Farmacologia do Trato Gastrointestinal (1)

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TRATO GASTROINTESTINAL
Classificação dos fármacos
Eméticos e Antieméticos
Antiulcerosos
Pró-cinéticos
Laxantes e Catárticos
Antidiarreicos
Antifiséticos
Estimulantes do apetite
Antiácidos não sistêmicos
EMÉTICOS 
Emese ou vômito
Centro do vômito se localiza no 4º ventrículo (SNC) 
 - é protegido pela barreira hematoencefálica
Zona quimiorreceptora (ZQR) 
 - fica fora da barreira hematoencefálica
 - possui receptores para:
 - dopamina, serotonina, opióide, Ach e substância P 
 - pode ser estimulada por:
 - sistema vestibular da orelha interna (receptor H1)
 - garganta e faringe (nervo vago)
 - sistema nervoso entérico (nervo vago)
Substância P e Êmese
A substância P se concentra nos núcleos que formam o centro do vômito 
Considerada neurotransmissor chave no vômito
 - estimula a via aferente vagal 
 - ativa a a ZQR
 - ativa indiretamente o centro coordenador do vômito 
 - deflagração do arco reflexo do vômito
Náusea e vômito induzido por quimioterapia
 (NVIQ)
Êmese aguda: 
 - inicia durante as primeiras 24 horas após a aplicação 
 do fármaco 
 - o principal mecanismo é a ativação vagal pela 
 serotonina liberada das células enterocromafins do 
 trato G.I.
NVIQ
Êmese tardia: 
 - inicia após 24 horas da aplicação perdurando por até 
 3 dias
 - o principal mecanismo é a ativação dos receptores 
 NK1 pela substância P
 - existe ainda influência da serotonina
 
 Pacientes com controle inadequado da êmese aguda
 apresentam maior risco de desenvolverem êmese tardia
NVIQ
Êmese antecipatória: 
 - os sintomas se apresentam antes da aplicação da 
 droga
 - é uma resposta condicionada em certos pacientes 
 que desenvolveram náusea e vômitos intensos em 
 ciclos de quimioterapia anteriores
Eméticos
Xarope de Ipeca
Extraído das raízes e rizomas da planta 
Contem 2 alcaloides causadores do vômito: 
 - emetina e cefaelina 
 - irritam a mucosa gástrica
 - estimulam a ZQR
 - o efeito ocorre 10 a 30 minutos após a ingestão
 - leite e carvão ativado adsorvem o fármaco 
 
Cardiotóxico em dose alta
Apomorfina
Opioide 
Indicada para cães 
Agonista dopaminérgico da ZQR 
Pode causar depressão respiratória 
Administração parenteral
 - efeito rápido (em torno de 5 min) 
Risco de vômito prolongado 
Contraindicada em paciente alérgico à opioide
 Uso em felino é questionado
Contraindicações dos eméticos
Incapacidade para engolir 
Animal em estado comatoso
Animal com dispnéia, hipóxia ou hipovolemia 
A substância ingerida é 
 - ácida ou básica
 - convulsivante
 - derivado de petróleo (petrolato) 
ANTIEMÉTICOS
Indicações e Contraindicações gerais
Controlar ou prevenir vômitos
É apenas tratamento sintomático 
É importante descobrir a causa do vômito para tratá-la adequadamente
É contraindicado usar drogas antieméticas em: 
 - obstrução G.I.
 - intoxicação oral 
 - hipotensão arterial
Classificação
Antagonistas de receptores dopaminérgicos
 - metoclopramida
 - domperidona
 - fenotiazinas
Antagonistas de receptores NK1
 - maropitant
Antagonistas de receptores 5-HT3
 - ondansetron
Classificação
Antagonistas de receptores H1 
 - difenidramina 
 - dimenidrinato 
Antagonistas de receptores muscarínicos
 - atropina
 - hioscina (escopolamina)
Metoclopramida
Efeitos GI
 - aumenta a pressão esofágica distal
 - aumenta o tônus e amplitude das contrações gástricas
 - relaxa o esfíncter pilórico
 - aumenta o peristaltismo do duodeno e jejuno
 - não altera a motilidade colônica
 - aumenta esvaziamento gástrico
Biodisponibilidade oral de 30% 
 - sofre efeito de 1ª passagem hepática
Metoclopramida
Efeitos adversos
 - são mais frequente em gatos do que nos cães
 - hiperatividade ou depressão do SNC
 - pode interferir na absorção de fármacos
 Contraindicações
 - hemorragia ou perfuração GI
 - paciente epiléptico
 - insuficiência renal
 - associar com anticolinérgico ou opióide
 
