Resumo Imunodeficiência (sistema imunológico)

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Deficiência de adesão de leucócitos tipo 3 (Lad-3)
-defeito na ativação da integrina induzida pela quimiocina
-provocada por mutações no gene que codifica kindlin-3, proteína que se liga á cauda citoplasmática das integrinas.
-A disfunção de integrinas nas plaquetas leva ao sangramento.
Defeitos nas células NK e outros leucócitos (Sindrome de Chédiak-Higashi)
Distúrbio recessivo autossômico caracterizado por infecções recorrentes por bactérias piogênicas, albinismo oculocutâneo e infiltração de órgãos por linfócitos não neoplásicos.
Paciente possui neutrófilos, monócitos e linfócitos com lisossomos gigantes
Mutação no gene da proteína reguladora do tráfico lisossômico LYST, resultando na fusão defeituosa do lisossomo com o fagossomo.
- isso provoca resistência reduzida a infecção, formação defeituosa de melanossoma nos melanocitos (albinismo) e anormalidades lisossômicas nas cel do sis nervoso e plaquetas.
Defeitos herdados nas vias TLR, sinalização do fator nuclear kb e interferons do tipo 1
A principal via de sinalização envolve myd88 e as cinases irak-4 e irak-1, e resulta no fator nuclear kb (nf kb)
O tlr 3,7,8,9 reconhecem ac nucleicos estão nos endossomos e utilizam a proteína unc93
 - a unc é uma proteína de membrana do re que ajudam a entregar os tlr aos endossomos
Sinalização nos tlr endossomais resulta na síntese e secreção dos interferons tipo 1.
Nos indivíduos com mutações no myd88 e no irak4 sofrem de infecções invasivas graves, principalmente de doenças pneumocócitas, no ínicio da vida são mais graves, e depois amenizam.
As mutações heterozigóticas no tlr3 e as homozigóticas no unc93b resultam na produção reduzida de interferon 1 e na suscetibilidade a encefalite por herpes simples
-os receptores de interferon 1 ativam o fator de transcrição stati que interfere na sinalização do interferon. As mutações do stati também foram associadas a encefalite por herpes simples
As mutações no inibidor da cinase kb alfa (ikkalfa) ou kb(nemo) necessário para ativação do nfkb é uma condição recessiva ligada ao x chamada displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência (EDA-ID)
-a diferenciação das estruturas derivadas do ectoderma é anormal,levando as respostas comprometidas ao tlr e sinais de cdc40.
-infecções com bactérias piogenicas encapsuladas e micobacterias, vírus e fungos como o pneumocystis jiroveci.
Também foi descrita uma forma recessiva autossômica do eda-id, onde há mutação hipermórfica no ikbettaalfa. Impede fosforilação, uniquitinação e degradação do ikbettaalfa, levando a ativação prejudicada do nf kappa b.
As mutações nos genes da IL-12p40, il-12rbetta1 e das cadeias de receptor ifn gamma resultam na suscetibilidade a micobacterias ambientais, pois não ocorrerá uma sinalização correta do il-12r pela síntese de il-12- não induzirá a síntese de ifn gamma pelas cel citotóxicas, helpers e nk
Imunodeficiências Combinadas Graves
imunodeficiências que afetam tanto a imunidade humoral quanto celular são chamadas de imunodeficiências combinadas
subgrupo em que as cel t está com defeito ou faltando é chamada de imunodeficiência combinada grave (SCID)
são caracterizadas por deficiência de cel t e b, ou somente das cel t.
-se for somente na cel t, o defeito na humoral é de ausência cel t auxiliar
o scid resulta do desen de linf t prejudicados com ou sem defeitos na maturação de cel b
o processo de maturação dos linf t e B envolve a:
1.proliferação de progenitores de linfócitos 
2.rearranjo do lócus que codifica uma cadeia do receptor de antígeno
3.seleção das células que se formaram no rearranjo
4.seleção de cel com especificidades uteis.
