anticonvulsivantes2[1]

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Anticonvulsivantes
Prof. MSc, Roberta Tesch – UFRJ - 2016
Epilepsia X Convulsão - Definição
Epilepsia - Condição neurológica que afeta
o Sistema Nervoso e é definida por
múltiplas convulsões. 
Convulsão – Atividade (descarga) elétrica no 
cérebro rápida, anormal e excessiva. 
http://www.epilepsy.com/start-here/introduction-epilepsy
Epilepsia – Estatística
1 em 26
1/3 vive com 
convulsões 
incontroladas 
devido a falha das 
terapias atuais
150 mil novos 
casos a cada ano
3 milhões de 
pessoas com 
epilepsia
http://www.epilepsy.com/learn/about-epilepsy-basics
Epilepsia - Classificação
Berg, A. T. et al. Epilepsia, 51(4):676–685, 2010
Antigamente
Convusões
Generalizadas
Atualmente
Convulsões 
Parciais
Clônico-tônica
Clônica
Tônica
Atônica
Mioclonal
Ausência
Simples
Complexa
Parcial com generalizada
secundariamente
Epilepsia - Classificação
Generalizada
• Convulsão Tônica
Aumento repentino do tônus muscular
Resulta em queda
Mais comum em crianças
• Convulsão Clônica
Períodos de contração muscular alternados 
com relaxamento
Mais comum em bebês ou crianças pequenas
Epilepsia - Classificação
Generalizada
• Convulsão Tônico Clônica
(Grande Mal)
Perda da consciência
Produção excessiva de saliva
Mordida da língua ou bochecha
Perda de controle da bexiga
Duração: vários minutos ou mais
Estado epilético: repetidas convulsões ou 
duração maior que 30 minutos.
Epilepsia – Posição de recuperação após crise epilética generalizada
Epilepsia - Classificação
Generalizada
• Convulsão de ausência
(Pequeno Mal)
Períodos rápidos de ausência 
Começo e término silenciosos
Pequenos movimento repetitivos – piscar de olhos
Duração: 5-30 segundos
Acometimento: entre 4 e 14 anos de idade
Ocorrência: entre 50-100 convulsões por dia!
Epilepsia - Classificação
Generalizada
• Convulsão mioclônica
Perda abrupta do tônus muscular
Pálpebras caem
Cabeça perde estabilidade
Probabilidade grande de se machucar ao cair
Muito comum em crianças
Duração: menos de 15 segundos
• Convulsão atônica
Drop seizure
Pessoa estremece
Movimentos anormais em ambos lados e ao mesmo tempo
Geralmente ocorre após acordar
Muito comum em crianças
Duração: curta
Epilepsia - Classificação
Generalizada
• Convulsão atônica
Epilepsia - Classificação
Focal
Epilepsia – Eletroencefalograma
1-3 Hz (Ondas Delta) – Estado mais 
profundo do sono
4-8 Hz (Ondas Theta) – Estado de 
adormecimento
9-14 Hz (Ondas Alfa) – Estado de 
relaxamento
15-30 Hz (Ondas Beta) – Estado de 
alerta
Epilepsia – Eletroencefalograma
Epilepsia – exemplo de EEG
Generalizada
• Convulsão de ausência
(Pequeno Mal)
Região do tálamo
Característica no EEG na epilepsia de ausência
Descarga ponta-onda
(Spike-and-wave)
www.neurology.org
Anticonvulsivantes – Farmacoterapia
Objetivo: Maximizar a qualidade de vida reduzindo a frequência e 
intensidade das crises
60% de pacientes curados
20% com redução das 
crises
20% refratários à 
farmacoterapia
Anticonvulsivantes – Farmacoterapia
SINAPSES EXCITATÓRIAS
SINAPSES INIBITÓRIAS
Anticonvulsivantes – Farmacoterapia
Anticonvulsivantes – Farmacoterapia
Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Prolongamento da abertura dos canais GABAA
• Benzodiazepínicos
• Barbitúricos
Inibição da recaptação de GABA
• Tiagabina
Inibição de GABA transaminase
• Vigabatrina
Bloqueio dos canais de Ca+2 tipo T
• Etosuximida
Inibição da subunidade α2-δ de canais de Ca+2
voltagem dependente
• Gabapentina
• Pregabalina
Antagonista do receptor AMPA
• Perampanel
Ativação do canal de K+
• Ezogabina
Inibição da proteína de vesícula sináptica 2A
• Levetiracetam
Antagonista do receptor NMDA
• Felbamato
• Carbamazepina
• Eslicarbazepina
• Oxcarbazepina
• Fenitoína
• Lamotrigina
• Lacosamida
• Zonisamida
• Rufinamida
• Topiramato
• Ácido Valproico
*Fármacos disponíveis no Brasil
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Carbamazepina Oxcarbazepina
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Uso: Crises focais e tônico-
clônicas, neuralgia do nervo 
trigêmeo
Limita ativação repetitiva do potencial de ação pela lentidão da recuperação do canal de Na+
voltagem dependente após inativação.