Domperidona
Indicada em cães e gatos
Efeitos adversos
 - gastroparesia
 - galactorréia e/ou ginecomastia
 - injetável pode induzir arritmia em cardiopata 
Não associar com fármaco dopaminérgico
 Usar com cautela em raças de pastoreio
 - são mais susceptíveis aos efeitos tóxicos
Fenotiazinas
Atua em vômitos de origem central e periférica
 - proclorperazina (sedação mínima)
 - clorpromazina (pouca sedação)
 - acepromazina (sedação intensa)
Efeitos colaterais
 - hipotensão
 - redução do limiar convulsivo 
 - sedação 
 - rigidez e tremores em dose alta
Maropitant
Fármaco indicado apenas em cães
Eficiente em vômito induzido por quimioterapia
Previne vômitos de qualquer origem
Cinetose necessita de dose mais alta
Usado por via oral e S.C. 
Dose alta pode causar êmese por ação gástrica
 - para evitar dar um pouco de alimento antes
Maropitant
Precauções especiais na utilização em animais: 
 - animais com menos de 16 semanas
 - gestante e lactante
 - pacientes com doença hepática
 - paciente com predisposição à cardiopatia
Precauções especiais para a pessoa que administra
 - lavar as mãos com água e sabão após a aplicação
 - se houver exposição ocular acidental:
 - lavar os olhos com água por 15 minutos
 - procurar atendimento médico imediato
Efeitos adversos
Sialorréia
Letargia
Diarréia
Redução do apetite
Vermelhidão, dor ou inchaço na área aplicada
Indicado apenas em enjôo de viagem ou por quimioterapia
Ondansetron
Extremamente potente
Usado em humanos, cães e gatos
Indicado na prevenção do vômito por: 
 - quimioterapia 
 - parvovirose em filhotes
Toxicidade muito baixa (alergia)
 - Collies de pelo longo podem ser mais sensíveis
 - efeito desconhecido em gestação
Antagonistas de receptores H1
Funcionam apenas em cinetose (difenidramina)
 - atuam no SNC e nas vias vestibulares
Efeitos colaterais
 - sedação (excitação em gatos)
 - anticolinérgicos
 Não associar com depressores do SNC
 Não associar com anticoagulantes
Anticolinérgicos
Funcionam apenas em cinetose
Atropina e escopolamina
Inibem receptores M1 no SNC 
Toxicidade
 - efeitos anticolinérgicos 
 - reduzem perigosamente a motilidade G.I. 
 - podem causar íleo paralítico 
 
ANTIULCEROSOS
Proteção fisiológica da mucosa gástrica
Produção de PGE2 e PGI2 no estômago induz:
 - produção de muco pelas células caliciformes 
 - deposição de bicarbonato no muco
 - renovação intensa das células epiteliais gástricas
 - intensa circulação sanguínea estomacal
Junção oclusiva entre as células gástricas
Falha na proteção da mucosa causa: 
 - inflamação ou ulceração do epitélio
 - esofágico, estomacal e duodenal
Principais causas de gastrite
Uso inadequado de anti-inflamatório
Infecção pela bactéria Helicobacter pylori
Refluxo de bile para o estômago
Estresse (ex: cirurgia de grande porte)
Insuficiência renal 
Quimioterapia ou radioterapia
Parasitose 
Intoxicação alimentar
Produção aumentada de HCL (mastocitoma)
Classificação dos Antiulcerosos
Antagonistas de receptores H2
Inibidores da bomba de prótons (H+/K+ATPase)
Sucralfato 
 Todos os fármacos antiulcerosos são usados apenas 
 como tratamento paliativo, isto é, ao reduzirem a 
 produção de HCl permitem que a mucosa gástrica, 
 esofágica ou duodenal se regenere.
 
