Problema 1 - Anemias

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PROBLEMA 01
1) Compreender os aspectos semiológicos relacionados à anemia
2) Buscar o diagnóstico diferencial da anemia microcítica/hipocrômica
3) Rever o metabolismo do ferro
4) Estudar o diagnóstico diferencial da anemia ferropriva
5) Entender como é feita a interpretação dos exames laboratoriais dos pacientes com anemia ferropriva
6) Estudar a síndrome da fadiga crônica
1) Compreender os aspectos semiológicos relacionados à anemia
SINAIS E SINTOMAS DE ANEMIA
-Dispneia aos esforços, palpitações e taquicardia
-Diminuição da tolerância aos esforços, cansaço evidente, indisposição (astenia)
-Tontura postural, cefaleia
-Descompensação de doenças cardiovasculares (ICC e angina), cerebrovasculares, respiratórias e arterial periférica (piora da claudicação)
-Palidez cutâneo-mucosa, icterícia, sopro sistólico pancárdíaco
-Hipotensão, síncope, ansiedade, agitação, confusão mental
-Fácies talassêmicas, queilite angular (canto do lábio cortado), dactilite (inchaço no dedo [ da mão ou do pé])
-O mecanismo fisiológico compensatório imediato do organismo, em resposta à anemia, inclui a vasoconstrição periférica. Este fato, associado a vasodilatação central, é capaz de preservar o fluxo sanguíneo aos órgãos vitais, no caso de sangramentos agudos com perda considerável de volume intravascular. Com o tempo ocorre diminuição da resistência vascular periférica, aumento do DC e taquicardia, p/ permitir melhor fluxo sanguíneo e com isso melhor oxigenação dos demais tecidos. 
-O aumento de 2,3 difosfoglicerato (DPG) nas hemácias – diminuindo a afinidade da HB pelo O2 – resulta na maior liberação de O2 p/ os tecidos em qualquer pressão parcial de O2 (desvio p/ direita na curva de dissociação da Hb). Por fim, temos o estímulo À produção de eritropoietina e produção de novos eritrócitos. 
SEMIOLOGIA DA ANEMIA
-ANAMNESE
*História prévia ou presença de sinais e sintomas de doenças concomitantes, sabidamente causadoras de anemia, como doenças infecciosas , doenças malignas e inflamatórias.
*Tempo de anemia: recente (adquirida) x longa data (pode supor a presença de doença hereditária)
*Comorbidades frequentes como insuficiência renal crônica (IRC), DM (grande causa de IRC), doença hepática
*História familiar de anemia
*Origem (país ou etnia) –
- Talassemia é comum em pacientes de origem mediterrânea
-Anemia falciforme – Comum em pacientes de origem africana
*Sangramentos exteriorizados: fezes, urina, trato respiratório, história menstrual
*Passagem de cirurgia gástrica e relação c/ deficiência de vit B12
*Petéquias
*Etilismo
*Dieta pobre em carnes (vegetarianos), verduras e frutas
*Passado de esplenectomia ou litíase biliar – anemia hemolítica crônica
*Hábitos alimentares anormais (pica) – comer barro, parede e etc
*Uso de medicamentos relacionados à mielossupressão (quimioterápicos, antirretrovirais), anemia hemolítica, sagramentos (AINES) 
*História Ocupacional – Intoxicação por chumbo (anemia sideroblástica), intoxicação c/ substâncias mielossupressoras
*Uso de drogas IV – HIV, HCV
*Dor óssea – expansão da MO (leucemias ou invasão medular) ou lesões líticas (mieloma múltiplo, metástases)
-EXAME FÍSICO
*Presença de icterícia – anemia hemolítica, doença hepática
*Linfadenomegalia
*Esplenomegalia – anemia hemolítica, doença linfoproliferativa, metaplasia mieloide agnogênica, hiperesplenismo
*Púrpuras, petéquias, equimoses – sangramentos, doenças linfoproliferativas
*Queilite angular, glossite atrófica, coiloníquia, esclera azulada, membrana esofagiana	 com disfagia (síndrome de Plummer- Vinson ou Paterson-Kelly) - sinais de anemia ferropriva
*Perda de sensibilidade vibratória e posição segmentar – deficiência de vit B12
Fadiga – Sensação de cansaço extremo, falta de energia ou exaustão acompanhada de necessidade de descansar ou dormir
-É diferente de fraqueza (afeta os músculos), mas que pode ocorrer com a fadiga
-É uma resposta normal e importante ao esforço físico excessivo, ao estresse emocional e à privação do sono. Também pode ser um sintoma inespecífico relacionado com um distúrbio psicológico ou fisiológico – princ. infecção viral ou bacteriana e doença endócrina, cardiovascular ou neurológica
-Reflete estados hipermetabólicos ou hipometabólicos nos quais existe carência de nutrientes necessários à produção de energia e ao crescimento das células, em decorrência de depleção excessivamente rápida, distúrbios dos mecanismos de reposição, produção hormonal insuficiente ou ingestão ou metabolismo inadequado dos nutrientes.
-Na anemia, a fadiga ocorre normalmente após atividades leves e costuma ser o primeiro sintoma. As anormalidades associadas variam, mas geralmente incluem desatenção, irritabilidade, incapacidade de concentrar-se, palidez, taquicardia e dispneia. (Sônia Regina de Souza – Sinais e Sintomas)
*As doenças do intestino delgado podem provocar anemia manifestada por:
-Palidez de pele
-Astenia
-Fraqueza muscular
-Fadiga ou cansaço
-Sonolência
-Irritabilidade
-Vertigens
-Zumbidos
-Percepção de “moscas volantes”
*As queixas mais frequentes são as relacionadas com os aparelhos cardiovascular e respiratório:
-Palpitações
-Dispneia de esforço
-Em casos mais graves → lipotimia → é a perda de força muscular, porém sem perda de consciência, que lembram efeito extra-piramidal, com integral conservação das funções respiratória e cardíaca. A lipotimia se constitui no primeiro grau de síncope: é acompanhada de palidez, suores frios, vertigens, zumbidos nos ouvidos, sendo que a pessoa tem a impressão angustiante de que vai desmaiar.
*Pele e mucosas
# Anemias Crônicas, especialmente as hemolíticas constitucionais quando não tratadas corretamente podem provocar:
-Hipodesenvolvimento físico dos pacientes, resultando em hipodesenvolvimento das massas musculares, em estatura baixa e em caracteres sexuais secundários pouco marcados.
-O coração procura compensar a hipóxia dos tecidos pelo aumento da FC. Quando a Hb cai abaixo de certo nível (4g/100ml de sangue), o coração pode entrar em insuficiência (cor anêmico). Podem ocorrer também infartos, sobretudo nas crises de falcização, determinando cardiomegalia e outras alterações que podem resultar em arritimias e em aparecimento de sinais de insuficiência cardíaca.
#Anemia Ferropriva
-Queilite angular – ou comissurite – caracterizada por processo inflamatório localizado no ângulo da boca, uni ou bilateral, em que se observa discreto edema, descamação, erosão e fissura. 
# Doença falciforme
-Aparecimento de certas lesões cutâneas, como as úlceras maleolares
-Lesões nos ossos acompanhadas de artralgia não são raras
-Na infância pode ocorrer crise vasoclusiva nos pés e nas mãos (síndrome pé-mão) → eritema doloroso que afeta a palma das mãos e a sola dos pés) – quadro extremamente doloroso
-Pode-se observar hipertensão pulmonar, seja decorrente de infarto pulmonar devido a crise vasoclusiva ou mesmo devido a hemossiderose transfusional.
-O baço quase nunca é de grande tamanho, tendendo a reduzir-se, até mesmo desaparecer, deixando de ser palpável com a evolução da doença, como resultado de infartos sucessivos que nele ocorrem – esses infartos podem provocar dores muito intensas quando se localizam junto à cápsula.
-Formação de trombos ou hemorragias – hemácias falcizadas interrompem a circulação nos pequenos vasos
#Talassemia
-Hipodesenvolvimento corporal (forma major)
-Pacientes de Baixa estatura,
- Têm deformidades do crânio e da face
-Há o crescimento da região maxilar superior, dentes incisivos de grande tamanho, resultando no aspecto denominado “face de roedor”
-Apresentam coloração branco-pardacenta da pele, que tende a se tornar escura com o passar dos anos, pela hemocromatose decorrente do uso frequente de transfusões sanguíneas.
-Lesões nos ossos acompanhadas de artralgia não são raras
-Em alguns pacientes, o crânio pode apresentar-se aumentado, no sentido vertical, aspecto conhecido como turricefalia ou crânio em torre.
-Desconforto abdominal -decorrentede baço e fígado muito aumentados.
