Câncer2

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GENÉTICA DO CÂNCER
A regulação do número de células 
somáticas é um processo sofisticado, 
sendo sujeito a defeitos nesse processo.
O acúmulo de mutações em uma 
linhagem somática que inibem a morte 
celular e aceleram a proliferação 
desordenadamente é o fator causador do 
câncer.
A proliferação celular é controlada pelo 
ciclo mitótico celular; e morte celular é 
controlada pela apoptose.
Sinais extracelulares, aliados a receptores 
proteicos, estão ligados a essas duas 
maquinarias, regulando essas vias.
CICLINAS E CDKs
Os complexos CDK-ciclina são os 
responsáveis pela transição de uma fase 
para a outra do ciclo celular.
As CDKs são cinases que fosforilam
proteínas envolvidas no ciclo celular.
As ciclinas prendem a proteína-alvo para 
que a CDK possa fosforilá-la.
AÇÃO DAS CDK-CICLINA
Exemplo: CDK-Ciclina de G1
Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos
Proteínas com papel na duplicação do 
cromossomo
Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina
COMO A FOSFORILAÇÃO DE 
PROTEÍNAS PELO COMPLEXO CDK-
CICLINA CONTROLA O CICLO 
CELULAR?
ALVOS DE CDK
A fosforilação inicia uma cadeia de 
eventos que ativa fatores de transcrição 
de genes cujos produtos são necessários 
para a sequência do ciclo celular.
Checkpoints
Só permite que a célula prossiga para o 
próximo estágio do ciclo celular quando a 
fase anterior estiver concluída com 
sucesso.
Quando algo errado é verificado, ativam 
proteínas que inibem a atividade das CDK-
ciclinas
p53
• A p53 reconhece o mau pareamento no 
DNA e ativa a p21.
• A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua 
atividade de cinase.
• Para reativá-la, sinais independentes 
fosforilam o complexo
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
Câncer
Câncer
Fatores genéticos
Fatores epigenéticos
Fatores ambientais
Causas do câncer
Desenvolvimento
MUTAÇÃO
Regulação
Proliferação
Mudança da programação genética 
celular
Alteração do crescimento e 
proliferação
Desdiferenciação celular
Instabilidade cromossômica
Clonagem celular
Mutação-agentes 
cancerígenos
Identificação de genes do câncer
Análise de ligação 
de famílias
Perdas 
cromossômicas 
associadas a genes 
supressores de 
tumores
Tipos de genes que causam 
câncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
do DNA
Erlane Ribeiro - FMJ
A maioria dos agentes carcinogênicos 
também é mutagênica.
Vários alelos que aumentam a 
suscetibilidade ao câncer foram clonados e 
mapeados.
As mutações que estão frequentemente 
associadas a tipos particulares de cânceres 
foram identificadas.
Células cancerosas:
 rápida taxa de divisão
 habilidade de invadir novos territórios 
celulares
 alta taxa metabólica 
 forma anormal.
Mutações promotoras de câncer: 
- aumentam a habilidade de uma célula se 
proliferar
- diminuem a suscetibilidade de uma célula a 
apoptose
- aumentam a taxa geral de mutação da célula ou 
sua longevidade.
Os tumores surgem de uma sequência 
de eventos mutacionais.
Mutações oncogênicas:
- Mutações dominantes de ganho de função.
- O gene em sua forma normal é chamado de 
proto-oncogene.
Mutações nos genes supressores tumorais: 
- Mutações recessivas de perda de função. 
- Genes que codificam proteínas que param o 
ciclo celular ou induzem a apoptose.
Proto-Oncogenes
Crescimento e 
proliferação celular
Transformação
Maligna
Perda ou mutação
em gene de supressão
tumoral
PROTEÍNA 
CITOPLASMÁTICA
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS
(ras, abl, src)
RECEPTOR
FATOR DE
CRESCIMENTO
PROTEÍNAS
NUCLEARES 
(myc)
GENES DE 
FATOR DE 
CRESCIMENTO
Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutação 
A maioria deles atua como mutação dominantes 
de ganho de função
Causa alteração do ciclo celular
Não ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cópia do oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de 
progressão tumoral. 