- os defeitos nessas etapas formaram diferentes tipos de SCID.
50% dos scid são recessivos autossômicos, sendo a causa mais comum a deficiência da enzima deaminase necessária para metabolismo de purina, e 50% ligado ao x provocado por mutações no gene que codificam um componente do receptor de citocina chamado cadeia gama comum.
Síndrome de Di George
Causada por supressão no cromossomo 22q11 ou mutações no homologo murinho que codifica t-box 1 (fator de transcrição) levam a uma má formação congênita que resulta no desenv defeituoso do timo e das gl paratireoides.
A hipoplasia ou agnesia do timo leva a deficiência de maturação de cel t, ausência de gl paratireoides provocando homeostase do cálcio anormal , tetania, desenv anormal dos gdes vasos e deformidades faciais.
Os linf t do sangue periférico estão ausentes e as cel não respondem aos ativadores de cel t policlonais.
Os níveis de anticorpos são normais mas podem ser reduzidos em casos graves
A síndrome de digeorge pode ser corrigida através do transplante fetal do timo ou de med óssea. 
-as vezes não é necessário pois a síndrome tende a melhorar com a idade devido a presença de tecido tímico 
Deficiência de ADA
Deficiência de enzima adenosina deaminase devido a mutações no gene leva ao acumulo de deoxiadenosina e precursores s-adenosil homocisteina e deoxiadenosina trifosfato (datp) que possuem efeitos tóxicos como a inibição da sisntese de dna.
O linfócito é menos eficiente do que as outras cel do corpo na degradação de datp por isso a maturação do linfócito é mais sensível a deficiência de ada
Def de ada leva a redução do numero de cel b e t.
SCID provocadas por defeitos no metabolismo de nucleotídeos
Forma recessiva autossômica devido a deficiência de purina nucleosideo fosforilase (pnf), enzima também envolvida no catabolismo de purina.
- a pnf catalisa a conversão da inosina para hipoxantina/ guanosina para guanina.
-a deficiência de pnf leva ao acumulo de deoxiguanosina e deoxiguanosina trifosfato que possuem efeitos tóxicos nos linfócitos imaturos, causando deterioração neurológica progressiva e anemia hemolítica autoimune.
Forma grave de scid na doença chamada disgenesia reticular
-recessiva autossômica que se deve a uma mutação no gene adenilato cinase 2 (ak2) que regula o nível de adenosina difosfato. Na ausência de ak2 há um aumento de apoptose de precursores linfoides e mieloides, levando a ausencia de linf t e b 
SCID ligado ao X
Provocado por mutações no gene que codifica a cadeia comum gama compartilhada pelos receptores para as interleucinas 2,4,7,9,15.Assim a citocina linfopoietica il-7 é incapaz de estimular crescimento dos timócitos imaturo. Isso leva a deficiência na maturação de cel t e cel nk, sendo que n de cel b é normal ou aumentado.
Além disso, o receptor de il-15 perde a função levando a deficiência de cel nk.
A imunodeficiência humoral se deve a falta de auxilio das cel t para prod de anticorpos
Manifestada em homens com cromossomo x anormal.
Mutações recessivas autossômicas nos componentes de sinalização das citocinas
Pacientes com uma doença idêntica ao scid ligado ao x mostram uma herança recessiva autossômica.
Mutações no receptor il-7 da cadeia alfa, ou da jak3 cinase que se liga a cadeia gama, causando defeito no desen das cel t, mas apresentam desen nk normais, pois a sinalização de il-15 não é afetada.
SCID provocada por defeitos na recombinação vdj
A ausência da recombinação v(d)j leva a incapacidade de expressar opré-tcr e o pré-bcr 
Mutações na rag1 ou rag2 (cujos produtos fazem a clivagem durante a recombinação), ou no gene artemis (codifica uma endonuclease que resolve os grampos de codificação final durante recombinação) resultam no fracasso da recombinação
Linfócitos be t ausentes, e imunidade comprometida
As mutações hipomórficas que reduz função apenas parcialmente dos genes causam a síndrome de omenn, onde há produção restrita de cel t eb e desregulação da imunidade.