#Anemias hemolíticas
-Impregnação cutânea por pigmento bilirrubínico produzindo icterícia
#.# Anemia hemolítica do RN – por incompatibilidade de sangue materno-fetal (sistema Rh e ABO e grupos menores)
-Impregnação dos núcleos cerebrais por bilirrubina (kernicterus) conduz a quadro de letargia, hipotonia (inicial), perda de reflexo de sucção, opistótono e hipertonia generalizada com alterações da respiração.
OBS.: Opistótono é um estado de distensão e espasticidade grave, no qual a cabeça, pescoço e coluna vertebral de um indivíduo formam uma posição em arco côncavo para trás, fazendo com que se apoie apenas na cabeça e nos calcanhares. Esta postura anormal é um efeito extrapiramidal e é provocado pelo espasmo dos músculos axiais ao longo da coluna vertebral
#Anemia carencial megaloblástica
-Atrofia das papilas linguais, dando origem à glossite atrófica, em que a língua é lisa e brilhante.
-Queilite angular – ou comissurite – caracterizada por processo inflamatório localizado no ângulo da boca, uni ou bilateral, em que se observa discreto edema, descamação, erosão e fissura. 
#.# Anemia megaloblástica – tipo perniciosa
-Ocorre degeneração dos cordões dorsais e laterais da medula espinal
-Lesões da substância branca do córtex cerebral
-Alterações degenerativas dos nervos com perda de sensibilidade ao calor e da sensibilidade vibratória
-Redução da memória
-Parestesias
-Alucinações
-Fraqueza muscular
-Paralisias
-Falta de coordenação motora
-Aumento do tônus muscular (espasticidade)
-Sinal de Babinski encontrado
2) Buscar o diagnóstico diferencial da anemia microcítica/hipocrômica
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS X ANEMIAS HIPERPROLIFERATIVAS
- Hipoproliferativas:
*Contagem de reticulócitos reduzida (absoluta <100.000/mm3 ou IRC < 2%)
*Caracterizada por síntese prejudicada da hemácia
-São sempre devidas à deficiência na produção de hemácias pela medula óssea e as causas mais comuns incluem: 
*Anemias Carenciais (deficiência de ferro, folato, vit B12)
-Podem ser secundárias à falta de ingestão, má absorção (anemia perniciosa) ou perda sanguínea crônica (deficiência de ferro)
*Desordens de medula (anemia aplásica, anemia pura do setor eritróide, mielodisplasia, infiltração medular por tumores, mielofibrose)
*Mielossupressão (drogas, quimioterapia, irradiação)
*Baixos níveis de hormônios – que estimulam a produção de hemácias como EPO (anemia de insuficiência renal), hormônios tireoidianos (hipotireoidismo) e androgênios (hipogonadismo). 
*Anemia de doença crônica/ anemia inflamatória – associada a infecção, inflamação ou malignidades, caracterizada pela diminuição da disponibilidade de ferro por redução da absorção pelo trato GI, liberação reduzida a partir dos macrófagos (estoques intracelulares), redução relativa dos níveis de EPO e leve redução da durabilidade da hemácia. 
-Hiperproliferativas:
Contagem de reticulócitos elevada (absoluta > 100.000/mm3 ou IRC> 2%). = CARACTERIZADA PELA DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA DA HEMÁCIA
Causas:
Anemias hemolíticas congênitas (esferocitose hereditária, anemia falciforme, talassemia major) e adquirida (anemia hemolítica autoimune, PTT-SHU, malária, hiperesplenismo).
Sangramento Agudo evidente (trauma) ou induzido (doação de sangue excessiva, perda na hemodiálise, coletas sucessivas de sangue p/ testes laboratoriais). Mas atenção, o sangramento quando crônico ou oculto (úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico) leva à deficiência de ferro e, portanto, torna-se uma causa de anemia hipoproliferativa. 
Classificação 02:
-Baseada na morfologia das hemácias, baseada no seu tamanho (medido pelo VCM):
1- Microcíticas e hipocrômicas
Principais causas: 
-Ferropriva, doença crônica, talassemia minor, sideroblástica (congênita, álcool, drogas, chumbo).
Normocíticas e normocrômicas –
Principais causas: Ferropriva, doença crônica, insuficiência renal, sangramento agudo, hemólise, anemia de doenças endócrinas (hipotireoidismo, hipogonadismo), anemia aplásica, invasão medular, anemia carencial mista (ferro + folato).
 
Macrocíticas 
3) Rever o metabolismo do ferro
AQUISIÇÃO DO FERRO
Obtido a partir de duas fontes principais:
1- Dieta
*Fatores que influenciam a absorção intestinal:
-Acidez
-Presença de agentes solubilizantes, como açúcares.
2- Reciclagem de hemácias senescentes
*Em situações que há a falta de ferro ou aumento da necessidade (gravidez, puberdade ou hemólise, por exemplo), há uma maior absorção de ferro. Para responder a essa demanda. Há uma maior expressão das proteínas envolvidas nesse processo, como a proteína transportadora de metal divalente (DMT-1) e a ferroportina (FPT)
*Para exercer sua função, a DMT-1 necessita que o ferro tenha sido convertido de fe3+ para fe2+, o que é mediado pela redutase citocromo b duodenal ou Dcytb.
*A internalização do ferro heme da dieta é feita pela proteína transportadora do heme-1 (HCP1) , posicionada na membrana apical das células do duodeno. O heme liga-se à membrana da borda em escova dos enterócitos duodenais e a proteína transportadora 50-kDa atravessa intacta a membrana plasmática, importando o heme extracelular. A seguir o heme apresenta-se ligado à membrana das vesículas no citoplasma das células.
*A HCP1 também é expressa em outros locais como o fígado e rins e sua regulação
é feita de acordo com o nível de ferro intracelular: havendo deficiência de ferro, a HCP1 se redistribui do citoplasma para a membrana plasmática das células duodenais, enquanto em condições de excesso de ferro a redistribuição se dá a partir da borda em escova da célula para o seu citoplasma.
*No interior da célula, o ferro é liberado da protoporfirina pela heme oxigenase. Após o ferro ser liberado, fará parte do mesmo pool de ferro não heme, sendo armazenado na forma de ferritina ou liberado do enterócito para o sangue.
*O principal exportador do ferro da célula para o plasma é a ferroportina (FPT). A expressão do mRNA da FPT está aumentada na deficiência de ferro e hipóxia. Como a DMT-1, a FPT também é seletiva para o ferro na forma Fe2+.
*Como a transferrina sérica tem grande afinidade pelo ferro na forma férrica, o Fe2+ externalizado pela FPT deve ser oxidado para Fe3+ . A hefaestina, oxidase semelhante à ceruloplasmina sérica, é responsável por essa conversão. 
DISTRIBUIÇÃO DE FERRO PELO CORPO
-Dividido em vários compartimentos diferentes que incluem:
(1) Hemoglobina
(2) Ferro armazenado
(3) Ferro tecidual
(4) Mioglobina – contém um único heme por molécula
(5) Pool lábil
ARMAZENAMENTO
-Pode ser na forma de ferritina ou de hemossiderina
*Ferritina: Concha proteica circundando um núcleo de ferro
-Encontrada em quase todas as células do corpo
-Nos hepatócitos do fígado e em macrófagos, a ferritina fornece uma reserva de ferro prontamente disponível p/ a formação de Hb e outras hemeproteínas.
-É armazenada de forma que o ferro fica protegido dos fluidos corporais e é incapaz de produzir dano oxidativo, o que poderia ocorrer caso ele estivesse na forma iônica.
*Hemossiderina: Ferritina agregada, parcialmente desproteinizada
-Insolúvel em soluções aquosas.
-Normalmente é encontrada predominantemente em células do fígado, baço e medula óssea
-Formada quando a ferritina é quebrada nos lisossomos secundários. Ponto final da via de armazenamento intracelular do ferro.
TRANSPORTE
-É transportado de um órgão para outro através de uma proteína plasmática de transporte de ferro: apotransferrina.
-O complexo apotransferrina-Fe3+ é chamado de transferrina
*CICLO DA TRANSFERRINA
Quando a transferrina se liga ao receptor de transferrina nas células o complexo transferrina/receptor é internalizado em um endossomo. Ele, então, se torna acidificado, liberando o ferro por sua transferência e redução a íon ferroso (fe2+), que é depois transportado na célula através do transportador de metais divalentes, DMT-1. A apotransferrina é, então, transportada de volta para a superfície celular,pronta para transportar uma outra molécula de transferrina.