Oncogenes Nucleares 
Translocação
Inserção retroviral
Ampliação do gene
Mecanismo de ativação de proto-
oncogenes
Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado
Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão 
ou secreção
Mutação estrutural Receptores de fator de 
crescimento, 
proteínas de 
transdução de sinal
Autonomia de expressão
Translocação, inserção 
retroviral, 
amplificação do gene
Oncogenes nucleares Expressão excessiva
Fatores de crescimento
HST Câncer de estômago 11q13
SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12
Receptores de fator de crescimento
RET Neoplasia endócrina múltipla 10q
Erb-A Leucemia promielocítica 17q11
Proteínas de transdução de sinal
H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15
K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12
Abl Leucemia mielóide crônica,
leucemia mielóide aguda
9q34
Fatores de transcrição
N-myc Neuroblastoma, carcinoma
pulmonar
2p24
MYB Melanoma maligno; linfoma;
leucemia
6q22
Fos osteossarcoma 14q24
Oncogenes
Genes de supressão tumoral
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico
RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, 
esôfago, pulmão, osteossarcoma
APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, 
esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, 
lifomas e leucemias, osteossarcoma
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma 
de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, 
sarcomas
Genes de supressão tumoral
Perda ou
Mutação
em 5p
Câncer de cólon
Perda
CR. 18
Célula
Normal
Crescimento
Celular
Exagerado
Adenoma
I
Mutação
ras
Adenoma
II
Adenoma
III
Gene
Supressão tumoral DCC
Carcinoma Perda
CR. 17
Gene
Supressão tumoral p53
Outras
PerdasMetástase
Melanoma familiar
mutações de perda de função no gene 
supressor de tumor p16
mutações de ganho de função no alvo de 
p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).
Retinoblastoma
1:20.000 nascimentos
locus RB1 está em 13q14
penetrância é 90%
Retinoblastoma
Hereditário
 40%
 Início precoce
 Múltiplo
 Bilateral
 15% unilateral
 Risco 2º tumor (400 vezes maior 
de desenvolver tumores 
mesenquimais - sarcomas 
osteogênicos, fibrossarcomas e 
melanomas) 
Esporádico
60%
Início tardio
Unilateral
Únicos
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes do câncer de mama
BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário 
familiar
BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar
PTEN ou 
MMAC1
10q23 Doença de Cowden (câncer 
de mama e tireóide)
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia
gene RET
 codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista 
neural 
 atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de 
transdução = proliferação celular. 
 mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de 
Hirschsprung. 
 carcinoma tireoidiano papilar não herdado.
 mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa 
pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do 
tipo e localização da mutação
MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, 
feocromocitoma e tumor de supra-renal)
MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas 
múltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar
Genes de reparo do DNA
instabilidade genômica
mutações podem afetar as vias de 
regulação do crescimento e diferenciação 
celular 
susceptibilidade a quebras cromossômicas 
induzidas por raios X, luz ultravioleta e 
certos agentes químicos.
Metilação e câncer
Genes supressores de tumores silenciados pela 
hipermetilação da região promotora
Oncogenes ativados pela hipometilação
Instabilidade cromossômica devido a 
hipometilação de regiões não promotoras como 
DNA centromérico
Ativação da transcrição de genes associados por 
hipometilação de determinados loci
 Silêncio transcricional de genes supressores tumorais 
pela hipermetilação e desacetilação de histonas na 
região promotora
 Hipometilação genômica global
 Perda de eventos imprintados
 Falta epigenética da regressão de parasitas 
imtragenômicos
 Aparente defeito genético nos genes relacionados com a 
cromatina
Alterações epigenéticas e câncer
Erlane Ribeiro - FMJ
Alteração cromossômica/ molecular 
em câncer
NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE
L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc
LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl
LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1
LINFOMA
FOLICULAR
t(14;18)(q32;q21) bcl-2
Tratamento
Vacina cancer de útero
Imunovacina
Proteína que cresce no 
câncer cura lesão de 
medula espinhal