antiparkinsoniano antialzheimer[1]

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Prof. MSc, Roberta Tesch – UFRJ - 2016 1
Antiparkinsonianos e 
Antialzheimer
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Mal de Parkinson
Perda de Neurônios 
específicos nos núcleos da 
base: Alterações no controle 
dos movimentos
Doença de Alzheimer 
Perda de Neurônios do 
Hipocampo e do Córtex: 
Deficiência de memória e 
capacidade cognitiva
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Fatores Importantes
•Ambiental
Foram propostas toxinas ambientais como o herbicida Rotenona (neurônios 
dopaminérgicos nigro-estriatais são altamente sensíveis)
Infeccioso
Também foi documentado o aparecimento de sintomas de mal de Parkinson 
após uma epidemia de encefalite letárgica no final da década de 1910. 
Atualmente para o mal de Parkinson existem várias evidências de reações 
inflamatórias locais e o aparecimento da doença
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Fatores Importantes
•
• Excitoxicidade
O papel da excitação exagerada das sinapses glutamatérgicas envolvendo 
receptores NMDA, tem sido vastamente explorada para todos os casos de 
neurodegeneração. Geralmente envolvendo NO e apoptose
Apoptose
O disparo de mecanismos apoptóticos têm sido colocado em evidência também 
para todas as síndromes neurodegenerativas. 
Pouco se sabe a respeito de qual sinal dispara as vias apoptóticas nessas 
síndromes
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Fatores Importantes
•
• Estresse Oxidativo
•O metabolismo oxidativo é essencial para a manutenção de várias vias 
intracelulares, porém quando seus mecanismos de defesa são superados pode-se 
gerar muitas espécies reativas de oxigênio como: O2
-• , OH•, NO, ONOO- , geralmente 
são relacionados à excitotoxicidade.
•Genético
Atualmente novos estudos apresentam uma hipótese para 
o Parkinson, embora casos familiares constituam uma 
minúscula fração da população afetada.
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•Doença de Alzheimer 
Alois Alzheimer
•Perda de Neurônios do Hipocampo e do 
Córtex : Deficiência de memória e 
capacidade cognitiva
• 2011 – 24 milhões de pessoas com DA 
no mundo
• Até 2030 – 72 milhões
• DA familiar – antes dos 60 anos (1-6% de 
todos os casos)
• DA de início tardio – após os 60 anos
• perda de memória (perda de objetos, detalhes da 
vida cotidiana), apraxia, desorientação (déficit na 
percepção do tempo e incapacidade de 
reconhecer pessoas conhecidas), déficit de 
funções executivas
Sintomas 
Cognitivos
• depressão, alucinações, delírios, distúrbios 
comportamentais (agressividade, hiperatividade 
motora, falta de cooperação, tendência a vaguear, 
tendência a atividades repetitivas)
Sintomas 
Não-
Cognitivos
• incapacidade de auto-cuidado (vestir-se, tomar 
banho, ir ao banheiro, alimentar-se)
Sintomas 
Funcionais
•Características anatômicas
•Características morfológicas
•Placas amiloides
•Emaranhados neurofibrilares
•Mecanismos envolvidos
• Inteferência com transmissão sináptica
• Interferência com plasticidade neural
• Excitotoxicidade
• Estresse oxidativo
• Neuroinflamação
•Neuroquímica - Hipótese colinérgica
• Década de 80
• Diminuição da concentração de colina acetiltransferase
• Redução da inervação colinérgica para o córtex e 
hipocampo
• Anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia
• Associação com alto déficit cognitivo
•Tratamento da Doença de 
Alzheimer
Colinesterases
Tacrina
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
•Inibidores de acetilcolinesterase
 A eficácia dos fármacos é maior nas fases iniciais da
doença (sintomas leves a moderados)
 Apresentam eficácia moderada para a retomada das atividades diárias e no
retardo da progressão da doença
 Os efeitos terapêuticos só se tornam evidentes após 1 mês de utilização dos
fármacos
 Duração dos efeitos de melhoria cognitiva ~ 12 meses
 Apenas a donepezila é indicada para o tratamento de pacientes em fases
avançadas da doença
•Inibidores de acetilcolinesterase
Inibidor não-seletivo (AchE e BuChE)
Ação rápida e reversível
Não apresenta seletividade pelo SNC
Hepatotoxicidade
Inibidor seletivo da AchE
Ação rápida e reversível
Apresenta seletividade 
pelo SNC
•Inibidores de acetilcolinesterase
Inibidor não-seletivo (AchE e 
BuChE)
Ação pseudo-irreversível
Apresenta seletividade pelo SNC
Inibidor seletivo da AchE
Ação rápida e reversível
Potenciador alostérico nicotínico
Não apresenta seletividade pelo 
SNC
•Tratamento da Doença de 
Alzheimer
Principais efeitos adversos: desconforto gastrointestinal, câimbras e sonhos 
alterado
Mecanismo de Ação: antagonista não-competitivo do receptor NMDA
(neuroprotetor??)