RECICLAGEM DO FERRO PELOS MACRÓFAGOS
*Macrófagos do baço e da medula óssea e, em menor extensão, células de Küpffer no fígado reconhecem modificações bioquímicas na membrana da hemácia senescente. Essas alterações sinalizam para que o macrófago elimine essas células. Após a interação de receptores específicos nos macrófagos com as hemácias, inicia-se o processo de fagocitose, seguido da degradação dos componentes da hemácia. O catabolismo intracelular do heme envolve várias enzimas, como a NADPH-citocromo C redutase, a HO e a biliverdina redutase e terá como produtos o CO, ferro e bilirrubina. A parte protéica da molécula de Hb, a cadeia globínica, terá seus aminoácidos também reciclados e aproveitados na síntese de novas proteínas. O Fe2+ pode ser estocado no próprio macrófago na forma de ferritina ou ser exportado pela FPT. Após a exportação pela FPT, o Fe
2+ será oxidado pela ceruloplasmina, sintetizada no fígado. O Fe 3+ será transportado pela transferrina até os locais onde será reutilizado, predominantemente medula óssea, onde participará da hemoglobinização de novos eritrócitos.
TRANSPORTE E CAPTAÇÃO DO FERRO PELAS CÉLULAS
Quando a capacidade de ligação da Tf está totalmente saturada, o ferro pode circular livremente pelo soro, na forma não ligada à Tf (NTBI), que é facilmente internalizada pela célula, contribuindo para o dano celular nos casos de sobrecarga de ferro. Quando complexado à Tf, a internalização do ferro é iniciada pela ligação desse complexo a um receptor específico (TfR) presente na superfície da maioria das células. 
TRANSPORTE DE FERRO MITOCONDRIAL
REGULAÇÃO INTRACELULAR 
Para evitar excesso de ferro livre ou falta dele dentro da célula, proteínas reguladoras do ferro (IRP1 e IRP2) controlam a expressão pós-transcricional dos genes moduladores da captação e estoque do ferro. Em condições de baixa quantidade de ferro intracelular, essas proteínas vão se ligar a estruturas em forma de alças presentes nas regiões não codificadoras do mRNA conhecidas como elementos responsivos ao ferro (IRE).
REGULAÇÃO SISTÊMICA
 -O ferro é eliminado do organismo pelas secreções corpóreas, descamação das células intestinais e epidermais ou sangramento menstrual. O organismo não possui um mecanismo específico para eliminar o excesso de ferro absorvido ou acumulado após a reciclagem do ferro pelos macrófagos. 
- imulando a produção de hepcidina. A ferroportina é o receptor da hepcidina e a interação hepcidina-ferroportina controla os níveis de ferro nos enterócitos, hepatócitos e macrófagos. O complexo hepcidina-ferroportina é internalizado nos domínios da membrana basolateral dos macrófagos e a ferroportina é degradada, bloqueando a liberação do ferro dessas células. Como conseqüência ocorre o acúmulo de ferro nos hepatócitos e macrófagos. A redução da passagem do ferro para o plasma resulta na baixa saturação da transferrina e menos ferro é liberado para o desenvolvimento do eritroblasto. O controle do equilíbrio do ferro requer uma comunicação entre os locais de absorção, utilização e estoque. Essa comunicação é feita pela hepcidina, um hormônio peptídeo circulante. A a hepcidina seria um regulador negativo do metabolismo do ferro. Regulam a expressão da hepcidina o estado do ferro (a sobrecarga de ferro aumenta sua expressão, enquanto a anemia e hipoxemia reduzem-na) e o estado inflamatório, em que a IL-6 tem um papel fundamental. 
A inibição da captação do ferro pelos enterócitos se dá pela inibição da transcrição da DMT-1 induzida pela hepcidina, enquanto os níveis de mRNA e da própria ferroportina nessas células não se alteram. Os autores concluíram que o efeito da hepcidina é célula-dependente, com ações diferenciadas nos macrófagos e nos enterócitos. 
4) Estudar o diagnóstico diferencial da anemia ferropriva
ANEMIA FERROPRIVA
DEFINIÇÃO:
Anemia secundária à depleção dos estoques de ferro no organismo
PREVALÊNCIA: 
Causa mais comum de anemia
PATOGÊNESE:
Perda sanguínea
Diminuição de absorção
Aumento de demanda
CLÍNICA: 
-Achados típicos: Queilite angular, glossite atrófica, coiloníquia, membrana esofagiana, esclera azul, alteração do hábito alimentar, síndrome das pernas inquietas.
LABORATÓRIO:
-Níveis variáveis de Hb e Ht de acordo com a intensidade do déficit de ferro
-Hemácias normo/normo (mais comum) ou micro/hipo
-RDW elevado
-Ferro (baixo); IST (baixo); Ferritina (baixo); TIBC (alto); sTR (alto)
OBS.: Sempre investigar a causa de base, sobretudo perda sanguínea GTI nos pacientes com mais de 50 anos!
SANGUE PERIFÉRICO: 
-Microcitose, hipocromia, anisocitose, poiquilocitose.
TRATAMENTO: 
-Ferro oral (300mg 3-4x ao dia por até 6-12 meses após normalização do hemograma ou ferritina >50ng/ml)
-Ferro parenteral (intolerância/ refratariedade ao ferro oral, hemodiálise)
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA
Melhora dos sintomas de fadiga na primeira semana
Reticulocitose – aumenta com 4-5 dias e faz pico reticulocitário por volta de 7-10 dia.
Hb – aumenta em 1 semana e normaliza em 6 semanas.
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INTRODUÇÃO
-Prevalência mais acentuada nos países subdesenvolvidos
-A ocorrência é maior em mulheres, devido à perda de ferro durante a menstruação e gravidez.
-O ferro é essencial na formação da Hb e responsável pela capacidade de transportar O2 pelo sangue
-O organismo não pode ficar sem ferro. Ao mesmo tempo, o ferro não pode ficar livre na circulação, pois ele se torna tóxico, devendo ficar armazenado em alguns compartimentos. 
HOMEOSTASE DO FERRO
*Fonte de ferro:
-No nosso organismo a quantidade de ferro é cerca de 4g, estando organizado da seguinte forma: 
1- Na molécula de Hb no eritrócito – maior parte (2100mg) 
2- Na molécula de mioglobina do músculo (300mg)
3- No fígado (1000 mg) e macrófagos do sistema reticulo-endotelial do baço e medula (600mg)
Ferro circulante ligado À transferrina (menor parte 3-7 mg, porém a mais ativa)
A maior parte de ferro p/ a síntese de Hb deriva da destruição das hemácias senescentes (“envelhecidas”) pelos macrófagos do baço. O ferro liberado através deste mecanismo se torna imediatamente disponível p/ síntese de Hb e o excesso é armazenado como ferritina ou hemossiderina. 
A pequena qtd de ferro perdida pela esfoliação das células da epiderme e mucosas é resposta com a absorção de ferro pelo intestino a partir da ingestão de alimentos que contenham o elemento. A acidez gástrica emulsifica a comida ingerida p/ liberar o ferro, que então é absorvido no intestino delgado 	(principalmente duodeno e jejuno proximal) 
Na anemia ferropriva a capacidade de absorção de ferro pelo intestino pode ser aumentada em até 5x o normal. A forma mais facilmente absorvível de ferro é proveniente do anel heme em carnes (ferro ferroso ou ferro heme) e a forma menos absorvível é com hidróxido de ferro (ferro férrico ou ferro não heme). Alguns fatores podem interferir com a absorção de ferro. 
ESTIMULANTES DA ABSORÇÃO: 
-Ácido Ascórbico (vitamina C)
-Outros ácidos orgânicos (cítrico, málico)
-Proteína da carne
INIBIDORES DA ABSORÇÃO: 
-Fitatos (presente em fibras dietéticas e cereais)
-Compostos fenólicos (encontrados em bebidas como chá preto, mate, café e refrigerantes) 
-Fosfatos (presente em ovos e leite)
-Proteínas dos ovos (albumina) e leite (caseína)
-Aditivos (EDTA)
-Minerais (Ca, Zn, Cu, Co, Mn)
-Na borda em escova das células absortivas intestinais existe uma enzima – ferro redutase – transforma ferro férrico em ferro ferroso p/ ter melhor absorção. Para auxiliar existe um transportador de membrana p/ o ferro, denominado DMT-1 (transportador de metal divalente-1). Uma vez interiorizado na célula intestinal, o ferro pode ser armazenado na forma de ferritina ou liberado para o plasma. Nesse último caso, atuará mais uma enzima presente na superfície basolateral, que recebe o nome de ferroportina. 
-No plasma, a transferrina é a molécularesponsável p/ transportar o ferro. Quanto menos ferro no organismo, maior a avidez, a “vontade” de transferrina se ligar ao ferro (por isto a capacidade total de ligação ao ferro aumenta)
-Outra molécula, a hepcidina¸ produzida pelo fígado, tem papel central na homeostase do ferro. Funciona como um termostato ( ou melhor, “ferrostato”) do organismo. Ela tem duas ações principais:
*Diminuir a absorção de ferro pelo intestino (inibindo a ferroportina)
*Diminuir a liberação de ferro do sistema reticuloendotelial (macrófagos)
-Situações que estimulam a síntese de hepcidina (e, portanto, diminuem a disponibilidade de ferro):
*Presença de inflamação (IL-6, LPS – mecanismo que dá origem à anemia de doença crônica) 
*Sobrecarga de ferro
-A deficiência de ferro diminuía produção de hepcidina, o que leva ao aumento da disponibilidade de ferro para a eritropoiese. 