Efeitos adversos: tonteira, vertigem, visão borrada, retenção de água (efeito antidiurético), 
hiponatremia
Importante: Não existe relação simples entre dose e concentração plasmática!
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Metabolismo Carbamazepina X Oxcarbazepina
Pró-fármaco
Indução enzimática de CYP3A4
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Novo fármaco aprovado em 2013
Eslicarbazepina
Eutômero Distômero
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Fenitoína
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Uso: Todos os tipos de convulsões 
focais e tônico-clônica. Não indicado 
para epilepsia de ausência!
Limita ativação repetitiva do potencial de ação pela lentidão da recuperação do canal de 
Na+ voltagem dependente após inativação.
90% ligada à proteínas plasmáticas – OBS: Ácido valproico compete pela ligação às ptns!
Induz CYP3A4 (metabolização mais rápida de contraceptivos) e Inibe outras CYPs
(Metabolização mais lenta de Varfarina (pode levar a sangramento)
Não causa sedação!
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Fenitoína
Farmacocinética – relação não linear entre dose diária e concentração plasmática
Paxton, J. W. Et al. Eur J Clin Pharmacol. 1977;11(1):71-4.
Efeitos Adversos: arritmias cardíacas, hiperplasia gengival, 
alteração do metabolismo de vitamina D
Metabolismo: CYP2C9, CYP2C10
Fosfenitoína
(Intramuscular)
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Lamotrigina
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Uso: Convulsões tônico-clônicas
Síndrome de Lennox-Gastaut (tipos 
múltiplos de convulsões e retardo 
mental), epilepsia de ausência
Fenitoína, Carbamazepina e Fenobarbital diminuem o t1/2 e concentração plasmática
Ácido valproico aumenta concentração plasmática por inibir glicuronidação
Outros mecanismos de ação possíveis como bloqueio de canais de Ca+2 (tipo N, e P/Q)
Efeitos Adversos: Náusea, visão borrada, tonteira.
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Zonisamida Lacosamida Rufinamida
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Uso: Adjuvantes no tratamento de epilepsias focais
Zonisamida inibe também canais de Ca+2 tipo T
Rufinamida é utilizada para tratamento da Síndrome de Lennox-Gastaut
Metabolismo: CYP3A4 (zonisamida)
Efeitos Adversos: sonolência, fatiga
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Ácido valproico
1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente
Serendipidade
Descoberto ao acaso quando 
utilizado como veículo para outros 
fármacos antiepiléticos
Uso: Epilepsia de ausência, tônico-clônicas e clônicas.
Efeitos adversos: vômito, náusea, ganho de peso, hepatite fulminante (raro)
Inibe enzima CYP2C9 e metabolismo de fenitoína e fenobarbital
Outros mecanismos: Bloqueia canais de Ca+2 tipo T, estimula enzima ácido glutâmico 
descarboxilase (aumenta níveis de GABA), inibe enzimas de degradação do GABA (GABA 
transaminase e succinil semialdeído desigrogenase)
2) Prolongamento da abertura dos receptores GABAA
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Ácido γ- amino butírico (GABA) – ligante 
endógeno
Clorazepato Clonazepam Fenobarbital
Benzo-
diazepínico Barbituratos
Uso: Epilepsia de ausência e mioclônica e Epilepsia 
tônico-clônicas e focais.