Antagonistas de receptor
H2 
 Ranitidina
Reduz também a secreção de pepsina
Promove contração do cárdia evitando refluxo
Aumenta a motilidade G.I. por efeito anti-ChE 
Uso oral ou I.V. 
Efeitos colaterais
 - I.V. pode causar arritmia (usar diluído em soro 
 fisiológico)
 - uso prolongado pode causar hipoacidez 
 - impede a absorção de alguns fármacos
Ranitidina
Biodisponibilidade de 80% em cães 
Alimento não interfere na sua absorção
No pico de ação inibe 90% da secreção
Mantém 50% da secreção inibida por 4 h 
Outros antagonistas de receptor H2
 famotidina: tem baixa biodisponibilidade
 nizatidina: é também agonista muscarínico
Inibidores da Bomba de Prótons 
Bloqueiam irreversivelmente a bomba 
Mais eficientes que os bloqueadores H2 
Acumulam dentro da célula parietal 
Uso: 1 vez ao dia ou 2 vezes em caso grave 
Não interferem na ATPase de outros locais 
Em cães promovem:
 - redução de 30% na síntese de HCl 24 horas após a
 primeira dose, e de 90% após 5 doses
Inibidores da Bomba de Prótons
Efeitos indesejáveis
 - inibição de enzimas microssomais hepáticas
 - náusea, inapetência e flatulência
Interação com outros fármacos
 - reduz a ação de alguns: 
 - cetoconazol
 - clopidogrel (antiagregante plaquetário)
 - aumenta a ação de outros: 
 - benzodiazepínicos
 
Inibidores da Bomba de Prótons
Uso prolongado pode causar:
 - hipertrofia da mucosa gástrica
 - hipergastrinemia 
 - crescimento bacteriano no estômago
 - redução na absorção óssea de cálcio
 - aumenta o risco de gastrocitoma
 - aumenta o risco de infecções
 - causa má absorção de nutrientes (ex: vitamina B12)
 - redução da função leucocitária
 
