Parasitologia tripanosomiaseAmericana

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Tripanossomíase americana
ou
Doença de Chagas
(Trypanosoma cruzi )
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Histórico
Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Oswaldo Cruz
Instituto Soroterápico Federal, 1900
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Estrada de Ferro Central do Brasil
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Carlos Chagas atendendo pacientes
Hospital em Lassance
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Formas do parasita e o inseto vetor encontrados
por Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“
Epimastigota
Panstrongylus 
megistus
Tripomastigota 
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Filogenia do gêneroTrypanosoma 
		Filo Sarcomastigophora, subfilo Mastigophora
		Classe Zoomastigophora
		Ordem Kinetoplastida
		Família Trypanosomatidae
		Gênero Trypanosoma 
Trypanosomas de mamíferos 
Secção 		Stercoraria Salivaria
Desenvolvimento vetor tubo digestivo 	tubo digestivo e glândula salivária 
Transmissão contaminativa inoculativa
pelo vetor fezes saliva
subgênero Schizotrypanum - T. cruzi Trypanozoon - T. brucei 
 Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax 
 Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense 
 Picnomonas - T. suis 
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Detalhes notáveis de T. cruzi 
Kinetoplastídeo
Acidocalcissomo
Superfície da célula: Mucinas
Genoma do parasita: pelo menos
duas cepas: T. cruzi I: silvestre T. cruzi II: peridoméstico (virulento),
~50 MB, em 35 pares de cromossomos, “pseudodiploidia“
Genoma sequenciado em 2005
Tritryp.org
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Ciclo de vida
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Dipetalogaster maximus: 
repasto sanguíneo
1. Passo: a infecção
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Sinal de Romaña
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Aguda - Sintomática - Sinais de entrada
Sinal de Romaña
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espécies hematófagas:
Reduviidae - Triatominae (barbeiros)
hemimetábolos
Diferente dos pernilongos: todos os estágios e ambos os sexos são hematófagos
Vetores de T. cruzi : Hemíptera
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 Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata
Triatoma pallidipennis Triatoma sordida Triatoma brasiliensis
Triatomíneos mais importantes na transmissão da doença de Chagas
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Discriminação morfológica de Triatomíneos
hematófago
predador
fitófago
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2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos)
Fatores importantes:
Parasita:
 gp82, fosforilação de p175, Ca2+ via IP3
 pH baixo
 hemolisina para escape do lisossomo
Célula hospedeira:
Remodelamento do citoesqueleto, “sequestro” de lisossomos para superfície
 Dynamina, Rab5, Rab7
célula fagocítica célula não fagocítica
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http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpg
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Ca2+
TcTox, Trans-sialidase
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3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado
Infecção local 
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4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado
Tripomastigota sangüíneo
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- transfusional!
congênita (0,5-3,5% risco)
acidentes de laboratório
Outras vias de infecção
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- Oral (ingestão de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)
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Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi 
 período de incubação: 5 a 60 dias
 
Fase aguda
- Maior parte assintomática ou inaparente
 infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña)
- infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer,
 macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre,
 astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos
 por meningoencefalite ou miocardite aguda)
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Infecção crônica com baixas parasitemias 
Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite no esôfago, côlon ou intestino delgado
- destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas: inabilidade física, disfagia, constipação, morte)
Cura espontânea é possivel em cada estágio
Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer atividades profissionais
Fase crônica (sintomas em 30% dos casos, 
70% sem sintomas):
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Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes 
crônicos da doença de Chagas: As “megas“
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Fase crônica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta
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Fase crônica: Miocardite chagasica
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Fase crônica: Megacôlon
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Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de orgãos diferentes)?
Como é causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?
Aspectos da relação patógeno-hospedeiro
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fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produção de citocinas, etc.?)
Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em circulação?
Cepas com diferente tropismo
Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença?
