,9,16,22,24,39.
A prevenção e o tratamento da sepse no paciente gran-
de queimado inclui aspectos multifatoriais, tais como o des-
bridamento da escara ou a excisão cirúrgica precoce, o uso de
antimicrobianos tópicos e sistêmicos e a moderna tecnologia
das unidades específicas de terapia intensiva. Graças a todos
esses fatores, temos cada vez mais possibilidades de retardar
o óbito do grande queimado, embora ainda não tenhamos al-
cançado o principal objetivo que é reduzir significativamen-
te a taxa de mortalidade tardia.
É com este intuito que se busca, cada vez mais, o melhor
entendimento e compreensão das alterações imunológicas
decorrentes da queimadura, posto que é nesta área que pes-
quisadores do mundo inteiro vêm encontrando respostas para
as causas de óbito tardio.
É fundamental que haja uma resposta imunológica eficaz
para a destruição de microrganismos invasores, tais como
bactérias, fungos, vírus e parasitas. Anatomicamente, a primei-
ra barreira contra a invasão bacteriana é a pele (ver capítulo
“imunologia da pele”).
Pesquisas foram sendo desenvolvidas de forma a tentar
esclarecer quais as conseqüências do trauma térmico sobre a
pele. Muitas das respostas encontradas estão intimamente
relacionadas às alterações imunológicas desencadeadas pela
queimadura.
O conceito prevalecente na época da II Guerra Mundial,
de que havia uma toxina induzida pela queimadura, levou al-
guns pesquisadores a procurar substâncias tóxicas em ani-
mais queimados experimentalmente.
Prinzmetal (1944) demonstrou que havia dois mecanismos
capazes de produzir o choque no paciente queimado, realizan-
do experimentos em ratos, com variação da temperatura e tem-
po de exposição ao calor. Evidenciou que além de perda de lí-
quidos havia algum outro fator determinante, até então des-
conhecido.
As pesquisas subseqüentes levaram à descoberta de uma
toxina proveniente da escara, uma lipoproteína de alto peso
molecular9,35, denominada complexo lipoprotéico (LPC),
cujo precursor (atóxico) é também encontrado na pele nor-
mal. A ação do LPC nos pacientes queimados apresenta
correlação direta com a falência imunológica31. Isto deixou
bastante clara a necessidade de diferenciarmos os efeitos
agudos do estágio inicial das queimaduras (primeiras 48h),
podendo ocasionar o choque e um efeito tardio, que explica
certos sintomas da chamada “doença do queimado”, oca-
sionando a morte em estágios posteriores. A partir daí, o
alvo das pesquisas objetivou encontrar meios de neutralizar
este complexo tóxico.
Sabe-se que a excisão precoce das escaras (dentro das
primeiras 72 até 96h horas)11 está correlacionada a maiores ta-
xas de sobrevida6,11,13,14,34,37. Existem, contudo, inúmeras difi-
culdades em atuar a este nível, antes do quarto dia pós-quei-
madura, devido à instabilidade hemodinâmica do paciente
queimado e o conseqüente risco cirúrgico. Por esse motivo,
passou-se a procurar alternativas menos invasivas, para im-
pedir a ação da toxina. Sabe-se que a toxina proveniente da
escara induz sintomas nos ratos, que são diferentes daque-
les causados pelas endotoxinas5, mostrando que a mesma não
está relacionada às toxinas bacterianas2.
Para o tratamento do grande queimado estabeleceu-se,
então, a necessidade de atuar de maneira mais ampla. Além do
tratamento inicial do choque hipovolêmico e do combate à
infecção, deve-se procurar realizar a escarectomia precoce,
com cobertura imediata, e empregar agentes capazes de neu-
tralizar o LPC18.
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Resposta Imunológica do Grande Queimado
Apesar de haver dados significativos quanto ao benefício
da escarectomia precoce, não é possível realizá-la em grande
número de pacientes devido às limitações clínicas dos mes-
mos e aos riscos do procedimento, em especial nos primeiros
dias após o trauma térmico.
