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LESÃO CELULAR E NECROSE Matias Frizzo LESÃO CELULAR • Definições • Homeostase – capacidade de suprir as demandas fisiológicas normais (programa genético determinante do metabolismo, diferenciação e especialização, associado a meio – células vizinhas e presença de substratos metabólicos) LESÃO CELULAR • Célula submetida a um stress fisiológico ou estímulo patogênico sofre série de adaptações celulares morfológicas e fisiológicas para preservar a sua viabilidade e modular a sua função. • Quando os limites de adaptação são ultrapassados segue uma seqüência de eventos chamados de injúria celular. LESÃO CELULAR • A injúria celular é reversível até certo ponto (depende da persistência do estímulo e sua intensidade) após sofre injúria irreversível e morte. LESÃO CELULAR Adaptação Injúria reversível Injúria irreversível Necrose Morte celular Apoptose LESÃO CELULAR LETAL SUB-LETAL MORTE NECROSE PROCESSOS ADAPTATIVOS Dist. de crescimento DEGENERAÇÕES Irreversível reversível Hidrópicas Gordurosa Hialinas Mucóides Glicogênica CALCIFICAÇÃO A P O P T O S E Corpo apoptótico em carcinoma em língua. LESÃO CELULAR • Causas Gerais de lesão celular • Hipóxia • Agentes Físicos • Agentes químicos e drogas • Agentes infecciosos • Reações imunológicas • Distúrbios genéticos • Desequilíbrios nutricionais LESÃO CELULAR E NECROSE MECANISMOS GERAIS § Quatro sistemas intracelulares são particularmente vulneráveis: • manutenção da integridade das membranas celulares • respiração aeróbica, envolvendo a fosforilação oxidativa e produção de ATP • síntese de proteínas enzimáticas e estruturais • preservação da integridade do conteúdo genético da célula. § As alterações morfológicas da lesão celular tornam-se aparentes apenas após alguns sistemas bioquímicos críticos dentro da célula terem sido perturbados. LESÃO CELULAR E NECROSE § As reações da célula aos estímulos lesionais dependem do tipo de lesão, de sua duração e sua gravidade. §O tipo, o estado e adaptabilidade da célula lesionada também determinam as conseqüências das lesões. § Processos bioquímicos importantes na mediação da lesão e morte celular: § oxigênio e radicais livres derivados de oxigênio, § cálcio intracelular, § a perda da homeostasia de cálcio, § depleção de ATP e § defeitos na permeabilidade da membrana. - Inibição de enzimas da fosforilação oxidativa - Desconexão da fosforilação oxidativa - Hipoglicemia - Hipoxia Produção de ATP -Produção de Radivais livres -Ativação do complemento - Lise enzimática - Resposta imune Função da membrana -Anomalias Genéticas herdadas -Anomalias Genéticas adquiridas -Toxinas exógenas -Acúmulos de produtos tóxicos endógenos Alterações genéticas Alterações metabólicas Células morfologicamente normal e funcionalmente anormal Acúmulos citoplasmáticos anormais Ausência de produção de ATP Lise da memb. celular Ausência de proteínas vitais Falha das reações metabólicas vitais MORTE CELULAR Agressão não letal Agressão não letal Membrana celular Lesões reversíveis - Alteração das vilosidades (aumento da água intracelular e alterações no citoesqueleto) - Formação de figuras em bainha de mielina (figuras em impressão digital/ alteração dos componentes de membrana - lipídeos e proteínas) Lesões irreversíveis - Formação de bolhas na superfície (destacamento da membrana do citoesqueleto) - ruptura (enfraquecimento decorrente da redução da síntese protéica e e alteração nos ácidos graxos dos fosfolipídeos) - Junções intercelulares frouxas ou desaparecem (alterações estruturais da membrana) Mitocôndrias - Condensação da matriz mitocondrial (deficiência de O2) - Tumefação mitocondrial (expansão da câmara interna leva a redução do número de cristas, que vão achatando até o desaparecimento completo - cristólise) - Grânulos eletrondensos na matriz como