ESTÁGIOS DA DEFICIÊNCIA DO FERRO
-Antes da manifestação da anemia (último estágio) algumas fases acontecem:
1- Balanço Negativo – Primeiro estágio, em que a demanda por ferro supera a capacidade do organismo de absorver este elemento da dieta. A perda de 10-20ml de sangue por dia é maior do que a habilidade do intestino de absorver ferro a partir de uma dieta normal. Sendo assim, ocorre mobilização de ferro dos estoques corporais, dentro do sistema reticuloendotelial, detectando-se medidas diminuídas de ferritina e de ferro na medula óssea.
-Nesse estágio temos: ferro sérico, TIBC, protoporfirinas e índices hematimétricos normais. 
-Ferritina e ferro na MO baixos (por definição, ferritina <15 corresponde à ausência da reserva medular de ferro). 
-A síntese da Hb não é afetada e a morfologia das hemácias é normal.
2- Eritropoese deficiente de ferro: Ocorre quando os estoques começam a ser depletados, o ferro sérico começa cair, o TIBC aumenta gradualmente, assim como as protoporfirinas. Uma vez que a saturação de transferrina caia abaixo de 15-20%, a síntese de Hb passa a ser prejudicada. Gradativamente a Hb e o hematócrito começam a cair. Detecta-se então uma anemia normocítica e normocrômica, com a Hb> 10 a 12g/dl e apenas algumas hemácias são microcíticas, o que justifica o aparecimento de anisocitose no sangue periférico.
3- Anemia Ferropriva: Conforme a anemia se torna mais grave (Hb 7 a 8g/dl), a hipocromia e a microcitose comçam a se tornar mais evidentes. Aparecem poiquilocitose (hemácias em forma de charuto, lápis e alvo) no esfregaço do sangue periférico. Somente nos estágios mais avançados de deficiência é que aparece a anemia microcítica, quando em geral a ferritina se encontra <15 mg/dl, o ferro sérico <30mcg/dl, a saturação de transferrina <15%, o RDW elevado (aprox. 16%) e os níveis de Hb se encontram mais baixos. 
ETIOLOGIA
 PRINCIPAIS CAUSAS DE ACORDO C/ A IDADE:
-Crianças e Adolescentes: Necessidade aumentada pelo crescimento ou sangramento gti por infecção parasitária.
-Mulheres pré-menopausa: Hipermenorreia
-Homens e mulheres pós-menopausa: Sangramentos gti. Lembrando que é de suma importância excluir a possibilidade de câncer de cólon direito ou de ceco (que mais sangram) não costumam levar a sintomas relativos ao hábito intestinal, todo paciente com mais de 50 anos que tenha o diagnóstico firmado de anemia ferropriva deve ser submetido a colonoscopia, mesmo que a endoscopia digestiva alta mostre doença ulcerosa péptica. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
*Relacionadas à ferropenia: 
-Glossite atrófica (língua despapilada)
-Queilite angular
-Unhas quebradiças e coiloníquia (unhas em forma de colher)
-Esplenomegalia de pequena monta
-Esclera Azul
-Peversão de apetite (pica) – desejo de comer alimentos de baixo valor nutricional, como amido (amilofagia), gelo (pagofagia) e terra (geofagia). A pagofagia parece ser mais específico. 
-Síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson- Kelly (disfagia por membrana esofagiana, que em muitas vezes não resolve após correção do estado ferropênico, necessitando de terapia endoscópica de dilatação).
-Anorexia e irritabilidade são os sintomas mais comuns em crianças (pode haver prejuízo no desenvolvimento psicomotor e alterações comportamentais).
-Síndrome das pernas inquietas pode ser causada por anemia ferropriva, caracterizada por desconforto significativo das pernas em repouso, melhorando com a movimentação. Outras causas dessa síndrome incluem: doença renal avançada diabetes, esclerose múltipla e doença de Parkinson. 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
O diagnóstico da deficiência de ferro é feito baseado nos achados dos exames laboratoriais:
*Achados compatíveis com produção de células vermelhas com deficiência de ferro:
-VCM e HCM normais (fase inicial normo/normo)
-VCM e HCM baixos (micro/hipo)
-RDW aumentado (variabilidade do tamanho celular)
-Reticulócitos reduzidos
*Achados da depleção do ferro: 
-Ferritina baixa <15-30ng/ml (N: 40-200 ng/ml)
-Ferro sérico diminuído < 30mcg/dl (N: 50 a 150 mcg/dl)
-Capacidade total de ligação ao ferro aumentada (TIBC) >360 (N: 300 a 360 mcg/dl)
-Saturação de transferrina diminuída <20% (N: 25 a 50%)
-Receptor solúvel de transferrina (sTfR) aumentado (N: 4-9 mcg/dl). Pode auxiliar no diagnóstico diferencial com anemia de doença crônica ( estão elevados na ferropriva e baixos na doença crônica). 
Obs.: o sTfR – Circulante é formado a partir da clivagem do receptor de transferrina (TfR) presente na membrana dos precursores eritroides da medula óssea. Ele se eleva quando aumenta a necessidade de ferro e quando há estímulo à eritropoese. 
-Protoporfirina livre eritrocítica aumentada (N: até 30 mcg/ dl). A reação final na síntese do heme envolve a incorporação do ferro à protorfirina, sendo natural que, na presença de pouco ferro, ocorra uma elevação de protoporfirina não ligada a este metal (acima de 100 mcg/ dl). Também pode estar aumentada na intoxicação por chumbo. 
-Aspirado da medula óssea é o exame padrão-ouro (mostra ausência de ferro nos macrófagos e eritroblastos)
TRATAMENTO
Reposição oral 
-Administração oral de ferro. Os sais de ferro ferroso são preferíveis por sua melhor solubilidade no ph do duodeno e jejuno. O sulfato ferroso é o mais indicado!
DOSE: 200 mg de ferro elementar por dia (5mg de sulfato ferroso = 1mg de ferro elementar)
- 300mg de sulfato ferroso (60mg de ferro elementar) 3 a 4x ao dia. 
Em crianças, a dose é de 3-5 mg/kg de ferro elementar por dia, dividido em 3 tomadas. Os sais de ferro orais são mais bem absorvidos com o estômago vazio, 1 a 2hs ates das refeições e de preferência associados à vitamina C. 
-Caso o paciente apresenta efeitos colaterais gastrintestinais, recomenda-se o uso do medicamento associado à alimentação. 
-Também é possível iniciar a reposição com 1 cápsula por dia e gradativamente aumentar para 3 cápsulas/dia, p/ melhorar a tolerância 
-A reposição de ferro deve durar de 6-12 meses após a normalização do hemograma, no intuito de reabastecer os estoques corporais de ferro. Os valores de ferritina podem guiar esse tempo de reposição. A terapêutica pode ser suspensa quando o valor de ferritina ultrapassar 50ng/ml.
*Para avaliação terapêutica espera-se:
-Melhora do sintoma de fadiga na primeira semana;
-Reticulocitose – aumenta com 4-5 dias e faz pico reticulocitário por volta de 7-10 dias;
-Hemoglobina – Aumento com 1 semana e normalização com 6 semanas
*Caso a reposição não surta efeito a reposição VO
-Deve-se pensar nas causas de anemia ferropriva refratária à absorção de ferro:
1- Anemia multifatorial
2- Má aderência ao tratamento devido aos efeitos gti – Opta-se pela administração VO junto com as refeições, apesar de haver prejuízo na absorção
O ritmo do sangramento crônico é maior do que a reposição instituída
Não absorção de ferro por problemas gástricos ou duodenais
	
2- REPOSIÇÃO PARENTERAL
-A melhor via de administração de ferro parenteral é por via IV, pois pela via IM existe risco de sarcoma de partes moles e hiperpigmentação no local de aplicação (pela deposição de ferro na derme). 
-Preparações disponíveis: 	
*Ferrodextran*
*Hidróxido de ferro (Noripurum)
*Gluconato de ferro
*Ferro sucrose
*A complicação mais temida é o choque anafilático, principalmente com o ferro dextran (0,7% dos casos). Outros efeitos adversos são: febre, artralgias e hipotensão. Pode-se fazer um teste inicial p/ avaliar a tolerância com infusão de 25mg de ferro dextran, a infusão contínua em taxa lenta levaria o mesmo valor, já que o desenvolvimento de sibilo, queda da PA ou dor torácica obriga a interrupção imediata. O aparecimento dessas reação não implica na administração do ferro parenteral com outros sais como o gluconato. 