A partir de estudos em ratos, referentes à toxicidade da
pele queimada em contato com grandes superfícies absorven-
tes (peritônio), isolou-se um princípio tóxico1, identificado
mais tarde como um complexo tóxico lipoprotéico de alto peso
molecular, apresentando seis diferentes subunidades polipep-
tídicas, de peso molecular entre 40.000 e 160.000 Da33. Qua-
renta por cento desse peso se deve aos lipídeos. O peso mo-
lecular do complexo todo atinge 3.000.000 Da33.
Este princípio tóxico é formado a partir de um precursor
atóxico, de peso molecular de 1.000.000 Da, encontrado na
pele normal. O composto atóxico apresenta composição de
aminoácidos idêntica à do complexo tóxico33. Os dados obti-
dos mostram que o trauma térmico induz à formação de um
complexo lipoprotéico, a partir de lipoproteínas naturais da
pele, e que a polimerização do complexo adquire propriedades
tóxicas recebendo, então, a denominação de LPC.
O LPC apresenta efeito significativo no sistema imunoló-
gico, levando-o à falência. O paciente queimado apresenta um
quadro denominado Resposta Inflamatória Sistêmica (SIR),
caracterizado pela produção inadequada de citocinas, o que
leva à ruptura da homeostase imunológica. Sabe-se que a
Resposta Inflamatória Sistêmica é muito semelhante à sepse.
Este conceito vem sendo desenvolvido nas últimas décadas,
desde que se observou que o tecido desvitalizado pode, por
si só, iniciar e perpetuar a mediação da resposta imunológi-
ca. Alguns estudos mostram que, em pacientes apresentan-
do sinais clínicos aparentes de sepse, não foram detectadas
bactérias em cerca de mais de 50% dos casos7.
Os linfócitos LTh, caracterizados pelo marcador CD4+, têm
papel fundamental na resposta imunológica, pois além de es-
tarem envolvidos no reconhecimento de antígenos, através
do seu receptor de membrana, secretam IL2, que estimula os
LB e LT, no que diz respeito à sua clonagem.
Sabendo-se que linfócitos colhidos de pacientes queima-
dos produzem IL2 abaixo do normal41 e linfócitos colhidos de
pacientes que foram a óbito apresentam produção de IL2 ain-
da mais baixa41,foi estabelecida relação quantitativa entre a
mortalidade e a falência do LTh, bem como entre a extensão
da área queimada e a falência dos linfócitos T12.
Com a diminuição da produção de IL2, os LT não podem
maturar e se desenvolver, e a expressão do receptor de inter-
leucina 2 (IL2R) atinge seu menor índice ao redor do décimo
ao décimo quarto dia pós-queimadura, chegando a 50% de
seu valor normal nos pacientes que sobrevivem e a 5% de
seu valor normal nos pacientes que vão a óbito38. Fica, por-
tanto, determinada a importante correlação entrea expressão
de IL2R e o prognóstico do paciente38.
O LPC é um ativador da produção de IL2, sem apresentar,
contudo, atividade concomitante de gatilho para a produção
de linfócitos. Desta forma, ocorre uma desregulação da imu-
nidade celular.
O tipo de alteração imunológica que é desencadeado pela
queimadura parece ser, portanto, a inabilidade das células T
para responder positivamente a um sinal secundário subse-
qüente à ativação inicial. É provável que a produção de IL2,
que se segue à estimulação antigênica, leve à proliferação ce-
lular, enquanto que a mesma produção,
 
antes da exposição
antigênica, leve à morte celular. A
 
IL2 predispõe as células T
a apoptose (morte celular mediada por receptor), levando-
as a um estágio vulnerável no seu ciclo de vida, de forma
que, a um novo encontro com um ativador, sua morte seja
induzida19. Isto pode ser observado, quando se usa o LPC
como ativador em culturas celulares. Conforme se procede
ao aumento sucessivo de concentração de LPC, o cresci-
mento de células dependentes de IL2 é inibido30,31. Em con-
traste a isso, as endotoxinas bacterianas não mostram o mes-
mo efeito inibitório31.
Portanto, é um agente não-bacteriano e específico da
queimadura que confunde o sinal de transdução do antígeno
de superfície das células T para o gatilho da secreção de IL2
interrompendo, assim, a proliferação das mesmas. Destas ob-
servações vem o conceito de anergia, e esta interrupção das
funções celulares dependentes do LT, que ocorre após a quei-
madura, deve-se à ativação de morte celular induzida (AICD).
