glucagon- bioquimica trabalho

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III. GLUCAGON 
O glucagon é um hormônio polipeptídico secretado pelas células a das ilho-
tas de Langerhans pancreáticas. O glucagon, juntamente com a adrenalina, o 
cortisol e o hormônio do crescimento (os "hormônios contra-reguladores"), se 
opõe a muitas das ações da insulina. Em especial, o glucagon age na manuten-
ção dos níveis de glicose sangüínea, pela ativação da glicogenólise e da glico-
neogênese hepáticas. O glucagon é composto por 29 aminoácidos arranjados 
em uma única cadeia polipeptídica. (Nota: Ao contrário da insulina, a seqüência 
de aminoácidos no glucagon é a mesma em todas as espécies de mamífe-
ros examinadas até o momento.) O glucagon é sintetizado como uma grande 
molécula precursora, que é convertida no glucagon através de uma série de 
clivagens proteolíticas seletivas, similares àquelas descritas na biossíntese da 
insulina (veja a Figura 23.3). 
A. Estimulo da secreção de glucagon 
A célula a é responsiva a uma variedade de estímulos que sinalizam uma 
hipoglicemia real ou potencial (Figura 23.1 0). Especificamente, a secreção 
do glucagon é aumentada por: 
1. Gl icemia baixa. Uma diminuição na concentração plasmática de gli-
cose é o principal estímulo para a liberação de glucagon. Durante um 
jejum noturno ou prolongado, os níveis elevados de glucagon previnem 
a hipogl icemia (veja a seguir a discussão sobre hipogl icemia). 
2. Aminoácidos. Os aminoácidos derivados de uma refeição que contém 
proteínas estimulam a liberação de glucagon e de insulina. O gluca-
gon impede efetivamente a hipoglicemia, que de outra forma ocorreria 
como resultado da secreção aumentada de insulina após uma refeição 
protéica. 
3. Adrenalina. Níveis elevados de adrenalina circulante produzida pela 
medula adrenal ou de noradrenalina produzida pela inervação simpá-
tica do pâncreas, ou de ambas, estimulam a liberação de glucagon. 
Assim, durante períodos de estresse, trauma ou exercício intenso, os 
níveis elevados de adrenal ina podem impedir o efeito dos substratos 
circulantes sobre as células a. Nessas situações - independentemente 
da concentração de glicose no sangue - os níveis de glucagon se 
elevam em antecipação ao aumento na utilização de glicose. Em con-
traste, os níveis de insulina são reduzidos. 
B. Inibição da secreção de glucagon 
A secreção de glucagon diminui significativamente com o aumento de gli-
cose e de insulina no sangue. Essas substâncias estão aumentadas após a 
ingestão de glicose ou de uma refeição rica em carboidratos (veja a Figura 
23.5) . A regulação da secreção do glucagon está resumida na Figura 23.11. 
C. Efeitos metabólicos do glucagon 
1. Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos. A administração 
intravenosa de glucagon leva a um aumento imediato na glicemia. Isso 
resulta de um aumento na degradação do glicogênio hepático (não-
muscular) e de um aumento na gliconeogênese. 
2. Efeitos sobre o metabolismo de lipídeos. O glucagon favorece a oxi-
dação hepática de ácidos graxos e a subseqüente formação de corpos 
Bioquímica Ilustrada 311 
Glicogenólise 
Gliconeogênese 
Cetogênese 
Figura 23.1 O 
Glicogenólise 
Gliconeogênese 
Cetogênese 
Adrenalina 
Ações da insulina, em oposição às do 
glucagon e da adrenalina. 
Figura 23.11 
Precursores 
t 
t 
SANGUE 
Regulação da liberação de glucagon 
pelas células a pancreáticas. 
312 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
• /Giucagon 
/ 
Receptor de 
glucagon 
AMPc (•) ) 5'-AMP 
í\~~ 
Proteína-cinase 
dependente 
deAMPc 
(inativa) 
Proteína-cinase ,_:;> 
dependente 1 R 
deAMPc + • R (ativa) • 
@] 
p 
Enzima 
(desfosforilada) 
Enzima ' 
(fosforilada) 
Efeitos biológicos: 
Glicogenólise 
Gliconeogênese 
Cetogênese 
Captação de 
aminoácidos 
Glicogênese 
Figura 23.12 
Mecanismo de ação do glucagon. 
(Nota: Para simplificar, a ativação da 
adenilato-cic/ase pela proteína G foi 
omitida.) R = Subunidade reguladora; 
C = subunidade catalítica. 
cetônicos a partir de acetii-CoA. O efeito lipolítico do glucagon no tecido 
adiposo é mínimo em humanos . 