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Doença autoimune versus ativação “bystander“
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Autoantígenos são liberados por lise da célula infectada
e promovem a expansão de celulas T efetores contra 
outras células apresentando Prot.A do hospedeiro
Prot.A
Prot.A
Prot.A
célula infectada
Prot.A
Prot.A
M
MHC1
T
Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocardite
in infecções crônicos experimentais de camundongos
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Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos 
que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro
 Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de 
 T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico, 
 antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante
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Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos para o tecido infectado
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Quimiocinas e patologia da doença de Chagas
GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas quimiocinas 
 Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produção, produção depende de níveis de IFNgama
Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector cells)
Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados e quimiocinas
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Dutra & Gollob, 2008,
Current Op. Inf Dis
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Marin-Neto, J. A. et al. Circulation 2007;115:1109-1123
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- Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em adultos)
Métodos imunológicos: Elisa, detecção de anticorpos
Xenodiagnóstico
PCR (permite também a discriminação de cepas e exclusão de infecção com T. rangeli )
Diagnóstico
Imprescindível: Detecção de formas do parasita
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Xenodiagnóstico
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Epidemiologia
 T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos 
 ou paradomésticos 
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A distribuição de vetores de T. cruzi 
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- Área endêmica Brasil: 1/4 território 
- 8 milhões de pessoas infectadas
 (MG,RS,GO,SE,BA)
- 25 milhões de pessoas expostas 
 ao risco de infecção
Região amazônica: enzootia emergente?
Área de risco de infecção com T . cruzi 
Onde há presença de vetores existe a possibilidade de infecção 
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Programas de controle 
 da Doença de Chagas
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- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado)
 por Chagas, tentativas frustradas de eliminação do vetor
 Panstrongylus megistus usando querosene, água fervente
 e até lança-chamas em casas pau-a-pique
Primeiras tentativas de controle de vetor
 Nos anos 40: introdução de DDT  ineficiente contra 
					 Triatomineos
- Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes
 Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das
 moradias mostrou grande efeito
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 A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT (anos 70)
 No começo dos anos 80: Introdução dos piretróides sintéticos
Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicação 
 de Triatoma infestans
Mapeamento dos lugares infestados por Triatomíneos
borrifação das moradias
follow-up do reaparecimento de Triatomineos por postos decentralizados que coletaram informações sobre reaparecimento de Triatomineos
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Revés: O programa ficou suspenso, quando o combate à 
reintrodução de Aedes aegypti foi declarado prioritário 
em 1986
A reintrodução dos vetores também ocorreu, exigindo 
um esforço multilateral para sucesso do controle
Dias et al. 2002 MIOC
Internações
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A Iniciativa Cone Sur 1991-2000
 Objetivos:
 Erradicação de Triatoma infestans 
 Controle dos bancos de sangue para contenção do risco
 de infecção transfusional
 Diminuir o impacto económico e social da doença de 
 Chagas
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O Futuro do controle da Tripanossomiase americana
 Manter a vigilância (Bolivia ainda continua a fonte
 de Triatoma infestans) 
 Manter os orçamentos e programas para monitoramento
 de potencias áreas de risco, independente do partido
 do ministro de saude e outros desafios no setor de saude
 Reação rápida dos orgãos de saude a novos desafios:
 reintrodução dos vetores
 domesticação de vetores silvestres (Amazônia!!!)
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Dias et al. 2002 MIOC
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Tratamento
Benzonidazole (“Rochagan“)
- em uso para tratamento nas fases aguda e crônica
 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias)
- eficiência: 	fase aguda:>90% 	
	 	fase crônica:>60% 	
Desvantagens:
- efeitos colaterais 
- tratamento demorado
 controle de cura
 já existem cepas de laboratório que são resistentes
 contra Benzonidazol
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Nova terapia: Células Tronco autólogos
Obtenção de células tronco da medula óssea do paciente
(teste para T. cruzi)
Injeção via cateter perto do miocárdio inflamado/debilitado
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Vacinas?
 Contra formas infectantes: formas tripomastigotas
 (na base de resposta humoral ou celular)
 Alvo ideal seriam antígenos da fase amastigota 
 (resposta celular -> Amastigote surface protein 2)
Vários tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas do
parasita estão em teste em camundongos, a resposta
celular do tipo Th1 é essencial
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Informações e links relevantes:
http://tcruziDB.org
http://www.dbbm.fiocruz.br/TcruziDB/index.html
http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm
http://www.prossiga.br/chagas/ 
Literatura: 
L. Rey: Parasitologia
Markell´s and Voge´s Medical Parasitology
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