HERANÇA MULTIFATORIAL (herança complexa)

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Nádia Ap Bérgamo 
Herança Multifatorial 
(Herança Complexa) 
Autossômica 
 
Ligada ao X 
Dominante Recessiva 
Herança Monogênica 
Dominante Recessiva 
Características 
 Qualitativas ou 
 Descontínuas 
Herança Multifatorial 
Quantitativas ou 
 Contínuas 
Poligênica 
 
 
 
Mais de um gene 
 
 
 
 
Efeito somatório 
Azul-claro 
Azul-escuro ou verde 
Castanho-claro 
Castanho-médio 
Castanho-escuro 
 
5 clases fenotípicas: 
Azul-claro 
Azul escuro 
 ou 
 verde 
 
Castanho-claro 
Castanho-médio 
Castanho-escuro 
Provavelmente envolve muito mais que três genes 
é impossível determinar exatamente o número de locos que 
comandam a herança côr da pele, estatura, peso, traços psicológicos, 
determinantes da personalidade, nível da inteligência. 
Mas alguns poligenes podem ser mais atuantes que outros 
Contribuição igual 
Poligênica 
 
 
Efeito Somatório 
 
 Forma de transmissão: segue 
os princípios mendelianos de 
segregação e distribuição 
independente. 
 
 Diferença: vários genes agem 
em conjunto determinando a 
característica 
Multifatorial 
Compostos 
químicos 
Estilo de vida 
suscetibilidade 
Poligênica 
 
 
 
Mais de um gene 
+ 
Fatores Ambientais 
 
 
 
 
 Multifatoriais 
In
te
ra
ç
ã
o
 C
o
m
p
le
x
a
 
várias características são influenciadas por 
múltiplos genes assim como por fatores ambientais 
 características multifatoriais 
medidas em uma escala contínua seguem uma 
distribuição normal ou em forma de sino. 
Baixo Alto 
aa Aa AA 
Genótipos 
F
re
q
u
ê
n
ci
a
 n
a
 p
o
p
u
la
çã
o
 
Um locus 
Ex: Hipotético altura 
Baixo intermediário alto 
Baixo Alto 
aabb aaBB 
AaBb 
AAbb 
aBB 
AABb 
Genótipos 
F
re
q
u
ê
n
ci
a
 n
a
 p
o
p
u
la
çã
o
 
aaBb 
Aabb 
AABB 
Dois loci 
Ex: Hipotético altura 
9 genótipos 
5 fenótipos distintos 
Baixo Alto 
F
re
q
u
ê
n
ci
a
 n
a
 p
o
p
u
la
çã
o
 
Ex: Hipotético altura 
Vários fenótipos 
cada um diferindo 
levemente 
Próximo à distribuição 
normal – forma de sino 
Vários loci 
Herda-se a potencialidade - predisposição genética 
Se vai ser alto ou não depende também do fator ambiental 
Modelo Limiar 
Várias dçs não seguem a distribuição normal 
 Estão presentes ou ausentes 
Limiar de suscetibilidade 
Para algumas afecções o limite para homens é 
mais baixo do que para mulheres ou vice-versa 
O modelo de limiar se aplica a várias doenças 
multifatoriais. Ele supõe que exista uma 
distribuição subjacente em uma população e 
que o limiar desta distribuição precisa ser 
ultrapassado antes que a doença se 
expresse. 
Modelo Limiar 
Modelo de Limiar 
Distribuição de suscetibilidade 
 Indivíduos que estão na porção mais 
baixa da distribuição pouca chance 
de desenvolver a doença 
 Indivíduos que estão na porção mais alta 
da distribuição mais propensos a 
desenvolverem a doença 
Abaixo do limiar 
Acima do limiar 
 Estenose do piloro 
 
 prevalência entre caucasianos: 
 3/1000 nativivos. 
 1/200 homens e 1/1000 mulheres. 
 
 Manifestação: logo após o nascimento 
 Vômitos crônicos; 
 Perda de peso; 
 Desequilíbrio eletrolítico; 
 Cura espontânea ou correção cirúrgica. 
 