Vantagem: Efeito com doses abaixo da requerida para 
induzir hipnose!
Efeitos adversos:Causa sedação e distúrbio de 
comportamento em crianças e podem gerar tolerância
3) Inibição da recaptação de GABA
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Tiagabina
Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais.
Efeito adverso: sonolência, tonteira
Metabolização pela CYP3A4
Contraindicado em casos de epilepsia de ausência porque facilita descarga do tipo 
ponta-onda
4) Inibição da GABA transaminase
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Vigabatrina
Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais.
Análogo do GABA e inibidor IRREVERSÍVEL do GABA-T.
Efeito adverso: Pode promover perda de visão bilateral.
Utilizada em pacientes com insucesso em outras alternativas terapêuticas.
5) Bloqueio de canal de Ca+2 tipo T
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Etosuximida
Uso: Tratamento de epilepsias de ausência.
Protege contra convulsão clônica mas não a convulsão tônica.
Redução da corrente de canais de Ca+2 tipo T (correntes de baixo limiar) nos neurônios 
talâmicos (importante na geração das descargas ponta/onda – spike-and-wave)
6) Inibição da subunidade α2-δ de canais de Ca+2 voltagem dependente
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Gabapentina
Pregabalina
Uso: Tratamento de 
epilepsias focais.
Não se ligam à proteínas 
plasmáticas e não 
interagem com outros 
anticonvulsivantes
Efeitos adversos: 
sonolência, tonteira, ataxia 
e fadiga
7) Antagonista do receptor NMDA
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
8) Antagonistas do receptor AMPA (age em sinapses rápidas do SNC)
Felbamato
Perampanel
Uso: Tratamento de epilepsias focais e Síndrome de 
Lennox-Gastaut
Efeitos Adversos: Anemia aplástica e hepatotoxicidade
Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais e 
epilepsias tônico-clônicas
t1/2 70-120h
Não afeta concentração de outros anticonvulsivantes
Efeitos adversos: sonolência e tonteira
Diminue neurotransmissão excitatória rápida
Impede influxo de sódio de cálcio 
para dentro da célula
Impede influxo de sódio de cálcio 
para dentro da célula
9) Inibição da proteína de vesícula sináptica 2A
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Levetiracetam
10) Ativador do canal de K+
Ezogabina
Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais
Estabiliza configuração aberta do canal de K+
Não afeta concentração de outros anticonvulsivantes
Efeitos adversos: sonolência, tontura, vertigem, 
retenção urinária.
Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias mioclônicas, 
tônico-clônica e focais.
Inibe exocitose de neurotransmissores
Efeitos adversos: sonolência, tontura
Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação
Topiramato
 Potencialização da atividade do GABA (sítio diferente 
aos BZDs e barbitúricos)
 Diminuição da atividade dos canais de sódio 
voltagem-dependentes 
 Diminuição da atividade dos canais de Ca+2 tipo L
 antagonismo da atividade do glutamato
Uso: Monoterapia crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas, crises de 
ausência.
Ligação à ptn. plasmáticas de 15%
Efeito Adverso: sonolência, cálculo renal.
Terapia Anticonvulsivante e gravidez
Indução enzimática leva ao rápido metabolismo de 
contraceptivos orais, diminuindo seu efeito – possível 
gravidez indesejada 
Teratogênese associada ao uso durante a gravidez:
Malformações congênitas no coração e tubo neural 
Coagulopatia e hemorragia intracerebral associada à 
deficiência de vitamina K
Fármacos como fenitoína, carbamazepina, ácido 
valproico, lamotrigina e fenobarbital tem associação 
com efeitos teratogênicos.
Escolha do anticonvulsivante
Estabelecer regime de dosagem para cada paciente;
Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste social, 
interações medicamentosas, adesão ao tratamento;
Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos
Retirada da Medicação – considerar quando:
Paciente sem crises a 2-4 anos;
EEG e exame neurológico normais;
Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento;
Início das crises entre 2 e 35 anos;
Retirada gradual!
Escolha do anticonvulsivante
Crises tônico-clônicas e focais
Escolha do anticonvulsivante
Crises mioclônicas
Escolha do anticonvulsivante
Crises de ausência
Crises emergencial