*Indicações: 
1) Intolerância Oral (dor abdominal, náuseas e vômitos)
2) Incapacidade de atender às necessidades de ferro via oral; seja por demandas muito “agudas”, seja por demandas contínuas de ferro (pacientes com IRC em uso de EPO e em Hemodiálise; sangramentos gti persistentes)
*Formas de administração:
(1) Administrar dose total necessária
(2) Fracionar a dose em aplicações semanais e sucessivas. Se a dose de ferro dextran a ser utilizada for elevada deve-se diluí-la em SG5% ou SF 0,9%. 
-O cálculo p/ reposição é: 
Peso corporal (kg) x 2,3 x (15 – hemoglobina sérica em g/dl) + 500
-O fracionamento é muito comum nas unidades de diálise, quando se costuma administrar 1000mg de ferro elementar semanalmente durante 10 semanas. 
PREVENÇÃO 
-Todo prematuro e RN com baixo peso, mesmo em aleitamento materno exclusivo, devem receber, a partir do 30° dia após o nascimento, suplemento de ferro:
ANEMIA POR DOENÇA CRÔNICA (“ANEMIA INFLAMATÓRIA”)
DEFINIÇÃO – Anemia secundária à ativação imune aguda ou crônica (“anemia inflamatória”)
PREVALÊNCIA – 2ª Causa mais comum de anemia. Principal causa de anemia em pacientes hospitalizados
PATOGÊNESE – 
-Deficiência ‘relativa’ de ferro (aumento de Hepcidina  Diminui a absorção de ferro pelo intestino e diminui a liberação de ferro pelos macrófagos)
-Diminui a proliferação de precursores eritróides
-Diminui a liberação e da resposta da EPO
LABORATÓRIO – Níveis moderados de Hb (raro Hb < 8g/dl)
-Normo/normo (80%) ou hipo/micro 
-RDW normal
-Ferro (baixo) ; IST (baixo); TIBC (baixo) ; Ferritina (alto) ; STR (baixo)/ N
CLÍNICA – Relacionada à anemia e à doença de base 
TRATAMENTO – Tratar a doença de base 
-Transfusão
-EPO
INTRODUÇÃO 
-Segunda causa mais frequente de anemia após a anemia ferropriva, porém a principal causa de anemia em pacientes hospitalizados
-Resposta hematológica a um insulto sistêmico como infecções, doenças oncológicas, traumas, doenças autoimunes e etc
-Deve ser encarada não como uma doença e sim como um sinal de uma patologia subjascente, que deve ser diagnosticada e tratada
-A fisiopatologia envolve ativação imunológica aguda ou crônica
-É extremamente importante realizar o diagnóstico diferencial entre anemia de doença crônica e anemia por deficiência de ferro. 
-A liberação de citocinas inflamatórias, principalmente a IL-6 , TNF, IL-1 e os lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) estimulam a produção de hepcidina (Produzida no fígado e exerce duas ações de extrema importância p/ homeostase do ferro): 
1) Diminui a absorção intestinal do ferro  menos ferro na circulação (Hipoferremia)
2) Aumenta a captação e retenção no sistema reticuloendotelial  Diminui a liberação de ferro p/ circulação (e também p/ os precursores eeritroides)  Hipoferremia 
-As citocinas inflamatórias agem na produção de EPO e seus receptores, e diretamente nos precursores eritroides. 
-IL-1 e TNF-alfa inibem a produção de EPO e a responsividade dos precursores eritroides à EPO, o que leva à diminuição de proliferação eritroide e aumento da apoptose desses precursores. 
-TNF-alfa, IL-1 e IFN-gama diminuem diretamente a proliferação e diferenciação dos precursores eritroides. 
-Na anemia inflamatória, o organismo possui ferro, mas ele está disponível para a síntese de Hb. Não está sendo liberado p/ a circulação nem p/ os precursores eritroides, porque está “aprisionado” dentro dos macrófagos do sistema reticuloendotelial
-Na ferropriva, os estoques de ferro estão depletados, e por isso a ferritina está baixa e a capacidade de ligação ao ferro e ao receptor de transferrina solúvel estão elevados. Ao contrário, na anemia por doença crônica, o organismo tem seu estoque de ferro preservado (ferritina normal ou até elevada, já que também é uma proteína de fase aguda e, portanto, tem sua produção aumentada nos estados inflamatórios sistêmicos), mas a capacidade de ligação ao ferro e a quantidade do receptor de transferrina solúvel estão diminuídas	.
ETIOLOGIA
Condições que originam a “Anemia de Doença Crônica”
 INFECÇÕES SUBAGUDAS OU CRÔNICAS
-Abcesso pulmonar
-Empiema
-Tuberculose
-Pneumonia bacteriana prolongada
-Endocardite infecciosa
-Osteomielite
-Doença inflamatória pélvica
-Infecção urinária crônica
-Micoses profundas
-Meningite
-Infecção pelo HIV
 2- DOENÇAS INFLAMATÓRIAS NÃO INFECCIOSAS
 -Artrite Reumatóide
-Lúpus Eritematoso Sistêmico
-Vasculites sistêmicas 
-Doenças Inflamatórias intestinais
-Sarcoidose
-Trauma Severo
3- NEOPLASIAS
-Carcinoma
-Neoplasias hematológicas
4- IDIOPÁTICAS
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
-É em geral anemia leve a moderada (Hb raramente <8,0 g/dL)
-Contagem de reticulócitos baixa (MO hipoproliferativa)
-Normocítica e normocrômica em 60-70% dos casos
-Ocasionalmente microcítica e hipocrômica (microcitose importante pode indicar associação com deficiência de ferro)
-Proteína de fase aguda elevadas (VHS, PCR-t)
-Cinética de ferro:
*Ferro sérico (baixo) ou Normal
*TIBC (baixo) ou Normal
*IST (baixo)
*(baixo)/Normal – Receptor de transferrina solúvel 
*Ferritina (alto) 
-O principal diagnóstico diferencial da anemia crônica é com a anemia ferropriva 
TRATAMENTO 
-O melhor se dá sobre a doença de base? Afinal, como a anemia de maior parte desses paciente é leve, ela nem se quer precisaria de tratamento específico. Basta lembrar que a própria doença de base costuma limitá-los fazendo com que permaneçam assintomáticos.
-Alguns pacientes podem necessitar de suporte transfusional, embora não se recomendam transfusões a longo prazo devido aos riscos associados
-A terapia de reposição de EPO recombinante se mostrou favorável em alguns pacientes com AR, IRC e HIV. 
-As doses iniciais de EPO são de 100-150 UI/kg (10.000 UI) SC 3x na semana ou doses únicas semanais de 30.000-60.000 UI. Se a EPO suplementar for efetiva nota-se aumento da Hb em torno de 0,5 g/dl em 2-4 semanas. 
-É importante monitorar os níveis os estoques de ferro nos pacientes em uso de EPO exógena, já que pode surgir deficiência de ferro secundária ao aumento na eritropoiese. O objetivo deve ser suplementar ferro em conjunto com a EPO exógena, para manter o IST >20% e ferritina >100 ng/ml (em geral, o ferro costuma ser administrado VIA PARENTERAL, pois o ferro oral é pouco absorvido pelo intestino neste tipo de anemia). O alvo da Hb é 11 a 12 g/dl e os pacientes que não obtem elevação de Hb após 8 semanas de dose otimizada são considerados não respondedores. 
-A obtenção de níveis de mais elevados de Hb (>12 g/dl) foi associada a aumento de trombose e mortalidade cardiovascular, não sendo indicada. Outro efeito adverso é a Hipertensão Arterial. 
TALASSEMIAS 
Definição – Anemia por defeito quatitativo na produção de uma ou mais cadeias de globina 
Fisiopatologias – 
*Alfatalassemia ( Diminuição da produção da cadeia alfa)
*Betatalassemia ( Diminuição da cadeia beta)
O que ocorre?
-Diminuição da síntese de Hb, causando microcitose e hipocromia 
-Acúmulo de cadeias alfa/beta em excesso, que se precipitam e lesam os eritroblastos: ERITROPOESE INEFICAZ
-HEMÓLISE CRÔNICA das hemácias com cadeias alfa/beta em excesso. 
Clínica 
*Betatalassemia 
*Inicia após os 6 meses de idade, pois até os 6 meses ocorre “proteção” pela maior quantidade Hb fetal produzida 
-Major: Ausência completa de cadeias beta
-Anemia grave
-Deformidades ósseas porexpansão da MO
-Litíase Biliar por hemólise crônica
-Hepatoesplenomegalia
-Comprometimento do desenvolvimento, fertilidade, disfunção endócrina
-Intermedia – (produção intermediária de cadeias beta, clínica mais branda que na major, geralmente se manifesta na adolescência, adultos jovens.