A apoptose foi observada, in vivo, em linfonodos que drenam
a área queimada17,3. A falência da ativação dos LT é acompa-
nhada da fragmentação de DNA, um marcador da morte ce-
lular por apoptose39.
É sabido que o aumento de temperatura nos organismos
vivos leva à indução rápida da produção das chamadas pro-
teínas do choque térmico (HSP), ou seja, proteínas que per-
tencem a famílias designadas pelo seu peso molecular rela-
tivo.
As HSP são um grupo de proteínas encontrado em todos
os organismos. A síntese aumentada destas proteínas ocor-
re em resposta a numerosos estresses ambientais, tais como
mudanças de temperatura (daí o nome proteínas do choque
térmico), inflamação, febre, radiação e infecção bacteriana; são
também conhecidas como “proteínas de estresse”. O aumento
de HSP também é encontrado após a ativação de LT. A indu-
ção de sua produção a partir do estresse é bastante rápida (15
minutos), mas as HSPs também podem ser normalmente ex-
pressadas em baixos níveis, desempenhando papel na manu-
tenção da função celular3, auxiliando a prevenção de intera-
ções inapropriadas de cadeias polipeptídicas, bem como ser-
vindo de transporte de novos polipeptídios sintetizados ao
seu local correto na célula. As HSPs atuam em nível mitocon-
drial, apresentando grande afinidade por sítios específicos do
ATP (trifosfato de adenosina).
Sabe-se, ainda, que os antígenos peptídicos não se ligam
ao TCR, mas necessitam associar-se às moléculas do MHC,
na superfície de uma célula apresentadora de antígeno, fican-
do ligadas a estas quase irreversivelmente. Existem, no entan-
to, proteínas facilitadoras da ligação e desprendimento do
antígeno em relação ao MHC, as quais são também identifi-
cadas como HSP. Isto ocorre nas células normais, mas fica
prejudicado no trauma térmico, ou seja, os agregados, prima-
riamente formados, tornam-se altamente estáveis.
As famílias de HSP parecem estar envolvidas em interação
transitórias proteína-proteína, envolvendo eventuais altera-
ções de composição estrutural das mesmas, todas dependen-
tes de ATP. Estas atividades permitem a aquisição temporá-
ria de resistência ao calor, ou seja, a exposição celular ao ca-
lor subletal e o posterior retorno à temperatura normal resul-
tam em resistência adquirida para um evento similar subse-
qüente. No trauma térmico severo, no entanto, não há pré-
condicionamento para a tolerância térmica e o dano primário
permanece, ainda que se recupere a temperatura normal. Isto
ocorre, possivelmente, porque as HSPs não apresentam seu
funcionamento habitual devido a uma desnaturação protéica
muito rápida.
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Sugere-se, também, a presença de HSP no LPC, dada sua
capacidade de transporte de proteínas, através das membra-
nas e afinidade pelo ATP. Isto explicaria a afinidade do LPC
por membranas celulares e suas conseqüências, tais como a
fragilidade osmótica das hemácias3.
A molécula específica, produzida no trauma térmico (LPC),
toma parte na morte celular de células dependentes da IL2, de
forma dose-dependente, podendo levar à indução de morte
celular em todo o organismo.
Outro mecanismo de lesão encontrado no trauma térmico
se deve à auto-imunidade. As células T, na pele, são as me-
diadoras da vigilância imunológica. (Apresentam, contudo,
limitação de mobilidade, entrando em contato apenas com os
queratinócitos que as circundam. Agentes agressores que
induzem a produção de IL1 pelos queratinócitos também in-
duzem as HSPs, expressas na membrana, em associação com
os antígenos normais do MHC15. O aumento da produção
das HSPs é tanto maior quanto maior for o trauma. Nas quei-
maduras, este material antigênico, produzido a partir do trau-
ma térmico, entra na circulação, desencadeando a resposta
imunológica.)
