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Ciclo celular

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Ciclo Celular
Seqüência ordenada e altamente controlada de eventos que levam à duplicação do DNA e divisão da célula
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FASES DO CICLO CELULAR
Dividido em 4 fases: G1, S, G2 e M.
G1- crescimento da célula em tamanho, síntese de proteínas, duplicação de organelas, síntese de lipídios 
S- síntese de DNA
G2- segunda fase de crescimento
M- mitose 
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Rápido em embriões de Drosophila: 8 min.
Lento nas células do fígado: 1 ano.
Célula humana típica: 24 h.
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controle do ciclo celular: pontos de checagem
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CONTROLE DO CICLO CELULAR : CICLINA /CDK
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Controladores positivos:
Cdks (cinases dependentes de ciclina)
fosforilam proteínas-alvo.
Expressas durante todo o ciclo, inativas.
Ativas quando ligadas às ciclinas.
Ciclinas
Sintetizadas em fases específicas.
Destruídas após exercerem sua função.
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As CDKs podem ser ativadas em 2 etapas
A ligação da ciclina a sua CDK específica induz uma mudança de conformação na CDK que altera a posição dos resíduos catalíticos e permite uma melhor orientação do ATP para a catálize (aumento de 5X na atividade enzimática)
A enzima CAK (quinase ativadora de CDK) fosforila um resíduo específico de tirosina (Thr 160) na CDK, levando a um aumento de 100x na atividade da CDK
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Proteínas envolvidas no controle do ciclo celular podem ser reguladas por proteólise dependente de ubiquitina 
 Enzima: Ubiquitina-Ligase
SCF= Skp1+ Culina+ Proteina F-box
APC= Complexo promotor de anáfase
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DEGRADAÇÃO DAS CICLINAS (fases G1 e S)
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Degradação da M-ciclina
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Existe um complexo ciclina/CDK específico para cada fase
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Como a atividade do complexo Ciclina/CDK pode ser inibida nos pontos de checagem?
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A atividade das CDKs pode ser suprimida tanto por fosforilação inibitória do complexo, quanto por inibição alostérica por proteínas inibitórias (CKI)
Específica para M-CDK
Inibição por fosforilação
Inibição alostérica por CKI
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Inibição alostérica por CKI
Inibição por fosforilação
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Quando o ciclo celular puder ser reativado a função das ciclinas/CDK devem ser restabelecidas
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Ativação do ciclo celular: entrada em G1
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Sequência de eventos:
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico;
Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais;
Transmissão do sinal até o núcleo;
Ativação de proteínas regulatórias nucleares;
Entrada e progressão da célula no ciclo celular.
Ativação do ciclo celular: entrada em G1
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Fase G1 (Gap 1)
Estímulo de crescimento
Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6
CiclinaD/Cdk4 e 6 fosforila Rb/E2F
E2F é liberado
Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2
Progressão do ciclo para fase S
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O Ponto de checagem em G1/S
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Dano no DNA – Checkpoint G1-S
Principal controlador: p53 (supressor de tumor)
 pára a progressão do ciclo quando há condições adversas
Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21
p21 bloqueia atividade de quinase do complexo ciclina/Cdk
Célula pára em G1:
Reparo no DNA
Morte celular programada
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ATM/ATR
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Checkpoint G1-S
Outro controlador: CKI p27
Inativa o complexo ciclina E/Cdk2
A célula não progride para a fase S
 
pode ser degradado por fatores de crescimento desfazendo o bloqueio
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# S (Síntese)
A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk
Ciclina A se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA
Fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação
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# G2 (Gap 2)
 O complexo Ciclina/CDK da Fase M, CDK1/ciclina B ( MPF), que estava inativo torna-se ativo e a célula é, então, encaminhada à mitose (fase M)
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Polo quinase
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Polo quinase
CDC25
CDC25
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Pontos de checagem em G1/S e G2
Dano no DNA
Dano no DNA ou no processo de replicação do DNA
Inibição alostérica por CKI
Inibição por fosforilação
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Induz a condensação dos cromossomos – fosforilação da condensina
Induz a formação do fuso mitótico e a adesão das cromátides irmãs ao fuso (fosforilação de proteínas que regulam a polimerização da tubulina)
Quebra do envelope nuclear- fosforilação da proteína lamina (filamento intermediário nuclear) que se despolimeriza, fazendo com que a lâmina nuclear se desfaça
Funções da M-CDK
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 MCDK dispara a entrada na anáfase- induz a separação das cromátides irmãs por induzir a degradação da coesina
A coesão das cromátides irmãs depende do complexo coesina
 Na mitose, a coesina é degradada pela separase
 APC (ativado pela M-CDK) induz a degradação da proteína que estava inibindo a separase
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