Inibidores da Bomba de Prótons
Omeprazol
 - deve ser administrado em jejum
 - só alimentar depois de 30 minutos de ingerido
 - produto comercial para equinos, cães e gatos 
Pantoprazol
 - presença de alimento não interfere na absorção 
Lansoprazol
Esomeprazol
Sucralfato
Composto de octassulfato de sucrose + Al(OH)3
Em pH ácido dissocia liberando o octossulfato
Octassulfato + HCl: polimeriza e fica viscoso
 - adere ao tecido ulcerado 
 - protege o tecido dos íons H+
 - inativa a pepsina e adsorve a bile
 - estimula defesas
 - induz a reparação da mucosa
Sucralfato
Não interfere na liberação de ácido no estômago
Permanece no local por até 6 horas
Toxicidade
 - retarda o esvaziamento gástrico
 - pode reduzir a absorção de vitaminas lipossolúveis
Cuidados:
 - administrar 30 minutos antes de anti-H2 
 - aguardar 2 h entre sucralfato e fármacos que 
 necessitam de bile e pepsina para serem absorvidos
Motilidade do trato G.I.
É um evento complexo que envolve interação entre vias neurais, hormonais e neuromusculares
É realizada por transmissores endógenos:
 - acetilcolina
 - dopamina
 - serotonina
Redução grave dos movimentos gastrointestinais:
 - íleo paralítico
 - atonia rumenal 
Íleo adinâmico ou paralítico
Ausência da coordenação gastroduodenal e atividade contrátil que leva à formação de refluxo enterogástrico, acúmulo de fluido intraluminal e distensão luminal
Causas: 
 - cirurgia abdominal (geralmente transitório)
 - inflamação intestinal, peritonite, endotoxemia
 - choque circulatório, distúrbios eletrolíticos
 - distensão luminal persistente, isquemia intestinal 
 - hiperatividade Sco e/ou hipoatividade Psco
Atonia rumenal
Causas
 - endotoxemia
 - febre, dor, distensão do pré-estômago
 - concentração dos ácidos graxos voláteis no rúmen
 - drogas depressoras
 - alteração no pH do sangue
 - desequilíbrio eletrolítico
 - privação de água
 - hiperglicemia ou hipocalcemia
 - alteração de hormônios como gastrina
Procinéticos
Medicamentos  com capacidade de estimular, coordenar e restaurar a motilidade rumenal, gástrica, pilórica, do intestino delgado e do cólon
Aumentam o esvaziamento gástrico
Reduzem o refluxo esofágico
Principais procinéticos utilizadas na terapêutica: 
 - estimulantes colinérgicos muscarínicos 
 - anti-dopaminérgicos 
 - anti-serotoninérgicos
Classificação dos Procinéticos
Agonistas muscarínicos
 - carbacol, pilocarpina, betanecol, neostigmina
Antagonistas dopaminérgicos
 - metoclopramida (é agonista serotoninérgico tb)
 - bromoprida
 - domperidona
Drogas serotoninérgicas
 - tegaserode
 - cisaprida e alizaprida
Outros
 - lidocaína e antibióticos macrolideos
Metoclopramida
Estimula a liberação de ACh pela ativação de receptores 5-HT4 no plexo mioentérico
Efeitos indesejáveis:
 - depressão
 - diarreia
 - sintomas extrapiramidais (transtornos do movimento)
 - hiperprolactinemia
Tegaserode
Derivado da serotonina 
Agonista parcial e seletivo de receptor 5-HT4 
Aumenta a liberação de ACh
Atua no estômago, intestino delgado e cólon
Cinética e toxicidade desconhecidas em animal
Lidocaína
Reduz catecolaminas circulantes 
Reduz inflamação
Inibe formação de radicais livres 
Suprime atividade dos neurônios aferentes envolvidos no reflexo inibitório da motilidade
Estimula diretamente a musculatura lisa intestinal
Intoxicação
 - excitabilidade, taquicardia, convulsão e colapso 
 cardiorrespiratório
Eritromicina
Macrolídeo (dose menor que a antimicrobiana)
 - aumenta as contrações antrais
 - regula tônus do esfíncter esofágico
 - em equinos atua também no cólon e ceco
 - estimula receptores de motilina e de 5-HT3
 - aumenta a liberação de ACh
Efeitos indesejados:
 - êmese e anorexia
 - dose alta pode causar diarreia em equino
 - uso prolongado pode reduzir nº de receptores
 - evitar uso em hepatopatias
Cisaprida
ANVISA em 2001 proibiu sua comercialização
Atua do esfíncter esofágico ao cólon
Ativa receptores 5HT4 (induz liberação de ACh)
Evita vômito causado por hipomotilidade colônica
Indicada em gatos com: gastroparesia ou megaesôfago
Efeitos colaterais graves: taquiarritmia, aumento da pressão arterial, convulsão e insuficiência renal
Proibido associar com tranqüilizantes, e usar em animais com glaucoma, obstrução ou perfuração intestinal
LAXANTES E CATÁRTICOS
(fezes pastosas/líquidas)
Classificação
Formadores de massa
 - fibras dietéticas pouco digeríveis (ex: psíllio)
 Emolientes
 - são detergentes aniônicos (ex: docusato)
Lubrificantes (ex: óleo mineral)
 - impedem absorção de água pelo cólon
 - podem causar pneumonia lipoide 
 - podem reduzir absorção das vitaminas lipossolúveis
 