As HSPs normalmente expressas apresentam seqüência de
aminoácidos homólogos com a de alguns microrganismos,
sendo ao mesmo tempo reconhecidas como antígenos pró-
prios (self) ou não próprios (non-self). O LPC parece ser um
complexo onde as HSPs estão justapostas às moléculas do
MHC e às proteínas do TCR, criando várias combinações de
forma a promover a ativação de LT e a produção de IL230, a
ativação de macrófagos e a produção de IL122 e a AICD de
células dependentes de IL231. Todos estes eventos culminam
com o desenvolvimento de uma cascata de citocinas total-
mente alterada, caracterizando o SIR, não requerendo qualquer
ação bacteriana para ser desencadeado.
Há elementos que podem agir de forma semelhante ao
LPC, conhecidos como “superantígenos”. São eles as
enterotoxinas que se ligam às moléculas do MHC de classe
II e à cadeia b do TCR estimulando as células T 23. São inca-
pazes de inibir a apresentação de antígenos peptídicos ao
TCR. Esses elementos, compreendendo um grande grupo de
toxinas produzidas pelos Staphylococcus, Streptococcus e
Mycoplasma são específicos dos processos infecciosos e não
do trauma térmico. Podem eles, como o LPC, induzir à apop-
tose, estimular a produção de IL1, IL2, ativar macrófagos e le-
var à anergia. Estes eventos, contudo, só ocorrem na presen-
ça de manifestação infecciosa, ao contrário do que ocorre com
o LPC, que é também isolado da pele queimada de ratos germ
free33, sendo específico do trauma térmico e fundamental para
a morte celular.
Endotoxinas
As endotoxinas comuns não têm efeito na produção ce-
lular de células dependentes da IL228. Em estudos de casos
nos quais a morte pós-trauma térmico foi atribuída à sepse,
não se detectou presença de bactérias em cerca de 50% dos
pacientes7. O uso de Polimixina B intravenosa em humanos
não melhora a função das células T20, porém reduz a incidên-
cia de endotoxinemia de 40 para 8%, sem redução correspon-
dente de taxa de mortalidade20.
Parece, portanto, que a endotoxinemia presente após o
trauma térmico tem importância menos relevante do que se
acreditava no passado, e o elemento específico do trauma tér-
mico, o LPC, possivelmente constituído de HSP, está grande-
mente envolvido com a falência imune associada à queimadu-
ra grave, sendo muito mais imunossupressor do que as endo-
toxinas bacterianas.
Escarectomia “Química”
No intuito de encontrar uma alternativa de neutralização
do LPC descobriu-se que o metal terra-rara de número atômi-
co 58, chamado cério, apresentaafinidade pelo LPC, minimi-
zando sua entrada na circulação e promovendo, deste modo,
a possível manutenção de resposta imunológica eficaz do pa-
ciente grande queimado. O agente tópico em questão é o ni-
trato de cério a 2,2% associado com sulfadiazina de prata a
1%. Na impossibilidade de escarectomia mecânica precoce
realiza-se a chamada “escarectomia química”, desde a entra-
da do paciente. A efetividade da imunomodulação e a redu-
ção das taxas de mortalidade tardia pelo emprego do nitrato
de cério associado à sulfadiazina de prata se reduz gradativa-
mente quanto mais retardarmos seu uso local26. (Ver capítulo
sobre antimicrobianos tópicos.)
Conclusıes
Em resumo, o trauma térmico induz à polimerização de um
agregado nativo (precursor inativo do LPC), criando determi-
nantes antigênicos que passam a ser reconhecidos pelo sis-
tema imunológico como não-próprios (non self). O LPC, ao
entrar na circulação, leva à imunossupressão realizando fun-
ções implicadas na AICD, falência de múltiplos órgãos e a
SIRS, já descrita há mais de um século como “inflamação in-
terna”3.
Uma vez entendida a ação do LPC, em nível de resposta
imune, passou-se a procurar opções terapêuticas que pu-
dessem minimizar seus efeitos e, conseqüentemente, tentar
reduzir as taxas de mortalidade tardia do grande queimado,
tanto no que diz respeito à escarectomia precoce com cober-
tura imediata, quanto na utilização de agente tópico especi-
fica24. Portanto é imprescindível que atuemos cirurgicamente
no paciente queimado o mais breve possível, de modo a res-
secar a escara e promover adequada cobertura cutânea. En-
quanto não é possível realizar o procedimento cirúrgico te-
mos, alternativamente, a “escarectomia química” que é capaz
de reduzir em 50% as taxas de mortalidade tardia do grande
queimado26.
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