Projeto Tiossemicarbazona ESSE!

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLOGIA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA - DQI
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROJETO DE PESQUISA
 
 
 
 
 
 
 
 
SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE DERIVADOS DA ISATINA-Β-TIOSSEMICARBAZONA: UMA PROMESSA PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2017 
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLOGIA
HABILITAÇÃO: QUÍMICO BACHARELADO
 
 
 
 
 
SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE DERIVADOS DA ISATINA-Β-TIOSSEMICARBAZONA: UMA PROMESSA PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER.
 
 
 
 
THEREZA CRISTINA FRAGA PIMENTEL
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÃO CRISTÓVÃO – SE
2017 
THEREZA CRISTINA FRAGA PIMENTEL
 
 
 
 
 
SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE DERIVADOS DA ISATINA-Β-TIOSSEMICARBAZONA: UMA PROMESSA PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER.
 
 
Pré-projeto apresentado na disciplina de Projeto de Pesquisa, para ser submetido a avaliação e nota final.
 
 
Orientador (a): Elaine Cristina Nogueira Lopes de Lima.
 
 
 
 
 
 
 SÃO CRISTÓVÃO – SE
2017 
RESUMO
	A química e efeitos biológicos de tiossemicarbazonas tem recebido considerável interesse em química medicinal ao longo dos anos. Isto é atribuído em primeiro lugar as suas amplas aplicabilidades farmacológicas, as quais incluem atividade antineoplásica, antifúngica, antivirais, antibacterianas, dentre outras [1, 2] e em segundo lugar suas versatilidades como ligantes, o que permite originar uma variedade de modos de coordenação [2]. Ou seja, as tiossemicarbazonas provenientes de vários aldeídos e cetonas ocupam lugar especial entre os ligantes orgânicos, uma vez que apresentam vários átomos N, S-doadores possuindo excelentes habilidades quelantes e diferentes modos de coordenação dependendo dos reagentes de partida e das condições de reação para suas obtenções [1].Pelo fato das tiossemicarbazonas pertencerem a uma classe de compostos conhecidos por suas importantes aplicações biológicas e o seu comportamento químico que é influenciado pela mudança estrutural, será desenvolvido nesse trabalho um estudo aprofundado da tiossemicarbazona por meio da síntese com produtos naturais para atividade farmacológica. Essa atividade é de extrema importância para o entendimento de atividades e futuras reações químicas que envolvam compostos derivados da tiossemicarbazona. Assim, esse trabalho tem como objetivo sintetizar e determinar a estrutura de uma nova tiossemicarbazona, para isso, será determinada estruturas por técnicas de Raio-X em monocristal e em pó. 
Palavras-chaves: Isatina, tiossemicarbazona, química medicinal e produto natural.
ABSTRACT
 The chemistry and biological effects of thiosemicarbazones has received considerable interest in medicinal chemistry over the years. This is attributed primarily to their broad pharmacological applications, which include antineoplastic, antifungal, antiviral, antibacterial, among others [1, 2] and secondly their versatilities as binders, which allows to originate a variety of modes of coordination [2]. That is, thiosemicarbazones from various aldehydes and ketones occupy a special place among organic linkers, since they have several N, S-donor atoms having excellent chelating abilities and different modes of coordination depending on the starting reagents and the reaction conditions for because the thiosemicarbazones belong to a class of compounds known for their important biological applications and their chemical behavior that is influenced by the structural change, will be developed in this work an in-depth study of thiosemicarbazone through the synthesis with natural products for pharmacological activity. This activity is extremely important for the understanding of activities and future chemical reactions involving compounds derived from thiosemicarbazone. Thus, this work aims to synthesize and determine the structure of a new thiosemicarbazone, for this, will be determined structures by X-ray techniques in monocrystal and powder.
Keywords: Isatin, thiosemicarbazone, medicinal chemistry and natural product.
INTRODUÇÃO
Tiossemicarbazonas. 
Entre os compostos orgânicos nitrogenados, as tiossemicarbazonas, têm atraído o interesse da química medical nos últimos anos devido à sua alta aplicação biológica e pela facilidade para formar complexos com metais de transição com uma grande variedade de modo de coordenação [3]. Por essa razão, resultou-se em uma elevada investigação e estudo da química de coordenação dessas substâncias. 
Tiossemicarbazonas provenientes de vários aldeídos e cetonas ocupam lugar especial entre os ligantes orgânicos, uma vez que apresentam vários átomos N, S-doadores possuindo excelentes habilidades quelantes e diferentes modos de coordenação dependendo dos reagentes de partida e das condições de reação para suas obtenções [3]. Em sua forma mais simples a coordenação ao centro metálico ocorre após ―rápida perda‖ de um próton ácido na posição N 2 , provocando uma deslocalização de carga ao longo da cadeia, originando um ligante aniônico com atração por. A presença de bases de Lewis com polarizabilidades diferentes (N = duro e S = mole) e a deslocalização da carga aniônica ao longo da cadeia principal confere a estes ligantes o caráter de base intermediária, o que favorece a interação com qualquer tipo de ácido de Lewis, isto é, permite coordenarem-se aos mais variados tipos de metais, independente de sua condição duro ou mole. A estrutura química da tiossemicarbazona será mostrada na (figura 1) [4].
Figura 1: estrutura genérica da semicarbazona e tiossemicarbazona. 
Para melhor explicar o mecanismo reacional de obtenção das tiossemicarbazonas, pode-se ter como referência ácido-base de Lewis, já que são compostos carbonizados (cetonas e aldeídos), agem como ácido de Lewis, já a tiossemicarbazona, dotada de um átomo de nitrogênio com um par de elétrons não compartilhados, atua como base de Lewis. Ocorre então o ataque nucleofílico na carbonila da cetona e do aldeído[5,6]. 
Um dos mecanismos propostos para obtenção da tiossemicarbazona, se inicia com a protonação do derivado carbonilado levando a formação do intermediário íon oxônio, logo depois há o ataque nucleofílico do nitrogênio N-1, da tiossemicarbazida à carbonila ativada para formar o intermediário hemiaminal protonado.(Figura 2 e 3)[3]. 
Figura 2: análise retrossintética de tiossemicarbazonas.
Figura 3: mecanismo de formação de tiossemicarbazonas.
 