-a imunodeficiência coexiste com a ativação imune exagerada e autoimunidade devido a ausência de cel t reguladoras ou edição do receptor defeituoso nas cel b imaturas.
Mutações raras nos genes da cd45 e cd3 ohm ou cadeias epslon levam a sinalização pré-tcr defeituosa resultando no bloqueio de desenvolvimento de células t-alfa-betta
Síndrome dos linfócitos essenciais e outros defeitos
a geração de células t cd4 e cd8positiva , depende da seleção positiva e, por isso, a mutação nos genes que regulam o processo de selção positiva interferem no desen da cd4 e cd8.
A deficiência do mhc de classe 2, chamada de síndrome do linfócito essencial é um grupo heterogêneo de doenças recessivas autossômicas.
-pacientes expressam pouco ou nenhum hla-dp, hla-dq ou hla-dr nos linfócitos b, macrófagos e cel dendriticas.
-falham ao expressar mol de mhc 2 em resposta ao ifn gama, mas expressam níveis normais de mhc 1 e betta 2- microglobulina.
-mutações nos genes que codificam as proteínas que regulam a transcrição dos genes de mhc 1 para mhc 2. EX: as mutações que afetam o fator de transcrição RFX5 ou ifn-gamma levam a expressão reduzida de mhc 2 e a falha dos APC’s em ativar linf t cd4.
-a falha das apc’s pode levar na seleção positiva defeituosa das cel t diminuindo n cel maduras t cd4. Os indivíduos afetados são deficientes nas respostas ao dth e nas respostas doas anticorpos aos antígenos proteicos dependentes das cel t
As deficiências do mhc de classe 1 recessivas autossômicas são caracterizadas pela diminuição de cel t cd8 devido a mutações nos genes tap-1 ou tap-2 que transporta, peptídeos para o reticulo para montagem de mhc1
-lesões granulomatosas necrotizantes na pele e infecções bacterianas no trato respiratório mas não infecções virais.
SCID provocado pela ativação de células t defeituosas
Mutação em um gene que codifica ORAI 1, componente do canal CRAC.
Sinalização do receptor do antígeno leva a ativação da isoforma gamma da fosfolipase c (plcgamma)e a liberação dependente de inositol trifosfato (IP3) de ions de ca+
O ca+ liberado é reabastecido por um estoque de canais de CRAC que facilitam um influxo de cálcio extracelular. Esse processo é crucial para ativação do linfócito e com a mutação na orai 1, a ativação se torna defeituosa .
Deficiência de anticorpos: defeitos no desenvolvimento e ativação das células b
Defeitos na cel b resultam em distúrbios em que a anormalidade está na síntese dos anticorpos. Alguns são provocados pelos defeitos no desenvolvimento das cel b e outros pela ativação e produção anormais de anticorpos.
Agamaglobulinemia ligada ao x
Provocada por mutações ou deleções no gene que codifica a enzima Bruton tirosina cinase (btk) envolvida nos sinais de transdução do receptor das células pré-b , resultando em um amadurecimento além do estágio da cel pré-b na med óssea.
Caracterizada pela ausência de gamaglobulina no sangue
Pacientes tem IG sérica baixa ou indetectável, cel reduzidas no sangue periférico, e tecidos linfoides sem centros germinativos
As complicações infecciosas da agamaglobulina ligado ao x são reduzidas por injeções periódicas de preparações de gamaglobulinas agrupadas que contem anticorpos pré formados contra patógenos comuns.
Autossômica: Os genes mutantes que estão ligados a sinalização pré-bcr são os que codificam IGM, IGA e o BLNK
Deficiência do isótipo da imunoglobulina seletiva
Deficiência de IgA seletiva, dominante autossômica ou recessiva autossômica .