material flocular (formados a partir material lipoprotéico originado da destruição da membrana interna) ou cristais de sais de cálcio • Tumefação mitocondrial, conservando a arquitetura das cristas, é uma lesão reversível. Perda das cristas e aparecimento de estruturas amorfas são indicativos de lesão reversível. Lisossomos • Nas lesões reversíveis, ocorre apenas tumefação, mas sem modificação na permeabilidade para as hidrolases. • Quando a lesão celular é irreversível (morte celular), as enzimas lisossômicas são liberadas no citosol. • Contudo a morte celular pode ser desencadeada pela liberação de enzimas lisossômicas nas células fagocitárias que englobam cristais de sílica ou de urato, os quais perfuram o fagolisossomo e liberam suas enzimas no citoplasma. Retículo endoplasmático liso • Nas lesões reversíveis ocorre dilatação das cisternas e a proliferação induzida por substâncias metabolizadas no REL, pois os sistemas enzimáticas aumentam suas atividades quando sobrecarregados com o substrato • Ex – hepatócitos de alcoólatras crônicos e de indivíduos com uso prolongado de fenobarbital – citoplasma com aspecto em vidro despolido Núcleo 1) Membrana nuclear - dilatação da cisterna perinuclear em conseqüência da expansão isosmóstica da célula. - espessamento da membrana interna - Invaginações e tortuosidades - Inclusões na cisterna perinuclear - variações quantitativas e qualitativas nos poros 2) Alterações na cromatina – a redução do pH intracelular induz ao aumento do espiralização da cromatina e dua sua associação com histonas, promovendo seu agrupamento junto à membrana Núcleo • Nas células mortas as alterações nucleares são facilmente evidenciáveis: • Picnose = representada pela condensação nuclear que forma massas eletrodensas homogêneas • Cariorrexe = fragmentação nuclear • Cariólise = digestão da cromatina e perda de sua densidade eletrônica Depleção de ATP Morfologia da lesão celular reversível 1- Alteração gordurosa Coração, fígado, rim (alcolismo, diabetes, deficiência nutricional, obesidade e envenenamento) 2- Alteração hialina Acúmulo não específico de material proteináceo 3- Acúmulo de pigmentos exógenos Pulmonar (carbono, silica e ferro) Chumbo (plumbismo) Prata (argiria) 4- Acúmulo de pigmentos endógenos Melanina Bilirrubina (anemia hemolítica, obstrução biliar, doenças hepáticas) Hemossiderina (derivado da ferritina – hemossiderose local, sistêmica e hemnocromatose) Lipofuscina 5- Calcificação patológica Calcificação metastática (causada por hipercalcemia – hiperparatireoidismo, tumores osteolíticos) Calcificação distrófica (tecido previamente lesado – áreas de trauma, tuberculose, cicatrizes em valvas cardíacas e lesões ateroscleróticas – não é causada por hipercalcemia, - cálcio sérico está em concentrações normais) Lesão REVERSÍVEL LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA: Seqüência simplificada de eventos e alterações ultra-estruturais HIPÓXIA Tensão do O2 intracelular Perda de fosforilação oxidativa pela mitocôndria produção de ATP (fonte energia) Descolamento dos ribossomos do RER Glicólise anaeróbica (gera ATP a partir do glicogênio) Distúrbio da regulação do volume celular pela membrana citoplasmática Depleção de glicogênio Acúmulo de ác. lático Edema celular pH intracelular Dilatação do REMitocôndrias aglomeração cromatina Lesão IRREVERSÍVEL 1.Grave vacuolização das mitocôndrias 2.Extenso dano à membrana celular 3.Tumefação dos lisossomos Grande influxo de Ca++ Lesão às membranas lisossômicas Perda de proteínas e enzimas Vazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidolases Perda de metabólitos Digestão enzimática dos componentes celulares e alterações nucleares Vazamento dasenzimas celulares para espaço extracelular e entrada de macromoléculas na célula Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial Lesão REVERSÍVEL LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA: Seqüência simplificada de eventos e alterações ultra-estruturais HIPÓXIA Tensão do O2 intracelular Perda de fosforilação oxidativa pela mitocôndria produção de ATP (fonte energia) Descolamento dos ribossomos do RER Glicólise anaeróbica (gera ATP a partir do glicogênio) Distúrbio da regulação do volume celular pela membrana citoplasmática Depleção de glicogênio Acúmulo de ác. lático Edema celular pH intracelular Dilatação do REMitocôndrias aglomeração cromatina Lesão IRREVERSÍVEL 1.Grave vacuolização das mitocôndrias 2.Extenso dano à membrana celular 3.Tumefação dos lisossomos Grande influxo de Ca++ Lesão às membranas lisossômicas Perda de proteínas e enzimas Vazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidolases Perda de metabólitos Digestão enzimática dos componentes celulares e alterações nucleares Vazamento das enzimas celulares para espaço extracelular e entrada de macromoléculas na célula Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial • Do grego “ cair fora” introduzida em 1972 • É uma forma distinta de morte celular ( morte programada) • Manifestada pela condensação da cromatina • Fragmentação do DNA • Cuja a função é de: • Deleção de células no desenvolvimento normal • Organogênese • Funcionamento imune APOPTOSE Conceito: Morte celular programada em tecidos normais como uma forma de regulação da população celular Morfologia da apoptose Morfologia da apoptose em células tumorais em epitélio escamoso Nas hepatites virais apoptose necrose normal apoptose (inicial) apoptose (tradia) necrose Definição: Perda irreversível das atividades integradas da célula MORTE CELULAR - com consequente incapacidade de manutenção de seus mecanismos de homeostasia - isto é, perda do “equilíbrio” da célula com o seu meio. •É a ação degradativa progressiva de enzimas sobre a célula letalmente lesada levando a uma digestão enzimática da célula e desnaturação de proteínas, que ocorrer após a morte celular NECROSE A etiologia da necrose envolve todos os fatores relacionados às agressões, podendo ser agrupadas em agentes físicos, agentes químicos, agentes biológicos, Imunes e Distúrbios Nutricionais : 1) Agentes físicos: Ex.: traumatismos mecânicos variações de temperatura variações repentinas de pressão atmosférica radiações ionizantes, que produzem radicais livres 2) Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas Ex.:drogas, que podem produzir lesões celulares venenos biológicos arsênico, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis substâncias de uso diário: - poluentes ambientais - inseticidas - herbicidas etc. Etiologia das necroses: 3) Agentes biológicos: Ex.: vírus parasitos bactérias protozoários fungos 4) Mecanismos Imunes: Ex.: - Reação anafilática - Enfermidades auto-imunes 5 ) Distúrbios Nutricionais: Ex.: - Deficiências nutricionais, especialmente def. vitamínicas - Excesso de alimentos LESÃO CELULAR E NECROSE Morfologia da necrose A soma das alterações degradativas intracelulares que ocorrem depois da morte das células Morte celular seguida de autólise/ morte celular no organismo vivo Autólise = processo de reações de degradação causada por enzimas intracelulares pertencentes a célula Tipos de necrose: Coagulativa Liquefativa Gangrenosa Caseosa Gordurosa Fibrinóide APOPTOSE Morfologia da necrose A) Tumefação celular B) Célula normal C) Necrose Morfologia da necrose Picnose Cariorréxis Cariólise • Necrose Coagulativa • Freqüentemente resultado da interrupção de sangue ocorrendo a desnaturação das proteínas. • Observado em órgãos com circulação arterial final e circulação colateral limitada (coração e rim) • Arquitetura geral preservada, exceto por alterações nucleares e citoplasma com aspecto de substäncia coagulada (acidófilo, granuloso algo