 
 
 
 
 
afetado 
suscetibilidade 
limiar 
+ - 
Modelo Limiar 
BAIXO ALTO 
Exceder o limite para 
desenvolver a dç 
afetado 
suscetibilidade 
limiar 
+ 
Modelo Limiar 
BAIXO ALTO 
Risco de Recorrência (%) para Estenose 
Pilórica 
 
Parentes 
Probandos Probandas 
Londres Belfast Londres Belfast 
Irmãos 3,8 9,6 9,2 12,5 
Irmãs 2,7 3,0 3,8 3,8 
Risco de recorrência é maior 
quando o probando é mulher 
Malformações congênitas que correspondem 
ao modelo limiar 
Lábio leporino e/ou palato 
 Pé torto (talipes) 
Defeitos do tubo neural anencefalia 
 espinha bífida 
 encefalocele 
Risco de recorrência dos defeitos de fechamento neural: 4%. 
Qd existem 2 afetados o risco aumenta para 10%. 
Forma branda e grave de fenda labio/palatina 
Lábio Leporino 
1/1000 nativivos – caucasóides – 2 x mais comum em homens 
Frequência é maior em japoneses e menor em afrodescendentes 
Lábio Leporino 
CERFIS – Materno Infantil 
Com autorização 
Defeitos do Tubo Neural - NTD 
Uma das classes mais importantes de malformações congênitas 
 1 a 3 por 1.000 
 Fechamento na 4a semana de 
Gestação 
 
 75% dos pacientes têm hidrocefalia 
 RM 
 Paralisia e fraqueza muscular 
 Perda de controle do esfíncter 
 Pés tortos 
Projeção de tecido espinhal 
através da coluna vertebral 
Espinha Bífida 
65% sobrevivência até aos 10 anos 
2x mais frequente em sexo feminino 
Mais comum 
Defeitos do Tubo Neural - NTD 
Anencefalia 
 2/1.000 nascimentos 
Ausência parcial ou completa da abóbada 
craniana e calvária 
 Ausência parcial ou completa dos 
hemisférios cerebrais 
 2/3 são prematuros 
 Sobrevida algumas horas ou dias 
2 x mais frequente em sexo feminino 
Encefalocele 
 Projeção do cérebro em um saco fechado 
 Sobrevivência não compatível (depende do grau 
de comprometimento). 
Ácido fólico X fechamento do tubo neural 
Existe variação genética na resposta ao ácido fólico 
 
 Mães c deficiência de ácido fólico pode não gerar filhos com NDT 
 Mães suplementadas c o ácido fólico pode gerar filhos com NTD 
Importante: suplementação tem que ser feita na época da 
concepção 
Pré-natal tradicional não tem efeito pq não começa a 
administração antes do fechamento do tubo neural 
4 a 5 
mg/dia 
Riscos Empíricos 
Exame de um grande grupo de 
famílias na qual uma criança (probando) 
desenvolveu a doença. 
Parentes de cada probando são 
pesquisados para calcular a 
porcentagem de quem também 
desenvolveu a doença. 
Risco Empírico 
Monogênicas – 50% para AD e 25% para AR. 
 
Previsões de recorrência baseados na 
incidência de características em uma população 
específica. 
 
Estatística populacional. 
 
 
Risco Empírico de Recorrência de Fenda Labial 
Parentesco com a Pessoa 
Afetada 
Risco Empírico de 
Recorrência 
Irmão 4,1% 
Sobrinha/Sobrinho 0,8% 
Primo em 1º Grau 0,3% 
Risco geral da população 0,1% 
Alguns Critérios Utilizados para Definir a 
Herança Multifatorial 
1. O risco de recorrência é maior se mais de um 
membro da família é afetado. 
2. Se a expressão da doença no probando for mais 
grave, o risco de recorrência é maior. 
3. O risco de recorrência é maior se o probando for 
do sexo menos comumente afetado 
Alguns Critérios Utilizados para Definir a 
Herança Multifatorial 
4. O risco de recorrência para a doença geralmente diminui 
rapidamente em parentes mais remotos. 
Herança Multifatorial x Monogênica 
Multifatorial causada pela operação simultânea 
de múltiplos fatores genéticos e ambientais. 
Monogência requer somente uma única 
mutação para sua ocorrência. 
Natureza e Ambiente: Separaçãodos Efeitos 
dos Genes e do Ambiente 
1. Considere uma característica multifatorial que seja duas vezes mais 
comum no sexo feminino. Indique qual tipo de combinação tem maior 
risco de produzir crianças afetadas (pai afetado e mãe normal versus pai 
normal e mãe afetada). O risco de recorrência será maior para os filhos 
ou para as filhas? 
 
2. Um membro de um par de gêmeos monozigóticos é afetado por uma 
doença autossômica dominante e o outro não. Descreva duas maneiras 
diferentes em que isso poderia ocorrer. 
 
 
Questões 
1. Uma vez que a característica é mais comum em mulheres do que nos 
homens, podemos inferir que o limiar é mais baixo entre as mulheres. 
Por isso, o pai afetado está em risco bem maior de produzir prole 
afetada que a mãe afetada. O risco de recorrência é mais alto nas 
filhas do que nos filhos. 
2. a. O genótipo causador de doenças pode ter penetrância reduzida 
 em virtude, por ex., de fatores ambientais. 
 b. Uma mutação somática pode ter ocorrido após a clivagem do 
 embrião, de modo que um gêmeo é afetado pela doença e o outro não.