3. Efeitos sobre o metabolismo protéico. O glucagon aumenta a cap-
tação de aminoácidos pelo fígado, resultando em aumento na dispo-
nibilidade de esqueletos carbonados para a gliconeogênese. Como 
conseqüência, os níveis plasmáticos de aminoácidos estão diminu ídos. 
D. Mecanismo de ação do g lucagon 
O glucagon liga-se a receptores de alta afinidade na membrana celular 
do hepatócito. Os receptores para glucagon são diferentes dos que ligam 
insulina ou adrenalina. A ligação do glucagon resulta na ativação da adeni-
lato-ciclase na membrana plasmática (Figura 23.1 2, e veja a pág. 92). Isso 
causa um aumento no AMPc (o "segundo mensageiro"), o qual, por sua vez, 
ativa a protefna-cinase dependente de AMPc e aumenta a fosforilação de 
enzimas ou outras proteínas específicas. Essa cascata de atividades enzi-
máticas crescentes resulta na ativação ou inibição mediadas por fosforilação 
de enzimas-chave reguladoras, envolvidas no metabolismo dos carboidratos 
e dos lipídeos. Um exemplo desse tipo de cascata é apresentado no caso da 
degradação do glicogênio na pág. 129 e na Figura 11.11 , pág. 131. 
IV. HIPOGLICEMIA 
A hipoglicemia é caracterizada por 1) sintomas do sistema nervoso central, 
incluindo confusão, comportamento atípico ou coma; 2) simultaneamente, 
nível de gl icose sangüínea igual ou inferior a 40 mg/dl; e 3) os sintomas são 
resolvidos em minutos após a administração de glicose. A hipoglicemia é uma 
emergência médica porque o sistema nervoso central (SNC) tem um requeri-
mento absoluto de suprimento contínuo de glicose sangüínea para servir como 
combustível para o metabolismo energético. Uma hipoglicemia transitória pode 
causar disfunção cerebral, ao passo que uma hipoglicemia grave e prolongada 
causa morte cerebral. Assim, não surpreende que o corpo possua múltiplos 
mecanismos superpostos para prevenir ou corrigir a hipoglicemia. As alterações 
hormonais mais importantes no combate à hipoglicemia são a elevação de glu-
cagon e adrenalina, juntamente com a diminuição na liberação de insulina. 
A. Sintomas de hipoglicemia 
Os sintomas de hipoglicemia podem ser divididos em duas categorias. 
Os sintomas adrenérgicos - ansiedade, palpitação, tremor e sudorese 
- são mediados pela liberação de adrenalina regulada pelo hipotálamo em 
resposta à hipoglicemia. Normalmente, os sintomas adrenérgicos (isto é, 
sintomas mediados por adrenalina elevada) ocorrem quando os níveis de 
gl icose sangüínea caem bruscamente. A segunda categoria de sintomas 
hipoglicêmicos é neuroglicopênica. A neuroglicopenia - diminuição na 
chegada de glicose no encéfalo - resulta em prejuízo da função cerebral, 
causando cefaléia, confusão, fala arrastada, convulsões, coma e morte. Os 
sintomas neuroglicopênicos resultam com freqüência de um declínio gra-
dual de glicose sangüínea, geralmente para níveis inferiores a 40 mg/dl. O 
declínio lento na glicose priva o SNC de combustível, mas falha em disparar 
uma resposta adequada da adrenalina. 
B. Sistemas glicorregu ladores 
O ser humano possui dois sistemas sobrepostos de regulação da glicose, 
que são ativados por hipoglicemia: 1) as ilhotas de Langerhans, que liberam 
glucagon, e 2) os receptores no hipotálamo, que respondem a concentra-
ções anormalmente baixas de glicose no sangue. Os glicorreceptores hipo-
talâmicos podem disparar tanto a secreção de adrenalina (mediada pelo 
sistema neurovegetativo) quanto a liberação de ACTH e do hormônio do 
crescimento (GH, de growth hormone) pela hipófise anterior (Figura 23.13). 
O glucagon, a adrenal ina, o cortisol e o hormônio do crescimento são algu-
mas vezes denominados hormônios "contra-reguladores", pois cada um 
deles se opõe à ação da insulina sobre a utilização da glicose. 
1. Glucagon e adrenalina. A hipoglicemiaé combatida pela diminuição 
na liberação de insulina e pelo aumento na secreção de glucagon, 
adrenalina, cortisol e hormônio do crescimento (veja Figura 23. 13). 
O glucagon e a adrenalina são os hormônios mais importantes na 
regulação aguda e a curto prazo da glicemia. O glucagon estimula a 
glicogenólise e a gliconeogênese hepáticas. A adrenalina promove a 
glicogenólise e a lipólise, inibe a secreção de insulina e inibe a capta-
ção de glicose mediada por insulina nos tecidos periféricos. A adrena-
lina normalmente não é essencial para combater a hipoglicemia, mas 
pode assumir um papel crítico quando a secreção do glucagon está 
deficiente, por exemplo, nos estágios tardios do diabetes melito tipo 1 
(dependente de insulina) (veja a pág. 339). A prevenção ou correção da 
hipoglicemia falha quando as secreções de ambos, adrenalina e gluca-
gon, estão deficientes. 