gelificado) Necrose de Coagulação É o tipo mais comum de necrose podendo ser chamada de Necrose Isquêmica macroscopicamente: - Amarelo pálido - Sem brilho - Limites mais ou menos precisos de forma irregular ou triangular, dependendo do órgão atingido e do tipo de circulação. Em 99% das vezes é dependente da obstrução de ramo arterial em órgão com circulação terminal Ø Na sua grande maioria a necroses de coagulação é observadas nos Infartos: - Coração - Rim, - Baço - Tumores de crescimento rápido Necrose de Coagulação - Microscópica Hepatócitos íntegros Hepatócitos em necrose Necrose de Coagulação - Microscópica Necrose de Liquefação Ao contrário da necrose de coagulação o tecido morto se encontra liquefeito Ø Resulta da ação de enzimas hidrolíticas - Com dissolução enzimática rápida e total do tecido morto - Favorecida pela estrutura e constituição do mesmo. Ø É característica de infecções bacterianas focais - presença de grande quantidade de neutrófilos e outras células inflamatórias (os quais originam o pus) • Necrose liquefativa •observada freqüentemente no cérebro, supra-renal e mucosa gástrica onde é causada pele interrupção vascular e em áreas de infecção bacteriana (purulentas) •Zona de necrose adquire consistência mole, semifluida ou mesma liquefeita O pús, é o resultado da agressão celular por agentes que evocam reação inflamatória supurativa - Quando localizado é denominado: Abscesso - Se difuso, sem limites definidos: Flegmão - Se em cavidade pré-formada, como toráxica, vesícula biliar, etc é denominado: Empiema Necrose de Liquefação v É encontrada, principalmente, no Tecido Nervoso que é rico em lipóides, água e enzimas lisossomais e pobre em proteínas - Apresenta pouca capacidade de coagulação - O que facilita a sua liquefação e amolecimento microabscesso. Pus Pústula Abscesso Meningite purulenta Características: Estrutura semelhante a “caseum” (queijo branco e fresco) - Apresenta- se como: Ø Massa amorfa e esbranquiçada Ø Sem brilho e consistência pastosa Ø Friável e seca Ø Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta predominantemente por proteínas. Necrose Caseosa ou de Caseificação Necrose caseosa Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Esse tipo de necrose é caracterizado pela perda dos contornos celulares, diferentemente da necrose por coagulação. No citoplasma, bastante eosinofílico, notam-se também vacuolizações (setas). Necrose Gordurosa enzimática É uma forma de necrose do tecido adiposo na qual a gordura é desdobrada pela ação de lipases pancreáticas Mecanismo: Lesão liberação de Lipases pancreáticas células adiposas liberando os triglicerídeos, que são hidrolisados pela lipase pancreática, produzindo Ácidos Graxos liberados se combinam com o Cálcio para produzir áreas brancas saponificadas. Ocorre: v No tecido peripancreático ( pancreatite aguda) v No tecido gorduroso da glândula mamária Ø Necrose Enzimática Ø Esteatonecrose Necrose enzimática gordurosa (NE) em pâncreas. Há intensa liberação de lipases nesse órgão, as quais podem atingir o próprio tecido adiposo pancreático, destruindo-o. Corte longitudinal de pâncreas exibindo extensa área de necrose enzimática (NE). Necrose do tecido adiposo Necrose hemorrágica É mais uma denominação macroscópica do que microscópica Quando há presença de hemorragia no tecido necrosado. Exemplos : Ø Necrose hemorrágica no pulmão (geralmente por embolia) Ø Necrose hemorrágica no cérebroNecrose fibrinóide • Depósito de material proteináceo (fibrin like) nas paredes das artérias, observado como parte de vasculites imuno-mediadas Necrose gomosa • Variedade da necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma), ou fluido viscoso como a goma arábica observada na sífilis tardia ou terciária (goma sifilítica) Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado inflamatório (IC) (HE, 100X). Necrose Gangrenosa (Gangrena) As gangrenas são necroses que ocorrem com: Isquemia Liquefação - bactérias geralmente anaeróbicas - putrefação do tecido necrótico É encontrada em tecidos de fácil acesso para as bactérias saprofíticas, tais como: ü Pele ü Pulmão ü Intestino ü Glândula mamária Tipos de Gangrena : Seca, Úmida e Gasosa Gangrena Seca Desidratação dos tecidos necrosados secos e duros, semelhante a múmias Mumificação Localização em extremidades como: ü Nariz ü Orelha üMembros Características: - Não apresentando o fator “dor” - Apresentando macroscopicamente, linha demarcatória entre a área normal e o tecido necrosadas - Côr pode variar de amarelo esverdeado à pardo enegrecido, em decorrência da decomposição local da Hemoglobina Etiologia: - Causa isquêmica causada através do congelamento ou vasoconstrição. - Gesso e bandagens muito apertadas; - Ocorre fisiologicamente no Cordão Umbilical Gangrena Úmida Etiologia : Causada por isquêmia e liquefação (proliferação de microrganismos) Ocorre preferencialmente: Nos pulmões: Pneumonias agudas por aspiração de corpos estranhos; Mucosa uterina: Metrite purulenta e/ou morte fetal; Intestino: Evolução de apendicites e colecistites graves; glândula mamária: Mastite aguda por coliformes e/ou estafilococos " É geralmente fatal, devido ao quadro de Toxemia Sistêmica Gangrena úmida Gangrena úmida Gangrena Gasosa É também conhecida como "Gangrena enfizematosa", "gangrena crepitante" ou "gangrena bolhosa". Quando o microrganismo infectante produz gás, como o Clostridium. Característica: Ação de bactérias anaeróbias gasógenas sobre o tecido necrosado São causadas por bactérias anaeróbicas produtoras: - De gás (H2, CO2, CH4, NH3, SH2), - E ácido acético. - De ácido butírico (de onde o odor característico de manteiga rançosa) Conseqüências das Necroses O tecido necrótico comporta-se como um corpo estranho (devido à liberação de Antígenos escondidos), provocando uma reação inflamatória na tentativa de eliminar a área necrosada. Absorção: Se a área afetada for mínima. Fagocitose por Macrófagos. Drenagem: Se área for próxima à vias excretoras ou se ocorrer fistulação (Ruptura e drenagem de abscessos/necrose coliquativa). Cicatrização: Proliferação fibroblástica e substituição do parênquima necrótico por tecido conjuntivo fibroso. Calcificação distrófica: Deposição de sais de cálcio no tecido morto. Comum na necrose caseosa. Encistamento ou Seqüestro: Formação de pseudo-cistos, quando a área de necrose é ampla limitando a absorção. Comum nas necroses do cérebro Diferenças básicas entre apoptose e necrose Características APOPTOSE Morte Celular Programada NECROSE Morte Celular Acidental Estímulo Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, geneticamente regulado) ou patológico. Patológico (Agressão ou ambiente hostil). Ocorrência Acomete células individuais, de maneira assincrônica. Eliminação seletiva de células. Acomete um grupo de células. Fenômeno degenerativo, conseqüência de lesão celular severa e irreversível. Reversibilidade Irreversível, depois da ativação da endonuclease. Irreversível, após o "ponto de não retorno"- Deposição de material floculento e amorfo na matriz mitocondrial. Morfologia: •Célula Enrugamento, projeções digitiformes da membrana celular e formação de corpos apoptóticos. Tumefação celular, perda da integridade da membrana e posterior desintegração. Adesões entre células e Membrana Basal Perda (precoce) Perda (tardia) Liberação de enzimas lisossômicas Ausente. Presente. Fagocitose pelas células da vizinhança Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo celular"). Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a lise celular. Formação de cicatrizes Ausente. Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla.
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