Uso de anti histamínicos e risco de taquiarritmia ventricular

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Uso de anti-histamínicos e risco de taquiarritmia ventricular
Ana Paula Martini
Letícia Rodrigues da Rosa
Rejane Muczinski
Uso de anti-histamínicos e risco de taquiarritmia ventricular: um estudo de caso-controle aninhado em cinco países europeus do projeto ARITMO.
Poluzzi E, Diemberger I, De Ridder M, Koci A, Clo M, Oteri A, Pecchioli S, Bezemer I, Schink T, Pilgaard Ulrichsen S, Boriani G, Sturkenboom MCJ, De Ponti F, Trifirò G.
2017
Introdução
	Os anti-histamínicos (AHs) representam uma classe amplamente utilizada de drogas em toda a Europa para vários fins: terapia antialérgica, prevenção / tratamento de distúrbios relacionados à ativação do centro de vômito (doença de movimento, pós-operatório ou induzido por drogas náuseas e vômitos, vertigem, etc.) e sedação (insônia e anestesia). AHs pode ser administrado através de diferentes rotas (oral, transcutânea, intravenosa) e são frequentemente prescritos por médicos, mas podem ser comprados diretamente pelos pacientes como medicamentos sem receita médica no caso de formulações de baixa resistência.
Introdução
Há cerca de 20 anos, astemizole e terfenadine foram os primeiros exemplos de medicamentos amplamente utilizados retirados / fortemente restritos no uso devido ao risco de morte súbita cardíaca e taquiarritmia ventricular, associada ao prolongamento do QT.
Em particular, fexofenadina, o metabólito ativo de terfenadina, foi desenvolvido para evitar a interação com canais de potássio cardíaco (isto é, hERG, o principal conhecido mecanismo subjacente ao prolongamento QT. O prolongamento do QT representa em grande parte o mecanismo mais estudado e reconhecido para arritmia induzida por drogas.
Introdução
	Além do bloqueio do canal HERG, os mecanismos também podem ser envolvidos na atividade pró-arrítmica de estas drogas; por exemplo, bloqueio de canais de sódio pelos anti-histamínicos de primeira geração devem ser considerados. Propriedades antimuscarínicas de alguns anti-histamínicos também podem desempenhar um papel na ocorrência de taquiarritmia.
Objetivos
	O principal objetivo do estudo, como parte da iniciativa financiada pela EU, o projeto ARITMO, foi avaliar o risco de taquiarritmia ventricular (AV), relacionada ao uso de anti-histamínicos individuais, utilizando uma base europeia de grande escala baseada na população rede de banco de dados.
Materiais e métodos
Um estudo de caso-controle combinado em uma coorte de novos usuários de anti-histamínicos foi conduzido para avaliar o risco relativo de taquiarritmia ventricular (AV) para cada agente único que poderia ser investigado.
Os dados foram recuperados de sete diferentes bases de dados de saúde de cinco países da UE: AARHUS (Dinamarca), GEPARD (Alemanha), HSD e ERD (Itália), PHARMO e IPCI (Países Baixos) e THIN (UK), abrangendo uma população total de cerca de 27 milhões de indivíduos.
Materiais e métodos
A exposição foi classificada com base na droga utilizada e tempo de exposição em relação ao evento, da seguinte forma:
Atual: se a duração da prescrição do medicamento cobriu o índice data ou terminou dentro de 30 dias antes da data do índice (ou seja, período de transferência);
Recente: se a duração da prescrição de medicamentos terminar entre 30 e 90 dias antes da data do índice;
Passado: se o período de exposição terminou entre 90 e 365 dias antes da data do índice;
Não uso: se não houvesse exposição nos 365 dias anteriores a data do índice.
Resultados
	O uso de anti-histamínicos sistêmicos variaram entre 26,5 e 43,8 / 1000 pessoa/ano entre as seis bases de dados consideradas no período 1997-2010. Vinte e um fármacos acumularam uma exposição maior que 0,5 / 1000 pessoa/ano em pelo menos um banco de dados. GEPARD e PHARMO relataram alto uso de alguns medicamentos de primeira geração (por exemplo, difenidramina, dimetindeno e prometazina). 
