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* * Ciclo Celular Seqüência ordenada e altamente controlada de eventos que levam à duplicação do DNA e divisão da célula * * FASES DO CICLO CELULAR Dividido em 4 fases: G1, S, G2 e M. G1- crescimento da célula em tamanho, síntese de proteínas, duplicação de organelas, síntese de lipídios S- síntese de DNA G2- segunda fase de crescimento M- mitose * * * * Rápido em embriões de Drosophila: 8 min. Lento nas células do fígado: 1 ano. Célula humana típica: 24 h. * * controle do ciclo celular: pontos de checagem * * CONTROLE DO CICLO CELULAR : CICLINA /CDK * * Controladores positivos: Cdks (cinases dependentes de ciclina) fosforilam proteínas-alvo. Expressas durante todo o ciclo, inativas. Ativas quando ligadas às ciclinas. Ciclinas Sintetizadas em fases específicas. Destruídas após exercerem sua função. * * As CDKs podem ser ativadas em 2 etapas A ligação da ciclina a sua CDK específica induz uma mudança de conformação na CDK que altera a posição dos resíduos catalíticos e permite uma melhor orientação do ATP para a catálize (aumento de 5X na atividade enzimática) A enzima CAK (quinase ativadora de CDK) fosforila um resíduo específico de tirosina (Thr 160) na CDK, levando a um aumento de 100x na atividade da CDK * * * * Proteínas envolvidas no controle do ciclo celular podem ser reguladas por proteólise dependente de ubiquitina Enzima: Ubiquitina-Ligase SCF= Skp1+ Culina+ Proteina F-box APC= Complexo promotor de anáfase * * * * DEGRADAÇÃO DAS CICLINAS (fases G1 e S) * * Degradação da M-ciclina * * * * Existe um complexo ciclina/CDK específico para cada fase * * Como a atividade do complexo Ciclina/CDK pode ser inibida nos pontos de checagem? * * A atividade das CDKs pode ser suprimida tanto por fosforilação inibitória do complexo, quanto por inibição alostérica por proteínas inibitórias (CKI) Específica para M-CDK Inibição por fosforilação Inibição alostérica por CKI * * Inibição alostérica por CKI Inibição por fosforilação * * Quando o ciclo celular puder ser reativado a função das ciclinas/CDK devem ser restabelecidas * * * * Ativação do ciclo celular: entrada em G1 * * Sequência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares; Entrada e progressão da célula no ciclo celular. Ativação do ciclo celular: entrada em G1 * * * * Fase G1 (Gap 1) Estímulo de crescimento Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6 CiclinaD/Cdk4 e 6 fosforila Rb/E2F E2F é liberado Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2 Progressão do ciclo para fase S * * * * O Ponto de checagem em G1/S * * Dano no DNA – Checkpoint G1-S Principal controlador: p53 (supressor de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de quinase do complexo ciclina/Cdk Célula pára em G1: Reparo no DNA Morte celular programada * * ATM/ATR * * Checkpoint G1-S Outro controlador: CKI p27 Inativa o complexo ciclina E/Cdk2 A célula não progride para a fase S pode ser degradado por fatores de crescimento desfazendo o bloqueio * * # S (Síntese) A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk Ciclina A se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA Fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação * * * * # G2 (Gap 2) O complexo Ciclina/CDK da Fase M, CDK1/ciclina B ( MPF), que estava inativo torna-se ativo e a célula é, então, encaminhada à mitose (fase M) * * Polo quinase * * Polo quinase CDC25 CDC25 * * * * * * Pontos de checagem em G1/S e G2 Dano no DNA Dano no DNA ou no processo de replicação do DNA Inibição alostérica por CKI Inibição por fosforilação * * Induz a condensação dos cromossomos – fosforilação da condensina Induz a formação do fuso mitótico e a adesão das cromátides irmãs ao fuso (fosforilação de proteínas que regulam a polimerização da tubulina) Quebra do envelope nuclear- fosforilação da proteína lamina (filamento intermediário nuclear) que se despolimeriza, fazendo com que a lâmina nuclear se desfaça Funções da M-CDK * * MCDK dispara a entrada na anáfase- induz a separação das cromátides irmãs por induzir a degradação da coesina A coesão das cromátides irmãs depende do complexo coesina Na mitose, a coesina é degradada pela separase APC (ativado pela M-CDK) induz a degradação da proteína que estava inibindo a separase * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
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