ANTICORPOS

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ANTICORPOS
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1. CARACTERÍSTICAS GERAIS
 
 São proteínas séricas, do tipo globulina, produzidas por linfócitos B (plasmócitos), que após a estímulo de um imunógeno vão interagir de forma específica com o mesmo.
 Também conhecidos como imunoglobulinas (classe das globulinas)
 Caracterizam a chamada resposta imune adaptativa humoral
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Ac
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 Proteínas integrais de membrana – superfície de linfócitos B
 Forma secretada livre – plasma, secreção de mucosas e no fluído intersticial
2. DISTRIBUIÇÃO
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 Receptores de membrana de linfócitos B 
 Neutralização: inativação de vírus e toxinas
 Opsonização
 Aglutinação: agrupamento de antígenos
 Precipitação: Ac ligam-se à Ag solúveis tornando-os insolúveis
 Ativação do Sistema Complemento: Ac combinam-se aos Ag e a proteínas do sistema complemento, levando à lise da célula microbiana
3. FUNÇÕES GERAIS
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AGLUTINAÇÃO
Aglutinação
IgM
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Neutralização
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NEUTRALIZAÇÃO
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Opsonização
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Opsonização: IgG e IgM
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4. ESTRUTURA GERAL 
Descrita inicialmente em 1959
 - 2 CADEIAS PESADAS
 - 2 CADEIAS LEVES
 - PONTES DISSULFETO (união das cadeias)
 - REGIÃO DA DOBRADIÇA
 - REGIÃO VARIÁVEL (porção aminoterminal
 - REGIÃO CONSTANTE (porção carboxiterminal) 
 - REGIÃO HIPERVARIÁVEL (CDRs: regiões determinantes de complementariedade)
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ESTRUTURA:
 4 cadeias polipeptídicas
- 2 sítios de ligação ao antígeno: cada sítio de ligação ao antígeno é formado por uma cad. leve + uma cad. pesada
Região Constante: controlam as funções efetoras da molécula (classe do anticorpo).
 Região variável: zona na qual a sequência de aminoácidos varia enormemente, determinado o sítio de ligação com o antígeno
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Ligações Dissulfeto 
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Tratamentos enzimáticos podem clivar a molécula de imunoglobulina:
Papaína: 3 fragmentos: 2 Fab: contém o sítio de ligação do antígeno
 Formado pela porção variável da cadeia leve + porção variável da cadeia pesada
 1Fc: fração constante do anticorpo
ESTRUTURA:
A imunoglobulina pode ainda ser dividida em duas porções:
Fab: onde ocorre a ligação com o Ag.
Fc: cristalizável.
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 Domínios – alças polipeptídicas de estrutura globular de aproximadamente 110 aminoácidos 
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Cada cadeia leve (L) possui: 1domínio constante (C)
 +
 1 domínio variável (V)
Cada cadeia pesada (H) possui: 1domínio variável (V)
 +
 3 ou 4 domínios constantes (C)
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 Regiões da molécula:
– variável
– constante
– dobradiça
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 Região variável: determina a especificidade do anticorpo, pois contém o sítio de ligação com o antígeno.
 - No meio do domínio variável encontramos 3 regiões hipervariáveis (determinantes de complementariedade – CDRs: CDR1, CDR2 e CDR3)
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Regiões Variáveis: SÍTIO LIGAÇÃO ao Ag
VARIAM NA FORMA E NAS PROPRIEDADES FÍSICAS
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 Região constante (cadeia Pesada) – está associada com a função efetora dos anticorpos
DIFERENTES CLASSES OU ISOTIPOS DE IMUNOGLOBULINAS
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 ISOTIPOS DE ANTICORPOS 
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Adaptado de ABBAS & LICHTMAN (2003) 
 Região da dobradiça – confere flexibilidade à molécula do anticorpo
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ANTICORPOS 
 DOMÍNIO VARIÁVEL
DOMÍNIOS CONSTANTES
REGIÃO DA DOBRADIÇA
SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO.
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Classes de Imunoglobulinas Humanas-determinada pela cadeia pesada
IgG - Cadeia Pesada Gama ()
IgM - Cadeia Pesada Mu ()
IgA - Cadeia Pesada Alfa ()
IgD - Cadeia Pesada Delta ()
IgE - Cadeia Pesada Epsilon ()
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5. ANTICORPOS: ISOTIPOS (CLASSES)
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 IgA (IgA 1 ou IgA 2):
 
 Segunda Ig mais abundante no soro
 Principal Ig das secreções soromucosas, traquebronquiais, genital e urinária: ex. lágrima, saliva, suco gástrico e secreções pulmonares
 Neutralizam toxinas 
 Bloqueiam a ligação de antígenos (microrganismos) nas superfícies mucosas (o complexo mos+IgA é eliminado nas secreções, tais como fezes, saliva, fluido genital, etc)
 Presente no leite materno
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IgA
Estrutura
Monomérica no soro
Secreções (sIgA)
Dímeros (11S)
J chain
Componente secretório
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IgA
Apresenta um componente denominado peptídeo das secreções - quando a IgA atravessa a camada epitelial ela adquire esse peptídeo para poder atravessar a camada epitelial e ser exposta no lúmem do órgão.
Esse peptídeo se rompe e fica a peça das secreções - funções: - aumentar a vida média da IgA
 - aumentar a resistência às enzimas proteolíticas das secreções
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IgM:
- Anticorpo predominante na resposta primária
- Terceira imunoglobulina mais abundante no soro
- Apresentam-se no soro na forma de pentâmeros (unidos por cadeia J)
- Ativação do sistema complemento 
- Neutralizam toxinas
- Funcionam como receptor de antígenos na superfície do linfócito B virgem IMATURO
- Níveis elevados de IgM normalmente indicam uma infecção recente ou uma exposição recente à determinado Ag
 