Resultados
Fármaco
Incidências em 1000 pessoas/ano
Base de dados
Cetirizina
5,5/11,5
GEPARD/AAHRUS
Desloratadina
9,7
PHARMO
Fexofenadina
5,2
AAHRUS
Loratadina
7,2
THIN
Levocetirizina
8,1
PHARMO
Rupatadine
0,9/1,3
HSD/ER
Descrição dos casos
	Na coorte de usuários anti-histamínicos, em geral, 2507 casos de AV e 239,523 controles correspondentes foram identificados. Fora de todos os casos, 356 (14,2%) estavam atualmente expostos a anti-histamínicos, com o maior número de casos observados para cetirizina (N = 81, 3,2%), prometazina, fexofenadina e Desloratadina (todos N = 42, 1,7%). A idade média dos casos foi 62,6 anos (variando de 56,9 em GEPARD a 65,0 em THIN, Anexo 4). A maioria dos casos eram do sexo masculino (57,2%).
Descrição dos casos
	Neste estudo há alguns fatores de confusão, os quais podemos citar especialmente cardiomiopatias e insuficiência cardíaca. O uso concomitante de medicamentos de prolongamento QT resultou em (IC 95%, 2,6-3,2). Dez outros fatores de confusão foram significativamente associado ao resultado em pelo menos um banco de dados (por exemplo, doenças respiratórias crónicas, distúrbios do metabolismo lipídico, diabetes mellitus, hipotireoidismo, distúrbios do metabolismo lipídico e obesidade).
Resultados
	Nas análise de bancos de dados específicos, uso atual de ciclizina em THIN, dimetindeno em GEPARD, ebastina em GEPARD e em PHARMO foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AV em comparação com a não utilização de qualquer medicamento anti-histamínico.
Discussão
	Este estudo de caso-controle não encontrou risco de AV para anti-histamínicos amplamente utilizados, como a cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina e fexofenadina. No caso da loratadina, pode concluir que o risco está ausente, ela não possui efeitos antimuscarínicos e o risco relevante de marca-passo para aceleração do ritmo, diferente da maioria dos anti-histamínicos, incluindo seu metabolito ativo desloratadina. Apenas o uso atual de ciclizina, dimetindeno e ebastina foi associado ao aumento do risco de AV em comparação com sem uso de anti-histamínicos.
Discussão
Também há diferenças nas condições clínicas nas quais AHs são usados (terapia preventiva X tratamento), quando comparada loratadina com ciclizina ou prometazina: a prevenção da histamina é violenta por uma terapia farmacológica. No contrário, anti-histamínicos utilizados para tratar a náusea (ciclizina e prometazina) não são capazes de reduzir os efeitos autonômicos na atividade cardíaca e além disso pode desencadear taquiarritmia através de bloqueio de canais de potássio ou formas alternativas. 
Cetirizina, o anti-histamínico mais utilizado não foi associado ao aumento do risco de AV, considerando esta droga livre de potencial arritmogênico, classificando a cetirizina como uma das drogas mais seguras. 
Discussão
O presente estudo confirmou o risco apenas para ciclizina e adicionou dimetindeno e ebastina para a lista de medicamentos com efeito pro-arritmico.
Limitações: Uma limitação importante dos estudos de banco de dados de saúde é representada por possível classificação errada de ambas as exposições e resultados. Quanto à exposição, a automedicação é mais provável que em todos os bancos de dados considerados, embora dimetindeno, que está disponível em muitos países sem receita médica, mostrou um risco significativo em nossa análise. Por outro lado, não há garantia de que medicamentos registrados foram realmente tomados. 
Discussão
Não podemos excluir que alguns casos de AV foram desencadeados por doença isquêmica ou congestiva insuficiência cardíaca, mas confirmação dos principais resultados também na análise de sensibilidade e a alta frequência de casos entre população jovem e o processo de validação a apoiar o papel principal das causas pro-arrítmicas externas. Em relação aos diferentes fatores de risco basais dos pacientes que utilizam AHs com diferentes indicações e predisposições genéticas não podem ser excluídos. 
Conclusão
Conclusão: O risco de AV associado a alguns fatores específicos anti-histamínicos podem ser atribuíveis à heterogeneidade no padrão de uso ou no perfil de
ligação ao receptor
Para drogas amplamente utilizadas (cetirizina, fexofenadina e loratadina), podemos ter confiança na ausência de alto risco de AV devido ao poder da análise, enquanto drogas com um baixo uso devem ser mantidas sob exame minucioso por controle de caso, estudos que agregam os países em que esses medicamentos específicos são mais utilizados. 
Referências
Poluzzi E, Diemberger I, De Ridder M, Koci A, Clo M, Oteri A, Pecchioli S, Bezemer I, Schink T, Pilgaard Ulrichsen S, Boriani G, Sturkenboom MCJ, De Ponti F, Trifirò G. Use of antihistamines and risk of ventricular tachyarrhythmia: a nested case-control study in five European countries from the ARITMO project. Disponível em: <https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00228-017-2317-0>. Acesso em: 12 out. 2017.
MUITO OBRIGADA!