 Indicada para o tratamento da doença de Alzheimer de moderada a grave
 Pode ser associada a inibidores da acetilcolinesterase
 Geralmente adicionada à terapia quando o paciente começa a não responder
satisfatoriamente à monoterapia com inibidores da acetilcolinesterase
Reações Adversas: prisão de ventre, confusão, tonturas, dores de cabeça, tosse e
hipertensão
Memantina
•Doença de Parkinson (DP)
• 100-200 casos por 100.000 habitantes
• bradicinesia (lentidão e pobreza de 
movimentos)
• rigidez muscular
• tremor em repouso (que geralmente diminui durante
os movimentos voluntários) 
• desequilíbrio postural resultando em distúrbios da marcha 
e quedas
James Parkinson 
•Doença de Parkinson (DP)
•Doença de Parkinson (DP) 
perda dos neurônios 
dopaminérgicos (70-80%) 
pigmentados da parte 
compacta da substância 
negra
Corpúsculos de Lewy
(α-sinucleína)
Os Núcleos da Base
Sistema colateral modulador que regula o fluxo de 
informações provenientes do córtex cerebral para os 
neurônios motores da medula espinal.
•Mecanismo neural fisiológico
Via direta
Via indireta
•Mecanismo neural na DP
DA sináptica
Levodopa
*Inibidores da COMT
COMT*
Agonistas dopaminérgicos
MAO*
*Inibidores da MAO
Levodopa 
 Eficaz frente a todos os sintomas da doença
 Absorção intestinal e passagem pela BHE por 
difusão facilitada (transportador de aminoácidos 
aromáticos)
 Descarboxilada dopamina
Reações Adversas
Náuseas, vômitos, anorexia
Hipotensão ortostática
Arritmias
Fadiga, sonolência
Associações
Inibidores da Dopa Descarboxilase
 Utilizados em associação com levodopa;
 Não cruzam a BHE – inibem a descarboxilação periférica 
da levodopa;
 Reduzem em até 10x a dose necessária
de levodopa
Associação Levodopa – Carbidopa
 Contra-Indicações: pacientes com distúrbios psicóticos
Complicações do Uso Prolongado
 Sintomas psicóticos
 Discinesias (80% dos pacientes) – movimentos involuntários anormais
Atetose (mãos e pés)
Balismo (músc. Proximais dos membros)
Distonia (contração e espasmos)
Mioclonia (contração súbita, mãos e pés)
Tiques
Tremores
Inibidores da COMT
 Utilizados apenas em associação com levodopa + carbidopa;
 Inibem a metabolização periférica da levodopa a 3-O-metildopa;
 Prolongam em até 1h o efeito da levodopa;
 Reações adversas – náuseas hipotensão ortostática, confusão mental,
alucinação
 Tolcapona – hepatotoxicidade (2%)
Inibidores da MAO-B
MAO-B – enzima predominante no estriado,
responsável pela degradação da dopamina nesta
estrutura.
 Ação central;
 Prolongam a ação da levodopa em
até 1h;
 Associação com levodopa ou com
levodopa + carbidopa;
Inibem o metabolismo oxidativo da
dopamina – neuroproteção???
 Selegilina – metabolizada a anfetamina!!!!!
Efeitos adversos: rigidez, agitação (e hipertermia
quando combinados com meperidina)
Agonistas Dopaminérgicos
 Não dependem da capacidade funcional dos neurônios da substância nigra;
 Diminuem o metabolismo oxidativo da dopamina (ação pré-sináptica);
Maior duração de ação (t½ longo)
Menor incidência de flutuações de resposta e de discinesias quando
comparados à levodopa;
 Podem ser utilizadosem monoterapia ou associação com levodopa +
carbidopa (controle das flutuações de resposta).
 Possibilitam redução da posologia de levodopa em 25% a 90%.
 Reações adversas: similares às da levodopa, porém mais leves;
 Contraindicações: pacientes com desordens psicóticas, IAM recente ou
úlceras pépticas ativas.
Antagonistas Muscarínicos
 Eficazes principalmente na redução dos tremores e da rigidez muscular, eficácia
limitada frente a bradicinesia;
 Aumento de dose gradual – relação benefício x reações adversas;
 Podem ser associados com levodopa;
 Reações adversas: boca seca, visão borrada, prisão de ventre, retenção
urinária, dificuldades de memória, sedação, depressão e ansiedade;
 Pouco tolerados por pacientes idosos;
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Mecanismo não completamente elucidado: aumenta a liberação de
dopamina no estriado, além de ação antimuscarínica e antagonista
NMDA;
 Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada;
 Duração de efeito de apenas poucas semanas;
 Pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com
levodopa (controle das flutuações de resposta e discinesias);
 Reações Adversas: agitação, depressão, irritabilidade, insônia,
excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis.
Amantadina
(Mantidan®)