Tiossemicarbazonas: Aplicações Biológicas e Forma de Atuação.
Tiossemicarbazonas apresentam atividades antitumorais[7], antivirais[8], antifúngicas[9], antibacterianas[10], todavia, sem dúvida a atividade antitumoral tem sido o foco dos estudos. 
O câncer é caracterizado por um desvio nos mecanismos de proliferação e diferenciação celular. As células que sofrem transformação neoplásica proliferam excessivamente e formam tumores que podem comprimir ou invadir estruturas adjacentes (metástase) [11, 12]. 
A atividade anti-neoplásica de tiossemicarbazonas tem sido continuamente investigada desde 1950, onde alguns compostos desta classe apresentam atividade anti-leucêmica[13]. A pronunciada eficiência antitumoral destes compostos é amplamente atribuída à capacidade de inibir a enzima Ribonucleotídeo Difosfato Redutase (RDR)[14, 15]. Esta enzima alostérica consiste de duas subunidades R1, R2 (figura 4). Na R1 encontram-se no sítio catalítico, o sítio de especificidade e o sítio ativo, enquanto que na subunidade R2 há dois íons Fe3+unidos entre si por uma ponte µ-oxo e um radical livre tirosila[14, 16]. 
Figura 4: ilustração das subunidades da enzima RDR[16].
	A RDR catalisa o ciclo de reações redox envolvidos na conversão de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos (figura 5). No ciclo os elétrons são transportados da nicotinamida adenina dinucleosídeo fosfato (NADPH) para o ribonucleotídeos através deuma cadeia que envolve a flavoproteína flavina adenina dinucleosídeo (FAD), a tiorredoxina redutase (TR), a tiorredoxina (T) e a RDR[16, 17]. 
 