GLICEMIA BAIXA 
(Glicose sangüfnea menor do que 40 mg/dl) m 100 
80 
:.J" 
~ 
.§. 60 
:g 
Bioquímica Ilustrada 313 
Sistema neurovegetativo 
~ 
·= ':I 
1:1) 
c 
.. 
.. 
1....,..,_ __ ,__ ·---• - Iniciam sintomas 
adrenérgicos: 1,....1-_""'"' Iniciam sintomas de I 
neuroglicopenia: • Ansiedade 
Glicoge-
nóllse 
Gliconeo-
gênese 
Figuras 23.1 3 
~ ~nsullna 
Noradrenalina 1 0 
Cortisol Adrenalina Glucagon 
o +++ ++ 
++ o ++ 
m 
o 
-~ a 4o 
20 
o 
• Cefaléia 
• Confusão 
• Fala arrastada 
e Convulsões 
e Coma 
• Morte 
• Palpitação 
• Tremor 
eSudorese 
A. Ações de alguns hormônios glicorreguladores em resposta à glicemia baixa. B. Limiares glicêmicos para as diversas 
respostas à hipoglicemia. + = Estímulo fraco;++ = estímulo moderado;+++= estímulo forte; O= sem efeito. 
314 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
o 
...1 240 
Pacientes com diabetes 
dependente de insulina . 
(tipo I) receberam · 
injeção de insulina. 
fJ Após algumas horas, alguns pacientes também receberam 
administração subcu-
tãnea de g lucagon. 
Glucagon 
(2 mg subcutâneo) 
~ 
E Insulina 
i 160 c: ;:; 
"' c: 
.. 
"' 5l 
o 
.~ 
a 
Salina 
Alguns pacientes foram 
tratados com salina em 
vez de glucagon. 
O glucagon aumenta a 
glicemia por mobilizar " 
o glicogênio hepático 
e por estimular a 
gl iconeogênese 
hepática. 
Figura 23.14 
Reversão da hipoglicemia induzida 
por insulina pela administração 
subcutânea de glucagon. 
2. Cortisol e hormõnio do crescimento. Esses hormônios são menos 
importantes na manutenção das concentrações de glicose sangüínea a 
curto prazo. Em vez disto, eles desempenham um papel na coordena-
ção do metabolismo da glicose a longo prazo. 
C. Tipos de hipoglicemia 
A hipoglicemia pode ser dividida em três grupos: 1) induzida por insulina; 2) 
pós-prandial (algumas vezes denominada hipoglicemia reativa); e 3) hipo-
glicemia de jejum. (Nota: A intoxicação alcoólica em indivíduos em jejum 
também pode estar associada com hipoglicemia.) 
1. Hipoglicemia induzida por insulina. A hipoglicemia freqüentemente 
ocorre em pacientes diabéticos que recebem tratamento com insulina, 
em especial naqueles em que há sério empenho na obtenção de um 
controle rigoroso dos níveis de gl icose sangü ínea. Uma hipoglicemia 
leve em pacientes totalmente conscientes é tratada com a administra-
ção oral de carboidratos. Os pacientes com hipoglicemia, porém, fre-
qüentemente estão inconscientes ou apresentam perda da capacidade 
para coordenar a deglutição. Nesses casos, o tratamento de escolha é a 
administração subcutânea ou intramuscular de glucagon (Figura 23.1 4). 
2. Hipoglicemia pós-prandial. Essa é a segunda forma mais comum 
de hipoglicemia. É causada por uma liberação exagerada de insulina 
após uma refeição, produzindo uma hipoglicemia transitória com leves 
sintomas adrenérgicos. O nível de glicose plasmática retorna ao normal 
mesmo se o paciente não for alimentado. Em geral, o único tratamento 
requerido é que o paciente deve ingerir refeições pequenas e freqüen-
tes, em vez das três principais refeições diárias. 
3. Hipoglicemia de jejum. A ocorrência de glicemia diminuída durante 
o jejum é rara, mas é mais provável que se apresente como um sério 
problema cl ínico. A hipoglicemia de jejum, que tende a produzir sinto-
mas de neuroglicopenia, pode resultar de uma redução na velocidade 
de produção de glicose pelo fígado. Assim, baixos níveis de glicose 
no sangue são freqüentemente observados em pacientes com lesão 
hepatocelular ou com insuficiência adrenal, ou ainda em indivíduos em 
jejum que consumiram grandes quantidades de etanol (veja a seguir). 