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IgM
Estrutura
Pentâmero (19S)
Domínio Extra (CH4)
J cadeia
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 IgD:
- Funciona como receptor de antígenos na
 superfície do linfócitos B virgem MADURO (apto a cair na corrente sanguínea e ir aos órgãos linfóides secundários )
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IgD
ESTRUTURA
Monômero
Cauda 
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IgE:
Promove a degranulação de mastócitos e basófilos, gerando inflamação
Baixa concentração no soro em indivíduos saudáveis, aumentando a concentração em processos alérgicos e parasitários
Importante papel nas alergias e infecções parasitárias (Helmintos)
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IGE 
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IgE
Estrutura
Monômero
Domínio extra (CH4)
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PROMOVER A DEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOS E BASÓFILOS
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 IgG (IgG 1, IgG 2, IgG 3 e IgG 4):
 Neutraliza toxinas 
 Apresenta-se na forma de monômeros
 Predominante no soro (resposta secundária)
 São os únicos que atravessam a placenta (IgG2)
 Fazem opsonização 
 Ativação do sistema complemento 
 
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IgG
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IgG
Estrutura
Monômero (7S)
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 A célula B tem potencial para produzir qualquer um dos isotipos de anticorpos, para isso existe um processo de seleção
 Isotipos produzidos inicialmente – IgD e IgM
 A troca de isotipo ocorre somente após a ativação da célula B (contato com antígeno específico) e recepção de sinais de outras células (ex. citocinas)
 Troca de porção constante da cadeia pesada (troca a classe, mas mantém a mesma especificidade)
6. MUDANÇA DE ISOTIPO
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 Resposta humoral
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Resposta Primária X Secundária:
 A resposta primária contra um antígeno é fraca e formada principalmente por anticorpos da classe IgM. 
 A resposta secundária é bem mais intensa e composta por anticorpos das classes IgG, IgA ou IgE. Aumentando a afinidade do Ac com o Ag na resposta secundária
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7. MONTAGEM DE ANTICORPOS 
Produção de cadeias – ribossomos aderidos à membrana do retículo endoplasmático rugoso
Junção de cadeias e glicosilações – interior do retículo endoplasmático rugoso
Montagem das moléculas e modificações nos carboidratos – complexo de Golgi
Transporte até a membrana plasmática – vesículas
Ancoragem na membrana ou secreção
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8. DIVERSIDADE BIOLÓGICA
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O sucesso da resposta imune está na capacidade de reconhecer e apresentar
um grande número de antígenos diferentes. 
Para isso, esta deve ter uma grande diversidade de anticorpos disponíveis.
O número de genes de região variável na linhagem germinativa é muito pequeno para ser a única fonte de diversidade dos anticorpos. 
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Quando e como a diversidade é gerada? 
Como são produzidas as diferentes seqüências da região variável?
 ????
 A recombinação ou rearranjo gênico permite produzir uma extraordinária diversidade de anticorpos a partir de uma quantidade relativamente pequena de genes 
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No homem, o repertório de anticorpos consiste em cerca de 1011 moléculas diferentes.
Para isso ocorre nas células B a recombinação somática.
O repertório de anticorpos é gerado durante o desenvolvimento das células B por rearranjos do DNA.
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 O lócus responsável pela codificação das regiões variáveis das cadeias leves e pesadas de anticorpos possuem diversos segmentos gênicos, agrupados em regiões denominadas V, D e J
 Cada segmento gênico possui subdivisões, ou seja, regiões que são escolhidas ao acaso em cada segmento na montagem do gene final que vai codificar as cadeias leves e pesadas 
 Portanto muitas regiões Variáveis diferentes podem ser feitas pela seleção de diferentes combinações dos segmentos gênicos
 O mecanismo de hiper-mutação somática ainda não está totalmente esclarecido, mas sabe-se que aumenta mais 100X a diversidade de anticorpos, levando a um teto de 1010 diferentes Igs
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 Descrita inicialmente em 1978
 Prêmio Nobel em Imunologia em 1987
Susumu Tonegawa
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VARIABILIDADE E HIPERVARIABILIDADE 
NOS ANTICORPOS
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 Regiões variáveis e constantes são codificados por genes diferentes
 Genes das cadeias pesadas estão em cromossomos diferentes dos genes das cadeias leves
 Ocorre um rearranjo gênico no DNA dos linfócitos
 Os polipeptídios devem ser feitos e agrupados
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 Mecanismo de recombinação genética:
– agrupamento aleatório dos segmentos gênicos da região variável
Adaptado de SHARON (2000) 
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 Maturação da resposta imune:
– Hipermutação somática
– Mudança de isotipo
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 Mecanismos de geração de diversidade:
– agrupamento aleatório dos segmentos gênicos da região variável
– inserção de nucleotídeos 
– hipermutação somática
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OBRIGADA !!