- Caracterizada por baixos níveis séricos de Iga (menores que 50 micrograma/ml) e níveis normais ou elevados de IgM e IgG.
- Bloqueio na diferenciação das células B para cel plasmocitas secretoras de IgA devido a mutações no TACI, BAFF e APRIL
Deficiencia de IgG seletiva com níveis normais de IgG, mas níveis reduzidos de subclasses.
-devido a diferenciação anormal das cel b
- IgG3 associada ao adultos e IgG 2 as crianças
-pode ou não ter infecções bacterianas recorrentes
Imunodeficiência variável comum 
Grupo de distúrbios heterogêneos definidos por níveis reduzidos de Ig sérica, respostas prejudicadas de anticorpos ás infecções ou vacinas e aumento da incidência de infecções.
Associada a infecções piogenicas, doenças autoimunes, anemia perniciosa, anemia hemolítica, doença intestinal inflamatória e artrite reumatoide.
Os linfócitos maduros b estão presentes , mas cel plasmáticas estão ausentes nos tecidos linfoides sugerindo bloqueio na diferenciação de cel b para as cel secretoras de anticorpos.
Mutação no TACI
Pode também ser causada por mutação no gene ICOS coestimulador de células t induzíveis necessário para geração de células auxiliadoras foliculares t, e mutação no gene CD19.
Sindromes de Hiper-IgM 
Ligada ao x,é provocada por mutações no gene CD154, que codifica a molécula efetora das células t do ligante CD40.
O ligante cd40 não se ligam ou transduzem sinais através do cd40 , e assim, não estimulam as cel b a mudança de isótipo, o que requer ajuda da cel t
Causa mudança defeituosa das cel B para isotipos IgG e IgA, assim esses estão em baixo nível, e IgM em alta qntd.
Também demonstram defeitos na imunidade celular,pois o cd40 ligante tbm ta envolvido na ativação dos macrófagos e cel dendriticas dependentes da cel t, aumentando a suscetibilidade a infecção por fungo intracelular pneumocystis jiroveci.
Existem casos raros com herança recessiva autossômica, onde o defeito pode estar no cd40 ou na deaminase induzida pela ativação das enzimas AID.
Defeitos na ativação e função dos linfócitos T
distúrbios de composição granular das CLT e das nk e também, distúrbios ligados ao mhc resultam na ativação defeituosa das células t
Defeitos na transdução do sinal TCR
expressão ou função do complexo TCR prejudicada provocada por mutações no gene ZAP 70 
síntese reduzida das citocinas,como Il-2 e ifn- Gamma provocadas por fatores de transcrição
ausencia de expressão das cadeias do receptor il-2.
esses podem ter deficiência predominante da Cel t ou t e b. 
Sindrome de wiskott-aldrich
doença ligada ao x, caracterizada por eczema, trombocitopenia (plaquetas reduzidas), e suscetibilidade a infecção bacteriana.
o gene mutante codifica proteína wasp expressa nas células da Med ossea
causada pela ativação defeituosa da Cel t junto a perda de função das células b.
incapacidade de produzir anticorpos em resposta aos antígenos de polissacarídeos independentes da Cel t
 Síndrome linfoproliferativa ligada ao x
distúrbio causado pela incapacidade de eliminar o vírus Epstein Barr levando a mononucleose infecciosa fulminante e ao desenvolvimento de tumores nas células b .
causada por mutações no gene que codifica a molécula do adaptador são, o qual se liga a moléculas da superfície celular envolvida na ativação da no e nos linfócitos t e b, incluindo slam.
os defeitos no sap contribuem para ativação atenuada das células no e no link b e t  pois o SAP é necessário para o desenvolvimento das células  Tfh .resultandoem infeccões virais.