-Minor – (assintomático ou anemia leve hipo/micro)
*Alfatalassemia – Manifesta-se desde o nascimento
-Hidropsia fetal (ausência da cadeia alfa): Incompatível com a vida extrauterina 
-Doença de Hemoglobina H (pequena quantidade de cadeia alfa): semelhante à talassemia beta intermedia 
-Alfatalassemia minor: Assintomáticos, mas microcitose e hipocromia 
LABORATÓRIO 
-Microcitose importante (VCM aprox. 64fl), hipocromia, RDW normal
-Marcadores de hemólise 
-Hemossiderose
-Diagnóstico: Eletroforese da Hb
*Beta: Aumento de Hb A2 e F
*Alfa: 
-Presença de Hb de Barts (tetrâmero de cadeias gama) na hidropsia fetal 
-Presença de Hb H (tratrâmeros de cadeia beta) na doença da Hb H 
-Normal na alfatalassemia minor (estudo genético)
TRATAMENTO 
-Hipertransfusão crônica
-Esplenectomia
-Quelação de ferro
-Suplementação de ácido fólico
INTRODUÇÃO
-As talassemias representam os defeitos hereditários mais comuns 
-Essas desordens causam alteração QUANTITATIVA, isto é, produção reduzida ou ausente da (s) cadeia (s) alfa ou beta da hemoglobina. 
-A molécula de Hb é formada por 4 cadeias de globinas, cada uma combinada com uma porção	 heme. 
-No adulto normal, em torno de 97% da hemoglobina circulante possui 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta, sendo chamada de Hb A ( ou Hb A1)
-Cerca de 2% da Hb circulante possui 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta, ou Hb A2
-O 1% restante possui 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama, denominadas Hb F (ou Hb fetal)
-Os mecanismos pelos quais a diminuição da síntese de uma cadeia da Hb leva à anemia são: 
1- DIMINUIÇÃO DA SÍNTESE DE HB 
2- Acúmulo da cadeia de globina que está sendo produzida normalmente e acaba ficado em excesso. Isto leva à formação de homotetrâmeros (quatro cadeias do mesmo tipo) insolúveis, que se precipitam e formam corpos de inclusão tóxicos, que matam o precursor eritróide em desenvolvimento ainda na MO. Este fenômeno da ERITROPOESE INEFICAZ (hemólise dentro da própria MO)
3- Estes mesmos corpúsculos de Hb precipitada podem continuar presentes dentro da Hb circulante, que é então retirada da circulação pelo baço, gerando HEMÓLISE CRÔNICA EXTRAVASCULAR. 
BETATALASSEMIA
-A alteração genética está no gene da cadeia beta, que possui dois lóci (um de origem materna e outro de origem paterna), e leva à diminuição da quantidade da cadeia beta produzida. Com isso, o indivíduo ou não produz nada ou muito pouca cadeia beta.
-Essas mutações genéticas podem determinar dois tipos de genes betatalassêmicos: 
1) Um incapaz de produzir cadeia beta (gene Beta 0)
2) Um que produz uma pequena quantidade de cadeia beta (gene beta+)
-Os genótipos possíveis são: 
*Beta/beta (pessoa normal)
*Beta/beta0 e beta+/beta0 – (Betatalassemia major – não produz ou produz muito pouco cadeia beta
*beta+/beta+ (betatalassemia Intermedia – produz pouco a cadeia beta)
*Beta0/beta e beta+/beta (betatalassemia Minor – produz pouco abaixo do normal)
FISIOPATOLOGIA 
-Na betatalassemia, a diminuição da cadeia beta leva à falha da produção do tetrâmero alfa2 beta2 da Hb A, reduzindo quantidade de Hb A em cada hemácia, o que resulta em hemácias microcíticas/hipocrômicas (pouca Hb) em alvo. 
-Os agregados da cadeia alfa que ficam sobrando precipitam e formam corpos de inclusão, o que leva à destruição dos precursores eritropoiéticos ainda na MO (eritropoiese ineficaz). Como as hemácias circulantes também podem conter esses corpúsculos, são destruídas precocemente pelo baço. 
-Existe alteração de proteínas de membrana das hemácias, ativação plaquetária e outras, que levam a estado de hipercoagulabilidade. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
-A intensidade dos sintomas depende do grau de produção da cadeia beta, assim como de coexistência de outras anormalidades (S betatalassemia  Variantes falcêmicas)
TALASSEMIA MAJOR (ANEMIA DE COOLEY) 
*Sintomas evidentes após os 6 primeiros meses de vida, conforme os níveis de Hb F (alfa2 gama2) começa a cair
*Anemia grave: Hb entre 3,0 e 5,0 g/dl
*Icterícia (anemia hemolítica)
*ICC de alto débito
*Deformidades ósseas devido à marca de hipertrofia da medula óssea secundária à eritropoiese ineficaz: proeminência dos maxilares, aumento da arcada superior com separação dos dentes e bossa frontal, levando à “fácies talassêmicas” ou “fácies de esquilo”. Fraturas patológicas por adelgaçamento da cortical de ossos longos e vértebras por expansão da medula óssea. 
*Baixa estatura, retardo do crescimento, disfunção endócrina, suscetibilidade a infecções (pela asplenia)
*Litíase biliar (cálculos de bilirrubinato de cálcio) e úlceras maleolares pela hemólise crônica 
*Hepatoesplenomegalia por hemólise crônica e eritropoese extramedular (anemia severa leva a aumento da liberação de eritropoietina e consequente hiperplasia eritroide, que pode ser exuberante, e produzir tecido eritropoietico no fígado e no baço). 
*Hemocromatose por transfusão e aumento da absorção intestinal do ferro
*Infecção por Yersínia enterolítica – Associada com a sobrecarga de ferro e quelação do mesmo.
*RX do crânio: Hair-on-end – reflexo de expansão medular – “crânio todo espetado”
*RX de mão, pode ser notado adelgaçamento da cortical, com expansão dos espaços entre as trabéculas ósseas. 
TALASSEMIA INTERMEDIA 
-Quadro mais brando, esses pacientes possuem uma produção intermediária de cadeia beta pelos eritroblastos. 
-O diagnóstico é feito na adolescência ou na idade adulta 
-A maioria tem esplenomegalia e expansão óssea proeminente 
-Eritropoese ineficaz significativa levando À hiperabsorção de ferro – sobrecarga de ferro mesmo sem transfusões
-Hb na faixa entre 8-10 g/dl
-Crescimento, desenvolvimento e fertilidade preservados
-Hipercoagulabilidade: Maior risco de trombose que na Talassemia major. Os pacientes esplenectomizados têm risco mais elevado. 
TALASSEMIA MINOR 
-Assintomáticos 
-Anemia microcítica leve (Hb entre 9-11 g/dl)
-Principais indícios p/ o diagnóstico são: 
*Microcitose (VCM <70 fl), hipocromia (HCM 18-21 pg), hemácia em alvo no sangue periférico. 
LABORATÓRIO
-Anemia microcítica e hipocrômica (VCM: 48-72/ CHCM: 23-32) com RDW normal (SEM ANISOCITOSE)
-Hiperbilirrubinemia indireta, aumento de LDH, redução da haptoglobina, reticulocitose. 
-Ferro sérico normal a alto, TIBC normal, saturação da transferrina normal a alta, ferritina normal a alta. 
-Esfregaço do sangue periférico como anisopoiquilocitose, hemácias em alvo, hipocromia, pontilhado basofílico. 
DIAGNÓSTICO 
-Eletroforese de Hemoglobina é o padrão-ouro! 
-Como há menos cadeias beta, as hemoglobinas formadas por outras cadeias sobressaem, como a HbA2 (alfa 2delta2) e a HbF (alfa2 gama2) 
-Na beta major: HbA (alfa2 beta2) ausente; apenas HbA2 e HbF
-Na beta Intermedia/minor: HbA2 (3,5 – 7%) e HbF (5-20%) aumentadas
TRATAMENTO 
 -É mais crítico para beta major e se baseia em: 
1- Hipertransfusão crônica, objetivando Ht 27 a 30% 
Quelação de ferro com deferoxamina – deve ser iniciada quando ferritina >1000 mg/dl
Ácido fólico pode ser útil
Esplenectomia é indicada quando as necessidades transfusionais aumentam > 50% em um ano. Em geral, após os 5 anos de idade para diminuir risco de sepse por encapsulados. Não esquecer vacina antipneumocócica 
Transplante de medula óssea alogênico é o único tratamento curativo
-Na betatalassemia intermedia e na minor, as transfusões só são indicadas para pacientes sintomáticos
-No caso da minor, são basicamente gestantes 
-Os pacientes com betatalassemia intermédia também podem precisar de terapia de quelação de ferro, ácido fólico e esplenectomia. 