Classificação
Hiperosmóticos (ex: lactulose, sal amargo)
 - atrai água para a luz intestinal
 - efeito no intestino delgado
Estimulantes (ex: bisacodil, óleo de rícino)
 - estimulam o plexo neural intramural
 - atraem água e íons para a luz intestinal
 - não administrar com antiácidos
 - não administrar com medicamento oral 
 - uso crônico lesa os neurônios mioentéricos
 
 
 ANTIDIARREICOS
Só usar em:
Diarréia não infecciosa ou
Se a perda líquida estiver ameaçando a vida
Anticolinérgicos
Não são os mais adequados 
 Deixam o intestino flácido 
 Podem causar íleo paralítico
Ex: atropina 
Opióides
 Loperamida e Difenoxilato
Retardam o esvaziamento gástrico 
Aumentam o tônus da válvula ileocecal 
Aumentam o tônus do esfíncter anal
Efeitos colaterais
 - constipação e distensão abdominal
 - cuidado em gatos e Collies (intoxicação)
 - superdosagem excita o SNC
 
ADSORVENTES E
PROTETORES DE MUCOSA
Adsorvente
Adsorção é a adesão de moléculas de um fluido a uma superfície sólida 
O grau de adsorção depende da:
 - temperatura
 - pressão
 - área da superfície 
Na adsorção, as moléculas ou íons de uma 
substância ficam retidos (fixados) na superfície sólida por interações químicas e físicas
Carvão ativado
Administrado por sonda (grande volume)
Pode induzir êmese se for ingerido rapidamente 
 Utilizado nas intoxicações
Não adsorve ácidos e álcalis minerais
Deixa as fezes negras
 Cuidado ao preparar porque:
 - mancha objetos permanentemente
 - o pó pode espalhar por grandes áreas
Protetores de mucosa
Caulim e pectina
 - aliviam a mucosa intestinal irritada
 - se ligam à toxinas e bactérias patogênicas
 - caulim pode aumentar a perda de sódio fecal
Subsalicilato de bismuto
Indicação:
 - diarreia enterotoxigênica (efeito antibacteriano)
 - salicilato reduz secreção intestinal por inibir:
 - síntese de PGs pela mucosa
 - geração de AMPc pela enterotoxina
 - bismuto é neurotóxico (usar por curto período)
 - contraindicado em disfunção renal
 - interfere em radiografia intestinal (radiopaco)
ANTIFISÉTICOS
 ou
ANTIESPUMANTES
Dimeticona
É um polímero de silicone
Facilita a eliminação dos gases do trato G.I.
 - impede a formação de bolhas gasosas no intestino 
 ou
 - rompe as bolhas que aprisionam os gases
Vias de administração:
 - diretamente no rúmen em timpanismo
 - oral em meteorismo 
ESTIMULANTES DO APETITE
Estimulantes do apetite
Cipro-heptadina
 - antagonista de receptores H1 e 5-HT
 - indicada para felinos (usar por curto tempo)
 - efeitos colaterais por bloqueio de receptores 
 muscarínicos 
Diazepan
 - I.V. estimulante eficaz do apetite em gatos
 - contraindicado em insuficiência hepática e renal
ANTIÁCIDOS NÃO SISTÊMICOS
Efeitos
Neutralizam HCl, ácidos biliares e pepsina
Efeitos colaterais
 - à base de cálcio pode causar
 - constipação intestinal e cálculo renal
 - à base de alumínio 
 - reduz a motilidade gástrica
 - pode causar hipofosfatemia
 - pode acumular no organismo
 - à base de magnésio 
 - produz fezes amolecidas
 Todos causam rebote ácido
Hidróxido de alumínio associado ao 
 Hidróxido de magnésio
Capacidade de tamponamento é somada 
Redução do efeito colateral G.I. 
Alumínio tem efeito lento e persistente 
Magnésio tem efeito rápido e curto 
Podem ser usados em úlcera ou gastrite se forem associados aos redutores de secreção ácida
Usados de forma isolada podem agravar a lesão gástrica