Sindromes de linfo-histiocitose hemofagociticas familiares (hlh)
grupo de distúrbios fatais em que a secreção de grânulos da ctl e das células no é defeituosa.
caracterizada por infecções virais  e ativação do macrófago descontrolada .
os macrófagos ativados ingere GL vermelhos
mutações no gene da perforina pode contribuir para os fenótipos observados
mutações no RAB27A, guanosina trifosfato (envolvida na fusão vesicular), e no MUNC13-4( codifica um adaptador que participa na exocitose de grânulos) comprometem a fusão dos grânulos com a mem plasm.
Mutações num componente de adaptador de AP-3 interrompe transporte intracelular.
Assim, as cel t e macrófagos tentam compensar esses defeitos e tendo como consequência a hemofagocitose e linfadenopatia.
Distúrbios multissistêmicos com imunodeficiência: ataxia-telangiectasia
Distúrbio recessivo autossômico caracterizado por ataxia, malformações vasculares , deficts neurológicos, aumento da incidência de tumores e imunodeficiência
Podem afetar cel t estão associados a hipoplasia
Deficiência de IgA e IgG2 devido ao papel que a proteína ATM desempenha na recombinação de mudança de classe.
- ocorre devido a uma mutação no gene do cromossomo 11 que codifica a ATM. Essa ativa pontos de controle do ciclo celular e a apoptose em resposta as quebras de fitas duplas de DNA durante a recombinação V(D)J
Abordagens terapêuticas para as imunodeficiências congenitas 
Objetivo: minimizar e controlaras infecções e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sis imune através da transferência adotiva ou transplante.
Agamaglobulinemia ligada ao x: utiliza-se imunização passiva de gamaglobulina
SCID com deficiência de ADA, síndrome de wiskott-aldrich, síndrome de linfócitos essenciais e deficiência de adesão de leucócitos: transplante de cel tronco hematopoiéticas
Imunodeficiência secundária
Provenientes de anormalidades adquiridas durante a vida, e não genéticas, como a infecção pelo HIV.
São provocadas por dois tipos de mecanismos patogênicos :
1.pode ocorrer como uma complicação biológica de outra doença
2.imunodeficiencia iatrogênicas podem se desenvolver como complicações de terapia de outras doenças.
As doenças nas quais a imunodeficiência é um elemento de complicação comum são a desnutrição, neoplasias e infecções.
-desnutrição comum em países em desenvolvimento e está associada a imunidade humoral e celular. A mortalidade e morbidade que aflingem as pessoas desnutridas deve-se as infecções.
-os pacientes com câncer são suscetíveis a infecção devido as respostas imunes humorais e celular
- os tumores da medula óssea podem interferir no desenvolvimento de linfócitos normais e outros leucócitos.
Os tumores podem produzir substancias que interferem no desen e na função dos linfócitos. 
-EX: doença de Hodgin, tipo de linfoma que causa deficiência na função das cel T. Essa leva a uma incapacidade de produzir uma reação DTH na injeção intradérmica de antígenos, e incapacidade de proliferação dos linf T.
Outros vírus além do HIV prejudicam respostas imunológicas, como vírus do sarampo e vírus linfotrópico das cel T humanas (HTLV-1), pois podem infectar linfócitos.
-o vírus HTLV-1 é um retrovírus com tropismo para as cel T CD4, mas não as mata, as transforma e produz um neoplasma maligno agressivo das cel T chamado leucemia das cel T adultas (ATL). ATL leva a imunossupressão grave com infecções oportunistas
As imunossupressões iatrogênicas são mais frequentes devido as terapias medicamentosas que matam ou inativam funcionalmente os linfócitos.
-medicamentos pra tratamento de doenças inflamatórias ou para evitar rejeição do transplante de órgãos.
-os medicamentos mais usados são os corticosteroides e a ciclosporina.
-medicamentos quimioterápicos para pacientes com câncer são citotóxicos para linf maduros e em desen levando a um período de imunossupressão e risco de infecção.
Outra forma de imunossupressão adquirida resulta da ausência do baço provocada por remoção cirúrgica.