ALFATALASSEMIA 
-O problema está na produção da cadeia alfa
-Existem dois genes da cadeia alfa da globina em cada par do cromossomo 16, 2 alelosde origem materna e dois de origem paterna. As alfatalassemias resultam de deleção de duas ou mais genes alfa. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
HIDROPSIA FETAL – A alfatalassemia pode se manifestar na vida fetal como na vida pós-natal. A ausência de cadeias alfa (-/-) é incompatível com a vida extrauterina, levando ao nascimento de natimorto ou bebê com hidropsia fetal, que rapidamente evolui a óbito. Sem nenhuma cadeia alfa, as cadeias gama se juntam formando tetrâmeros 4gama, ou Hemoglobina de Bart. Essa hemoglobina é solúvel e não precipita, porém pouca altíssima afinidade pela O2, sendo incapaz de liberá-la ao tecido. Isso leva à hipóxia tecidual severa, resultando em edema, ICC e morte. 
DOENÇA DA HEMOGLOBINA H – A ausência de 3 genes permite o nascimento da criança s/ maiores problemas, mas já com anemia. O tetrâmero de cadeias beta (Hb H) são instáveis, causando precipitação dentro de algumas células circulantes, o que leva à hemólise. Os pacientes apresentam anemia hemolítica moderada a severa. Esplenomegalia é comum. 
ALFATALASSEMIA MINOR – São pacientes assintomáticos, mas com microcitose e hipocromia no hemograma. 
DIAGNÓSTICO 
-Hidropsia fetal  Eletroforese da Hb com 80% Hb Bart e ausência de Hb A.
-Doença da Hb H  Eletroforese de Hb com 5-40% de Hb H níveis de Hb F e Hb A2 normais 
-Alfatalassemia minor  Eletroforese de Hb normal  Diagnóstico de exclusão. A identificação da condição similar em membros da mesma família suporta o diagnóstico, já que estudo do mapeamento genético é pouco disponível. 
TRATAMENTO 
-Só está indicado na doença da Hb H e se assemelha aos pacientes com betatalassemia intermedia 
-A esplenectomia é indicada para os pacientes com esplenomegalia, anemia importante ou que desenvolvem necessidades transfusional crônica 
-Aconselhamento genético 
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA 
	 
INTRODUÇÃO
-Causa incomum de anemia hipocrômica, mas que apresentam dois pontos em comum: 
1- Produção inadequada da porção heme da Hb
2- Acúmulo excessivo de ferro dentro das mitocôndrias dos precursores eritroides 
-A suspeita de anemia sideroblástica deve ser levantada quando nos deparamos com o paradoxo: 
(1) Anemia hipocrômica + (2) Ferro sérico e índice de saturação da transferrina elevados 
FISIOPATOLOGIA 
-Está ligada à diminuição da síntese de Hb em decorrência de diminuição da síntese do Heme. O heme é uma molécula formada por quatro anéis aromáticos (Protoporfirina IX) com um átomo de ferro no centro, no seu estado íon ferroso (Fe2+), capaz de ligar O2. É produzido no interior da mitocôndria dos eritroblastos e defeitos mitocondriais ou deficiências enzimáticas podem levar à falha da incorporação do ferro ao anel de protoporfirina (passo final da síntese do Heme) 
-O ferro acumulado dentro e ao redor da mitocôndria leva à formação do achado que proporciona o diagnóstico dessa entidade: O Sideroblasto em anel (eritroblasto com depósitos de ferro em volta do núcleo). Na anemia sideroblástica, este achado é encontrado em >15% dos precursores eritroides. 
-Os sideroblastos em anel são vistos apenas na MO (são células precursoras) ao serem coradas com Azul da Prússia. No sangue podemos encontrar os corpúsculos de Pappenheimer, que são partículas de ferro precipitadas no interior das hemácias (células maduras). 
-O acúmulo de ferro no interior da mitocôndria danifica esta organela essencial para a vida celular, o que leva à destruição do eritroblasto ainda dentro da MO  Eritropoiese ineficaz. Esse processo pode estimular a absorção de ferro, levando à sobrecarga de ferro no organismo, que pode ser responsável por gerar hemocromatose eritropoiética (leva à lesão de órgãos como coração e fígado por acúmulo de ferro nos tecidos). 
ETIOLOGIA 
*As doenças que geram distúrbio da síntese do heme podem ser: 
-Hereditárias (as mais comuns são ligadas ao cromossomo X)
-Adquiridas idiopáticas 
-Adquiridas secundárias (reversíveis) – induzidas por drogas (ex. etanol, cloranfenicol, isoniazida, rifampicina)) ou agentes tóxicos (intoxicação por chumbo).
-O etanol é a causa mais frequente de anemia sideroblástica induzida por drogas, apesar de AS não ser uma complicação comum do alcoolismo. 
-A isoniazida e a rifampicina frequentemente causam AS e a profilaxia como piridoxina (cofator importante para as reações da via da síntese da heme) pode prevenir essa complicação. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO 
-A anemia tende a ser de moderada a grave, com níveis de Hb variando de 4 a 10g/dl. Os sintomas são aqueles referentes à anemia, mas também podem ser pelo acúmulo de ferro no organismo (hemocromatose) e pela causa base (ex. intoxicação por chumbo)
-A história do paciente deve incluir: história familiar de anemia em homens e história de contato com drogas e toxinas. 
-O exame periférico revela hipocromia e microcitose, apesar de poder existir hemácias normocíticas e até mesmo, macrocíticas (particularmente na mielodisplasia)
-Uma população dimórfica de hemácias (dimorfismo eritrocitário) é uma característica (RDW elevado no hemograma). Na mielodisplasia (anemia refratária com sideroblastos em anel), pontilhado basofílico está presente, e pode haver neutropenia e trombocitopenia.
-Ferro sérico e ferritina tem seus valores elevados (mesmo na ausência de transfusões) e a saturação de transferrina também. 
-A eritropoese ineficaz justifica o achado de perfil hemolítico nestes pacientes, que podem ter bilirrubina levemente elevada (à custa de indireta), LDH pouco elevado, haptoglobina baixa e número de reticulócitos normais ou levemente aumentado. 
-O aspirado da MO é o padrão-ouro p/ o diagnóstico, mostrando os sideroblastos em anel, perfazendo mais de 15% dos eritroblastos. 
TRATAMENTO 
Excluir problemas reversíveis, incluindo álcool e outras drogas, assim como exposição a toxinas. 
Um teste terapêutico com piridoxina 50-200mg/dia. Apenas alguns pacientes respondem 
Suporte transfusional é o principal tratamento. Os sintomas é que devem guiar a indicação de transfusão, para tentar limitar as consequências adversas das transfusões em longo prazo, com transmissão de infecções, sobrecarga de ferro secundária e aloimunização
Terapia de quelação de ferro com deferoxamina ou com deferasirox é o trat de sobrecarga de ferro. 
5) Entender como é feita a interpretação dos exames laboratoriais dos pacientes com anemia ferropriva
-INFORMAÇÕES DO HEMOGRAMA COMPLETO 
*Hemoblogina (Hb): Mede a concentração do maior pigmento carreador de O2 do sangue total
*Hematócrito: Porcentagem de sangue total ocupado pelas células vermelhas
*Contagem de Hemácias: Número de células vermelhas expresso em milhões por microlitro de sangue total
*Índices Hematimétricos: Dão informações a respeito do tamanho, forma e conteúdo de Hb das hemácias
-VCM (Volume Corpuscular Médio): 
-Reflete o tamanho médio das hemácias
-Valores normais variam de 80-100 fentolitros (ft)
-Pode ser calculado através da fórmula: Ht x 10/ nº de hemácias
-Parâmetro útil para classificar as anemias em Microcíticas (VCM <80fl), Normocíticas (VCM 80-100fl) e Macrocíticas (VCM >100fl)
-HCM (Hemoglobina corpuscular média):
-Reflete a cor das hemácias (qtd de Hb média dentro das hemácias)
-Valores normais variam de 28-32 picrogramas (pg)
-Pode ser calculado através da fórmula: Hb x 10/ nº de hemácias
-Classifica as anemias em hipocrômicas, normocrômicas e hipercrômicas (quase exclusiva da esferocitose)
-CHCM (Concentração de Hb corpuscular média): 
-Também se relaciona c/ a avaliação da coloração da hemácia
-Valores normais variam de 32-35 g/dL
-Pode ser calculada através da fórmula: HCM/VCM x 10
-Útil p/ classificar as hemácias em hipo, normo e hipercrômicas
-Índice de Anisocitose (RDW) 
-Reflete a variação do tamanho das hemácias. Isto é, valores normais indicam uma população de hemácias de tamanho semelhante, homogêneo. Valores aumentados indicam hemácias de tamanhos diferentes, o que na análise do sangue periférico é chamado de anisocitose. 