Figura 5: ilustração do ciclo de reações de oxi-redução envolvidas na conversão de ribonucleotídeos à desoxirribonucleotídeos, catalisadas pela RDR.
Tiossemicarbazonas: Estudo Estrutural. 
É fundamental para o químico, engenheiro, conhecer a estrutura cristalina e a microestrutura de um material para poder entender suas propriedades. O termo estrutura cristalina envolve o arranjo dos átomos, enquanto que o termo microestrutura engloba desde os constituintes estruturais tais como composição presente, fases, quantidades, inclusões até contornos de grãos, trincas, vazios, etc. Uma das técnicas de análise estrutural e microestrutural mais empregada para identificar os diferentes materiais é a difração de raios – X (figura 6). 
Assim, Existe uma variedade de técnicas utilizadas para ilustração estrutural dos materiais, podendo aqui destacar a espectroscopia por infravermelho, absorção molecular, ressonância magnética nuclear, difração de raio-x em pó e monocristal. No estudo da tiossemicarbazonas, a técnica mais empregada para investigação da disposição espacial dos átomos é a difração de raio-x em monocristal[18]. 
Cerca de 95% de todos os materiais sólidos conhecidos podem ser descritos como cristalinos. Quando raios X gerados por uma determinada fonte interagem com um material cristalino, mono ou polifásico, pode-se obter um padrão de difração. Cada substância (fase) cristalina produz um padrão de difração característico, que pode ser considerado sua impressão digital. Em uma mistura, cada uma das substâncias produz o seu padrão independente das demais. O método de difração do pó ideal para a identificação e caracterização de materiais mono ou policristalinos.[19] 
Figura 6: difratômetro de raio-x, Rigaku, modelo Miniflex. 
O objetivo dessa técnica é determinar as posições dos átomos que formam um composto sólido, e, portanto, fornecer uma descrição das estruturas em termos de funcionalidades, tais como comprimentos de ligação, ângulos e as posições relativas de íons e moléculas em uma célula unitária[19]. 
Os raios-x ao atingirem um material podem ser espalhados elasticamente, sem perda de energia pelos elétrons de um átomo. O fóton da radiação ao colidir com o elétron, muda sua trajetória, mantendo, porém, a mesma fase e energia do fóton incidente. [19]. Ou seja, os raios X são ondas eletromagnéticas e, como tal, são constituídos de um pacote de energia formado por um campo elétrico oscilante, denominado de fóton. Um fóton ao se interagir com um elétron é absorvido, elevando o elétron a um estado excitado, e ele ao voltar a seu esta do natural, se torna uma fonte de ondas eletromagnética com mesma frequência e comprimento de onda do fóton absorvido (apenas em caso de espalhamentos). Dessa interação surge assim uma nova frente de onda esférica de raios X, com o elétron como sua origem, derivando sua energia do feixe incidente. Por este processo diz-se que o elétron dispersa o feixe original[20]. Um átomo é constituído por um núcleo carregado positivamente rodeado por uma nuvem de elétrons, um para cada incremento de carga nuclear, sendo o número igual ao número atômico do elemento em questão. As ondas dispersas dos diversos elétrons num átomo combinam-se, de modo que o efeito de dispersão de um átomo pode ser considerado como essencialmente o de uma fonte pontual de raios X dispersos. A intensidade da dispersão é, obviamente, dependente do número de elétrons no átomo, mas porque os elétrons estão distribuídos ao longo do volume do átomo em vez de concentrados em um ponto, a intensidade varia com a direção. No entanto, no presente caso, no tratamento da geometria da difração, o átomo é considerado uma fonte de dispersão pontual. 
O fenômeno de difração obedece a lei de Bragg, a qual pode ser deduzida da seguinte forma (figura 7).
	