-os pacientes são mais suscetíveis a infecções por bactérias encapsuladas como o Streptococcus pneumoniae, se deve a função do baço de remoção fagocitária dos micro transmitidos pelo sangue opsonizado.
Vírus da Imunodeficiência humana e síndrome da Imunodeficiência adquirida
A Aids é uma doença provocada pela infeção do HIV
É caracterizada pela imunossupressão profunda com infecções oportunistas e tumores malignos, síndromes de desperdício e degeneração do SNC.
O HIV infecta uma variedade de células do sis imunológico incluindo as T CD4 auxiliares, macrófagos e cel dendriticas.
Características moleculares e biológicas do HIV
Membro da família lentivírus do retrovírus animal, capaz de infecções nas cel latentes a longo prazo e efeitos citopáticos em curto prazo.
HIV-1 causa mais comum de AIDS; HIV-2 diferente em estrutura e antigenicidade, progressão mais lenta.
Estruturas e genes do HIV
Uma partícula infecciosa do HIV consiste em duas fitas idênticas de RNA com um núcleo de proteínas virais e envoltas por um envelope de duas camadas de fosfolipídios
As repetições de terminais longos (LTRs) em cada extremidade do genoma regulam a expressão genética viral, a integração viral no genoma do hospedeiro e a replicação viral
A seuqencia gag codifica as proteínas estruturais do núcleo
A sequencia env codifica as glicoproteínas gp120 e gp41 do envelope que são necessárias para a infecção das células.
A sequencia pol codifica a transcriptase reversa, integrasse e enzimas da protease viral necessárias para a replicação viral.
O HIV-1 inclui outros genes reguladores tat,ver,vif,nef,vpr e vpu que regulam a reprodução viral e a evasão imunológica do hospedeiro.
Ciclo de vida viral
A infecção por HIV das células inicia quando a glicoproteina do envelope do vírus se liga ao CD4 e a um correceptor das quimiocinas.
-as partículas viras estão presentes no semem, sangue,e fluidos e são repoassadas através de contato sexual, agulha ou placenta.
O env é um complexo formado por subunidade transmembranar gp41 e subunidade externa gp120 produzidas por clivagem proteolítica de gp160. Medeia processo de fusão do envelope com a mem da cel alvo:
1.Ligação das subunidades gp120 as mol CD4 que induz uma mudança conformacional que leva a ligação do gp120 ao correceptor de quimiocina cxcr4 e ccr5
-Os receptores de quimiocina que agem como correceptores para o HIV (x4) são o cxcr4 para vírus tróficos de cel t, e o ccr5 para vírus HIV (R5) trófico macrófagos. Quando tem capacidade de se ligar nos dois, é HIV R5X4.
2.A ligação do correceptor induz mudança na gp41 a qual expõe uma região hidrofóbica (peptídeo de fusão) que se insere na mem e permite a fusão.
Quando hiv entra em numa cel as enzimas dentro do complexo da nucleoproteína se tornam ativas e começam o ciclo reprodutivo viral
-o núcleo da nucleoproteína do vírus se torna interrompido
-o genoma RNA do hiv é transcrito reversamente para DNA de fita dupla pela transcriptase reversa
-dna viral entra no núcleo e sua integração ao genoma da cel hospedeira é catalisado pela integrase viral e chamado de provirus. O provirus pode permanecer inativo por meses ou anos constituindo forma latente de infecção.
A transcrição dos gene do próvirus do DNA integrado é regulamentada por genes do LTR, e é melhorada por citocinas e outros estímulos que ativam cel t e macrófagos.
-os ltr contem sequencias de sinais de poliadenilação, e locais de ligação para os fatores de transcrição NF-kb e SP1 do hospedeiro
-o inicio da transcrição do gene hiv nas cel t está relacionado a ativação das cel t pelo antígeno ou citocinas
-a proteína tat se liga ao mrna e aumenta a processabilidade da polimerase mrna o que permite a produção mrna viral funcional
Após as transcrições completas do rna viral e genes virais serem expressos como proteínas, inicia a síntese das particulas virais infecciosas maduras.