-Valores normaisaté 14%
-Pode ser útil principalmente nas anemias microcíticas e hipocrômicas, diferenciando a anemia ferropriva (RDW alto) do traço talassêmico (RDW baixo). 
*Contagem de leucócitos: Informações a respeito do número, aspecto morfológico e contagem diferencial dos glóbulos brancos, podem ser úteis na investigação etiológica das anemias.
-Leucocitose: Infecção, inflamação, leucemia
-Leucopenia: Resposta inespecífica à infecção viral, mielossupressão ou invasão MO, hiperesplenismo, deficiência de cobalamina ou folato
-Neutrofilia: Infecção 
-Monocitose: Mielodisplasia
-Eosinofilia: Algumas síndromes de hiper-reatividade (asma, aspergilose broncopulmonar alérgica, etc.), insuficiência suprarrenal, parasitoses, neoplasia linfoproliferativas. 
-Neutropenia: pós-quimioterapia
-Linfopenia: Infecção por HIV
*Plaquetas: 
-Trombocitopenia: Hiperesplenismo, destruição autoimune, sepse, anemia aplásica, deficiência de cobalamina e ácido fólico.
-Trombocitose: Comum em anemia ferropriva e em doenças mieloproliferativas
*Contagem de Reticulócitos: 
-Útil p/ diferenciar as anemias hiperproliferativas (aumento da produção de eritrócitos pela MO) e hipoproliferativas (diminuição da produção de eritrócitos pela MO). 
-Valores normais: 0,5 a 2% ou n
º absoluto (percentual de reticulócitos x nº de hemácias entre 40.000 e 100.000/mm3
*Análise do sangue periférico 
-Hemácias de morfologia alterada (poiquilócitos):
*Neutrófilos hipersegmentados – anemia megaloblástica
*Macrovalócitos – anemia megaloblástica 
*Hemácias afoiçadas – (drepanócito) – Anemia falciforme 
*Microesferócitos – Esferocitose hereditária ou anemia hemolítica autoimune
*Esquizócitos (hemácias fragmentadas, em capacete) – anemia microangiopática
*Equinócitos (hemácias crenadas) – uremia
*Acantócitos – Doença hepática grave, abetalipoproteinemia
*Dacriócitos (hemácias em lágrima) – mielofibrose, metaplasia mielóide agnogênica
*Hemácias em alvo – talassemias e outras hemoglobinopatias, hepatopatia.
*Eliptócitos – Eliptocitose hereditária
*Inclusões citoplasmáticas:
_Corpúsculos de Howell-Jolly (fragmentos nucleares não removidos pelo baço) – hipoesplenismo
_Corpúsculos de Heinz (hemoglobina precipitada) – hemoglobinopatias, deficiência de G6PD.
_Corpúsculos de Pappenheimer (depósitos de ferro) – anemia sideroblástica, hemoglobinopatias
*Achados Diversos:
_Policromatofilia – anemia hemolítica
_Parasitas intraeritrócitários – malária, babesia.
_Leucoritroblastose (eritroblastos e formas imaturas de leucócitos) – invasão medular, fibrose. 
*Outros Exames Laboratoriais – 
- Função Renal
-Função Hepática 
-Marcadores de hemólise (LDH, Bilirrubinas, Haptoglobina, Teste de Coombs)
-PCR-t e VHS (Marcadores Inflamatórios)
-Cinética de ferro
-Folato, vitamina B12, Ácido metilmalônico
-Eletroforese de hemoglobina
-Dosagem de G6PD
-Teste de fragilidade osmótica 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL PARA O DIAGNÓSTICO DE ANEMIA FERROPRIVA 
O diagnóstico da deficiência de ferro é feito baseado nos achados dos exames laboratoriais:
*Achados compatíveis com produção de células vermelhas com deficiência de ferro:
-VCM e HCM normais (fase inicial normo/normo)
-VCM e HCM baixos (micro/hipo)
-RDW aumentado (variabilidade do tamanho celular)
-Reticulócitos reduzidos
*Achados da depleção do ferro: 
-Ferritina baixa <15-30ng/ml (N: 40-200 ng/ml)
-Ferro sérico diminuído < 30mcg/dl (N: 50 a 150 mcg/dl)
-Capacidade total de ligação ao ferro aumentada (TIBC) >360 (N: 300 a 360 mcg/dl)
-Saturação de transferrina diminuída <20% (N: 25 a 50%)
-Receptor solúvel de transferrina (sTfR) aumentado (N: 4-9 mcg/dl). Pode auxiliar no diagnóstico diferencial com anemia de doença crônica ( estão elevados na ferropriva e baixos na doença crônica). 
Obs.: o sTfR – Circulante é formado a partir da clivagem do receptor de transferrina (TfR) presente na membrana dos precursores eritroides da medula óssea. Ele se eleva quando aumenta a necessidade de ferro e quando há estímulo à eritropoese. 
-Protoporfirina livre eritrocítica aumentada (N: até 30 mcg/ dl). A reação final na síntese do heme envolve a incorporação do ferro à protorfirina, sendo natural que, na presença de pouco ferro, ocorra uma elevação de protoporfirina não ligada a este metal (acima de 100 mcg/ dl). Também pode estar aumentada na intoxicação por chumbo. 
-Aspirado da medula óssea é o exame padrão-ouro (mostra ausência de ferro nos macrófagos e eritroblastos)
6) Estudar a síndrome da fadiga crônica
(Sociedade Brasileira de Medicina de Família e Comunidade)
Definição
-Popularmente conhecida como astenia nervosa 
-É um transtorno caracterizado por uma fadiga profundamente incapacitante em associação a determinados sintomas.
-Sensação de cansaço generalizado ou falta de energia que não está relacionada exclusivamente à exaustão
-Pode ser dividida em:
*Fadiga prolongada – fadiga prolongada e incapacitante com duração de pelo menos um mês
*Fadiga crônca – Fadiga incapacitante e prolongada, com duração de pelo menos 6 meses 
-A Fadiga crônica se subdivide em:
* Síndrome da Fadiga Crônica
*Fadiga Idiopática 
-A fadiga deve ser suficientemente grave p/ causar uma perda significativa das funções físicas e sociais por um mínimo de seis meses.
-Quatro dos seguintes sintomas precisam estar presentes:
*Distúrbio do sono (hipersonia)
* Prejuízo na concentração
*Dor muscular
*Dores múltiplas nas articulações
*Dores de cabeça 
*Exacerbação da fadiga pós-esforço
*Garganta inflamada
*Nódulos linfáticos inchados 
ETIOLOGIA 
-Permanece indefinida 
-Multifatorial
FISIOPATOLOGIA
Tem sido sugerido que a SFC é um transtorno imunológico com evidência secundária de reativação viral ou, por outro lado, que os achados imunológicos refletem um sistema imunológico hiperativo secundário à infecção viral.
 Uma terceira visão é a de que todas as alterações observadas são simplesmente epifenômenos de estados psicológicos anormais; existe também a opinião de que não ocorre nenhuma alteração imunológica confiável. 
O que pode ser importante para os clínicos é que a maioria dos estudos não encontrou vínculos entre os parâmetros imunes e clínicos, tanto para sintomas correntes como para o desfecho clínico, ainda que haja exceções. Da mesma forma, mesmo que a liberação anormal de citocinas em resposta a uma provocação antigênica seja um modelo tentador para a SFC, isso deve ser mediado centralmente e ainda não foi provado
PERFIL DOS INDIVÍDUOS 
-Níveis altos de fadiga física 
-Baixos níveis de atividade geral
-Discreta tendência depressiva 
-Mais eventos estressantes
-Distúrbios do sono
-Dificuldade para lidar com o estresse 
DIAGNÓSTICO 
Deve-se explorar semiologicamente o sintoma fadiga, o qual deve ser diferenciado especificamente de fraqueza (doença neuromuscular), dispneia ou intolerância ao esforço (doença cardíaca ou respiratória), sonolência, perda de motivação ou prazer. Outras queixas podem orientar a diagnósticos alternativos, como perda de peso inexplicada (cânceres, infecções ocultas, tireotoxicose), pele seca e intolerância ao frio (hipotiroidismo), ronco e sonolência diurna (apneia do sono), artralgia e rash cutâneo (colagenoses). 
TRATAMENTO 
• Desenvolver um plano de manejo individualizado para reabilitação física e social;
 • Desencorajar o excesso de descanso e minimizar o isolamento social;
 • Manter contato regular; 
• Avaliar a origem de qualquer novo sintoma ou deterioração da função;
 • Prover suporte para a pessoa e sua família, incluindo acesso a seguridade social, assistência educacional e serviços de reabilitação, quando apropriado.
Terapia Cognitivo Comportamental
Medicamentos em testes – Hidrocortizona (corticoide), Fenelzina (Antidepressivos)