Alternativamente, a hipoglicemia de jejum pode resultar da velocidade 
aumentada na utilização de glicose pelos tecidos periféricos, mais fre-
qüentemente devida a níveis elevados de insulina resultantes de tumor 
nas células p pancreáticas. Se não tratado, um paciente com hipogli-
cemia de jejum pode perder a consciência e apresentar convulsão e 
coma. 
4. Hipoglicemia e intoxicação alcoólica. O álcool é metabolizado no 
fígado por duas reações de oxidação (Figura 23.1 5). O etanol é pri-
meiramente convertido em acetalde ído pela álcool-desídrogenase. O 
acetaldeído é oxidado posteriormente a acetado pela aldeído-desí-
drogenase. (Nota: Essa enzima é inibida por dissulfiram, uma droga 
que pode ser usada em pacientes que desejam parar de beber álcool. ' 
Isso causa o acúmulo de acetaldeído no sangue, resultando em rubor, 
taquicardia , hiperventi lação e náusea .) Em cada reação, elétrons 
são transferidos para o NAD+, resultando em um aumento maciço na 
concentração de NADH citosólico. A abundância de NADH favorece a 
redução de piruvato em lactato e de oxalacetato em maiato. Lembre-se, 
1 Veja o Capítulo 9 de Farmacologia Ilustrada (2" e 3• edições) para uma abordagem sobre o uso de 
dissulfiram no tratamento do alcoolismo. 
da pág. 116, que o piruvato e o oxaloacetato são ambos intermediários 
na síntese de glicose via gliconeogênese. Assim, o aumento de NADH 
mediado por etanol faz com que os intermediários da gliconeogênese 
sejam desviados para vias alternativas de reação, resultando na sín-
tese diminuída de glicose. Isso pode acelerar a hipoglicemia, especial-
mente em indivíduos que tiveram uma depleção em seus estoques de 
glicogênio hepático. (Nota: Lembre-se, da pág. 123, que a mobilização 
do glicogênio hepático é a primeira defesa corporal contra a hipoglice-
mia. Assim, indivíduos em jejum ou desnutridos apresentam depleção 
nos depósitos de glicogênio e dependem da gliconeogênese para man-
ter os níveis de glicose sangüínea.) A hipoglicemia pode produzir mui-
tos dos comportamentos associados à intoxicação alcoólica - agitação, 
prejuízo de julgamento e agressividade. Assim, o consumo do álcool 
por indivíduos vulneráveis - aqueles em jejum ou que se submeteram 
a exercício exaustivo e prolongado - pode produzir hipoglicemia, que 
pode contribuir para os efeitos comportamentais do álcool. O consumo 
de álcool pode também aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes 
que fazem uso da insulina. Qualquer paciente que segue um tratamento 
rígido com insulina deveria ser advertido acerca do risco aumentado de 
hipoglicemia, que nem sempre ocorre durante o período de consumo 
do álcool mas, ao contrário, muitas horas depois. 
m Sem consumo de etanol m Com consumo de etanol 
Glicose-6-P ~ Glicose 
++ 
Frutose-6-P 
<)~ 
Frutose-1 ,6-bis-P 
t 
Gliceraldeído-3-P 
++ 
1 ,3-Bisfosfoglicerato 
i+ 
3-Fosfoglicerato 
++ 
2-Fosfoglicerato 
i+ 
1-~ Diidroxia-
cetona-P 
l Fosfoenolpiruvato / .. "7 Pirutato PRECURSORES ~ / GLICONEOGÊNICOS ' ···· ... Oxalacetato 
fJ O aumento no NADH mediado pelo etanol desvia os intermediários da gllconeogênese para vias alternativas 
de reação, resultando na diminuição da síntese 
de glicose. 
Figura 23.15 
·· ... 
Glicose-6-P ~ Glicose 
+tFrutose-6-P 
V? 
Frutose-1 ,6-bis-P 
t. ............................ , 
"' -<:·· 'I' Gliceraldefdo-3-P ··>- Diidroxia-it cetona-P 
1 ,3-Bisfosfoglicerato 
-1-t 
3-Fosfoglicerato 
.j..t 
2-Fosfoglicerato 
H 
Fosfoenolpiruvato 
i 
Piruvato T ~ Lactato 
NADH NAD+ 
o 
Bioquímica Ilustrada 315 
O metabolismo do 
etanol resulta em um 
aumento maciço na 
concentração de NADH 
citosólico no fígado. 
Etanol 
Álcool-
desidrogenase 
NAD+ j 
NADH 
Acetaldeído 
NAD+ ""'I Aldeldo-1 desidrogenase 
l7r" O Dissulfiram 
NADH ~t 
Acetato 
A. Gliconeogênese normal na ausência de consumo de etanol. B. Inibição da gliconeogênese como resultado do 
metabolismo hepático do etanol.