-a expressão genica do hiv pode ser dividida em:
 1.estágio inicial :genes reguladores são expressos como rev, tat, e nef , codificados por rnam, exportados do núcleo e traduzidos em proteínas após a infecção de uma célula.
 -A rev inicia a mudança para o estagio final
 2.fase final: genes estruturais são expressos como env, gag e pol que são traduzidos de RNA, e genomas virais completos são embalados. 
-O pol é uma proteina precursora clivada para produzir transcriptase reversa, protease, ribonuclease e enzimas de integrase. A terapia antiviral medicamentosa inclui inibidores dessas.
-O gag codifica a proteína 55kd que é clivada nos polipeptideos p24,p17 e p15 que são proteínas nucleares necessárias para montagem de partículas virais infecciosas.
A montagem de partículas virais infecciosas começa pelas transcrições de RNA completos do genoma proviral dentro de um complexo nucleoproteico que inclui as proteínas do gag e as enzimas do pol
-o complexo captura o env e as glicoproteínas do hospedeiro como parte do seu envelope
A proteína tetherin do hospedeiro impede impede o vírion de libertar certos tipos de células, mas pode ser inibida pela proteína viral Vpu.
Após o completar o ciclo de vida, as partículas virais são liberadas de uma cel infectada e se ligam a uma cel não infectada, propagando a infecção.
Patogênese da infecção pelo HIV e pela AIDS
A doença do hiv começa com uma infecção aguda parcialmente controlada pela resposta imune adaptativa, e avança para infecção crônica dos tecidos linfoides periféricos.
A infecção aguda (inicial)é caracterizadapela infecção das células de memoria T CD4 nos tecidos linfoides da mucosa, e pela morte de células infectadas.
-isso leva a uma diminuição dos linfócitos, pois são as cel mais afetadas já que residem nos tecidos da mucosa.
1.As células dendriticas nos epitélios de entrada capturam o vírus e migram p nódulos linfáticos.
-as cel dendriticas expressam uma proteína que tem domínio DC-SIGN, de lectina que se liga a manose, importante no transporte do vírus.
2.Nos tecidos linfoides as cel dendriticas podem transmitir hiv para cel T CD4 atraves do contato cel/cel
3.A replicação viral pode ser detectada nos linfonodos após alguns dias, e leva a viremia onde um gde n de partículas de hiv esta presente no sangue acompanhado de sintomas clínicos virais.
A transição de fase aguda para fase crônica é caracterizada pela disseminação do vírus e pelo desenvolvimento de respostas imunes do hospedeiro.
1. a viremia permite que o sangue se dissemine pelo corpo e infecte as cel T auxiliares, os macrófagos e as células dendriticas
2.A medida que que hiv se espalha o corpo reage com resposta imune celular e humoral as quais diminuem o nível de viremia após 12 semanas da infecção.
Na fase crônica, os linfonodos e o baço são locais de replicação continua de hiv e destruição celular
-sis imune insiste em lidar com as infecções oportunistas e quase nenhuma manifestação clinica é vista,mesmo o n de cel cd4 diminuirem constantemente, e por isso essa fase é chamada de período de latência
Mecanismos de imunodeficiência provocados pelo HIV
A infecção de hiv resulta na função prejudicada so sis imune, mas os defeitos mais evidentes estão na imunidade celular.
Efeitos tóxicos diretos do HIV nas cel CD4 infectadas:
-o processo de produção do vírus pode levar ao aumento da permeabilidade da mem plasmática e ao influxo de quantidades letaisde cálcio, induzindo a cel a apoptose, ou a lise osmótica.
-a produção viral pode interferir na síntese proteica celular e levar a morte celular.
-o processo de formação do sinsicio (cel gdes multinucleadas formadas pela fusão de t cd4 com cel infectadas) induzido pelo hiv pode ser letal para cels envolvidas. No entanto é um processo raro
Mecanismos de esgotamento e perda de função de cel t cd4:
-a ativação crônica das cel t pode predispor as células a apoptose. 