	AB = d sinθ
como  AB = BC
nλ= 2AB, ou seja: 
nλ = 2 d sinθ
Figura 7: dedução da lei de Bragg. 
É importante ressaltar que que a difração de raio-x não determina as posições no núcleo atômico, mas as posições do centro metálico das cargas negativas das densidades eletrônicas atômicas, pois os raios-x são difratados pelos elétrons dos átomos. No entanto, os centros de carga negativa coincidem praticamente com as posições do núcleo atômico[21]. 
Assim, as tiossemicarbazonas são caracterizadas no estado sólido por difração de raio-x em monocristal. 
Complexos De Níquel (II) de Tiossemicarbazonas. 
Tiossemicarbazonas e semicarbazonas apresentam um amplo perfil farmacológico e constituem uma importante classe de compostos cujas propriedades têm sido extensivamente estudadas na Química Medicinal e, particularmente, na Química Medicinal Inorgânica, em razão de sua capacidade quelante e do papel da coordenação no seu mecanismo bioquímico de ação. Apesar da ampla versatilidade farmacológica desses compostos como uma classe, especificidades estruturais podem levar à manifestação de atividades específicas. Para os complexos metálicos, em alguns casos é possível modular a atividade através do desenho do ligante ou através da escolha do metal. Vinculada a esta afirmação se encontra a discussão estrutural desses compostos para melhores esclarecimentos sobre as relações estruturais e suas atividades. 
Desta forma, sabe-se que a atividade biológica das tiossemicarbazonas varia com a presença de substituintes no nitrogênio terminal. Em muitos casos, a presença do substituinte faz aumentar a atividade biológica desses compostos. Assim, nesse trabalho, pretende-se realizar a a síntese de complexos de níquel(II) de tiossemicarbazonas. 
OBJETIVOS
Objetivo geral.
Sintetizar e determinar a estrutura de uma nova tiossemicarbazona por meio do níquel (II).
Objetivos específicos.
Determinar estrutura por técnica de raio-x em monocristal e em pó.
Contribuir para o estudo da química de coordenação do íon níquel (II) com ligantes tiossemicarbazona. 
Contribuir para o estudo químico dos derivados da Isatina-Tiossemicarbazona. 
JUSTIFICATIVA
As tiossemicarbazonas constituem uma classe de ligantes que despertam interesse tanto dentro da síntese inorgânica, pois alguns destes ligantes apresentam atividade biológica na forma livre dos ligantes como na forma de quelatos. Logo, sintetizar e caracterizar novos ligantes tiossemicarbazonas e seus complexos constitui uma preocupação constante dos químicos inorgânicos.
Diante da importância dos compostos da classe das tiossemicarbazonas, esse trabalho concentra-se na síntese de um ligante dessa classe, obtido através da reação entre a tiossemicarbazona e perclorato de níquel(II).
METODOLOGIA 
Os ligantes serão obtidos pelo método já descrito anteriormente. 
Os complexos a serem obtidos através da reação entre a tiossemicarbazona e perclorato de níquel(II) na proporção M:L 1:2. Para isso, a mistura permanecerá sob refluxo e agitação continua por aproximadamente 5 horas. Os sólidos resultantes serão filtrados, lavados com EtOH e Et2O e secados sob vácuo. Com isso, os compostos serão caracterizados através de microanálises, e de seus espectros de infravermelho pela difração no raio-x, onde para isso, utilizaremos o difratômetro de raios-x , Rigaku, modelo Miniflex(para amostras na forma de pó. Equipado com goniômetro do tipo θ:2θ (theta:2theta) baseado na geometria de Bragg-Brentano, fenda divergente variável e filtro de níquel, sendo possível coletar difratogramas entre os valores 2° e 140° / 2θ (2theta), utilizando um tubo de cobre estacionário como fonte de raios-X (Kα1,2 ; λ = 1,5418 Å ; aprox 8,0 keV), obtendo assim novos complexos de níquel(II). 
CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO 
	MÊS E ETAPA
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	MÊS
	Levan- tamento biblio- gráfico.
	 X
	XRevisão da litera-tura
	
	 X
	 
 X
	
X
	
	
	
	
	
	
	
	Interpre-tar dados cristalo-gráficos
	
	
	
	 X
	 X
	 X
	
	
	
	
	
	Sintet-izar e caracte-rizar molécu-las inéditas na literatura
	
	
	
	
	
	 
	 X
	X
	 X
	
	
	Coleta de dados analisa-dos
	
	
	
	
	
	
	 
	 X
	 X
	
	
	Enviar os compôs-tos obtidos para testes fármaco-lógicos
	
	
	
	
	
	
	 
	X 
	 X
	 X
	X
	Projeto final e apresen-tação.
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	X
	X
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
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