- A morte por apoptose dos linf ativados pode ser responsável pelo fato de que morrem mais cel t do que existem células infectadas pelo hiv.
-as clt do hiv podem matar cel t cd4 infectadas.
-anticorpos contra proteínas do envelope do hiv podem se ligar as cel t cd4 infectadas e orientar a cel para citotoxidade mediada por cel dependentes de anticorpos.
-a ligação da gp120 ao cd4 pode interferir no processamento da proteína normal no re e bloquear a expressão de superfície celular do cd4 tornando as cel incapazes de responder ao estimulo antigênico.
Defeitos funcionais no sistema imunológico dos indivíduos infectados por hiv ressaltam a deficiência imunológica provocada pela depleção de cel t cd4.
-esse defeitos incluem redução nas respostas da cel t aos antígenos e as respostas humorais fracas.
-os defeitos podem ser resultado dos efeitos da infecção por hiv na cel t cd4, como os efeitos da gp120 soluvel.
Ex: o cd4 que tem gp120 vinculado não pode estar disponível p interagir com mhc 2 e as respostas aos antigenos seria inibida
-a proteína tat pode interagir com proteínas reguladoras dentro da cel t, o que pode interferir nas funções da cel t, como a síntese das citocinas
Os macrófagos , as células dendriticas e as células dendriticas foliculares são infectadas ou lesionadas pelo hiv o que contribui pra progressão da imunodeficiência
-os macrófagos expressam ccr5 e são suscetíveis a infecção. No entanto são resistentesaos efeitos citopáticos do hiv. Como normalmente não são mortos, podem se tornar reservatórios do vírus,e podem ser prejudicados em suas funções de apresentação de antigenos e na secreção de citocinas.
-as células dendriticas podem infectar cel t naive durante seu percurso na apresentação dos antigenos.
-as células dendriticas foliculares (FDCs) nos centros germinativos dos linfonodos possuem superfícies que forma um reservatório para o hiv possibilitando infecção do macrófago e cel cd4. Além disso, suas funções são prejudicadas e podem ser destruídas pelo vírus.
Caracteristicas clinicas do hiv
O vírus detectado no sangue dos pacientes é produzido principalmente por cel t cd4 infectadas de curta duração e em menor quantidade por outras cel infectadas
O HIV é transmitido por 3 vias:
-contato sexual
-transmissão de mãe para filho no parto, no leite, ou no útero.
-agulhas compartilhadas
A evolução das doenças provocadas por hiv pode ser acompanhada medindo a qnt de vírus no plasma e pela contagem de cel t cd4.
-fase aguda: período de viremia, sintomas inespecíficos, aumento de vírus no plasma, baixa redução de cd4.. em alguns pacientes não há sintomas e a infecção é oculta;
-fase crônica de latência: vírus contido nos tecidos linfoides e a perda de cd4 é corrigida. Pacientes assintomáticos ou com infec secundarias 
- fase final e letal chamada aids qnd a contagem de cd4 cai para 200 cel/mm
Respostas imunes ao hiv
Respostas imunes mediadas por cel e humorais se desenvolvem após a infecção mas oferecem proteção limitada.
A resposta imune adaptativa inicial é caracterizada pela expansão das cel t cd8 especificas para peptídeos de hiv
As respostas dos anticorpos a uma variedade de antigenos do hive são detectaiveis dentro de 6 a 9 semans após a infecção.
Mecanismo de evasão imunológica pelo hiv
hiv tem uma taxa de mutação extremamente alta devido a uma transcrição reversa sujeita a falhas e assim, pode evadir a detecção dos anticorpos ou cel t.
-a região circuito v3 da molécula gp120 é um dos componentes mais variáveis. 
as cel infectadas podem burlar o ctls pelo desequilíbrio da expressão da molécula MHC inibida pelo nef do hiv