4. NEOPLASIA resumo robbins

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Elaborado por Suellen Yamano 
NEOPLASIA (Robbins) 
1. DEFINIÇÕES 
Neoplasia significa “novo crescimento”, que é 
chamado de neoplasma. 
Um tumor é uma massa anormal de tecido, cujo 
crescimento é quase autonômico e excede os tecidos 
normais, sendo que o seu crescimento persiste mesmo 
após a interrupção dos estímulos desencadeantes (que 
deram origem à mudança). Essa persistência do tumor 
resulta de alterações genéticas hereditárias, que 
permitem uma proliferação excessiva e não regulada que 
se torna autônoma (independente dos estímulos 
fisiológicos de crescimento), embora os tumores ainda 
permaneçam dependentes do hospedeiro para sua 
nutrição e aporte sanguíneo. 
Toda a população de células dentro de um tumor 
surge de uma célula isolada que sofreu alteração 
genética, e a partir daí os tumores são considerados 
clonais. 
Obs.: lembrar que o prof. disse que as células cancerosas não se dividem 
mais rápido e sim mais vezes, devido à ausência dos fatores regulatórios. 
2. NOMENCLATURA 
Todos os tumores benignos e malignos apresentam 2 
componentes básicos: 
� Células neoplásicas em proliferação que constituem seu 
parênquima. 
� Estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo 
e vasos sanguíneos. 
Tumores benignos: 
EM GERAL: célula de origem + sufixo oma. Ex.: 
condroma, osteoma, lipoma. 
 A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é 
mais complexa e tem por base suas células de origem e 
arquitetura. Ex.: 
� Adenoma: neoplasma epitelial Benigni que forma 
padrões glandulares ou é derivado de glândulas. 
� Cistoadenomas: lesões que formam grandes massas 
císticas (vistas tipicamente no ovário). 
� Papilomas: neoplasmas epiteliais benignos que 
produzem projeções digitiformes ou verrucosas visíveis 
micro ou macroscopicamente. 
� Pólipo: neoplasma que se projeta de uma superfície 
mucosa para a luz (ex no intestino). Se for maligno, 
chama-se câncer polipóide. 
Tumores malignos: 
São chamados de cânceres e estão divididos em: 
� Sarcoma: originados no tecido mesenquimal, 
apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos. 
� Carcinomas: originados das células epiteliais. Podem ser 
ainda mais qualificados, ex. Adenocarcinoma (padrão de 
cresc. Glandular); carcinoma de células escamosas. Se o 
tecido de origem é desconhecido, designa-se apenas 
como tumor maligno pouco diferenciado ou 
indiferenciado. 
Tumores mistos derivam de uma camada germinativa 
que se diferencia em mais de um tipo de célula 
parenquimatosa (ex. tumor misto originado de glândula 
salivar – adenoma pleomórfico). 
3. BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL: 
NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS. 
A diferença entre tumores malignos e benignos pode 
ser feita com base na sua morfologia e no seu 
comportamento (evolução clínica). 
 A história natural da maioria dos tumores malignos é 
dividida em: 
1) Alteração maligna na célula-alvo (transformação); 
2) Crescimento das células transformadas; 
3) Invasão local; 
4) Metástases à distância. 
3.1. Diferenciação e anaplasia 
A diferenciação se refere à extensão com que as 
células neoplásicas lembram células normais, tanto 
morfologicamente como funcionalmente; a falta de 
diferenciação é chamada de anaplasia. Tumores bem 
diferenciados são formados por células que lembram as 
normais maduras do tecido de origem; já tumores pouco 
diferenciados ou indiferenciados apresentam células não 
especializadas com aspecto primitivo. Em geral, tumores 
malignos são bem diferenciados e os malignos variam de 
bem diferenciados a indiferenciados (anaplásicos). 
A anaplasia é considerada um ponto fundamental da 
transformação maligna e é marcada pelas seguintes 
alterações morfológicas: 
� Pleomorfismo nuclear e celular: variação de tamanho e 
forma tanto das células como dos núcleos. 
� Morfologia nuclear anormal: 
− Hipercromasia: coloração muito escura (↑DNA) e 
contém frequentemente nucléolos grandes. 
− ↑ Proporção núcleo/citoplasma: pode chegar a 1:1 
em vez do normal 1:4 ou 1:6, refletindo aumento 
nuclear. 
� Mitoses abundantes (figuras de mitose): refletem ↑ 
atividade proliferativa das células (princ. nos indiferenciados). 
Presença de mitoses atípicas (c/ fusos tri ou multipolares). 
� Perda da polaridade: orientação acentuadamente alterada, 
crescendo de maneira anárquica e desorganizada. 
� Células tumorais gigantes: com algumas possuindo núcleo 
polimórfico único e enorme; e outras, dois ou mais núcleos. Ñ 
confundir com células gigantes normais, que são derivadas de 
macrófagos e contêm vários núcleos pequenos normais. Nas 
células cancerosas os núcleos são hipercromáticos e grandes. 
Os tumores anaplásicos frequentemente tem estroma 
vascular escasso e também podem ter áreas centrais de 
necrose isquêmica. 
Displasia significa crescimento não-neoplásico 
desordenado e é encontrada principalmente no epitélio. 
Caracteriza-se por perda da uniformidade das células e 
perda na sua orientação arquitetural, podendo exibir 
também pleomorfismo e hipercromasia, mas sem 
alterações que os designem malignos. Contudo, quando 
as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda 
a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada 
ao tecido normal, são consideradas um neoplasma pré-
invasivo (carcinoma in situ). Esta lesão é um precursor, 
em muitos casos, do carcinoma invasivo. 
 
 
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3.2. Taxas de crescimento 
A taxa de crescimento de um tumor é determinada 
por três fatores importantes: 
1) Tempo de duplicação das células tumorais; que não 
necessariamente é mais rápido que o de células normais. 
2) Fração de crescimento, que é a proporção das células 
tumorais que se encontra em divisão celular; 
3) Taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão 
crescente. 
O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com 
que crescem são determinados por um excesso de 
produção celular em relação à perda celular. 
Os tumores de crescimento rápido (ex. carcinoma de 
pequenas células do pulmão) podem apresentar rápida 
multiplicação celular com alta taxa de renovação, ou seja, 
grande elevação das taxas de proliferação e de apoptose. 
Obviamente que para o tumor crescer, a taxa de 
proliferação deverá ultrapassar a de apoptose. 
A fração de crescimento das células tumorais tem 
efeito profundo impacto profundo na sua suscetibilidade 
à quimioterapia, pois a maior parte do tratamento ataca 
apenas as células que entram no ciclo celular. Ex. um tumor 
com 5% de células em divisão vai ser um tumor de crescimento lento, 
mas relativamente refratário ao tratamento. 
Em geral (mas nem sempre), a taxa de crescimento 
dos tumores se correlaciona com seu nível de 
diferenciação, e assim a maioria dos tumores malignos 
cresce mais rapidamente do que os benignos. Contudo, 
alguns cânceres crescem lentamente por anos e só depois 
entram na fase de crescimento rápido; outros se 
expandem rapidamente desde o início. A taxa de 
crescimento dos neoplasmas benignos e também dos malignos 
pode não ser constante ao longo do tempo, sendo influenciada 
por fatores como estímulo hormonal, adequação do suporte 
sanguíneo e influências desconhecidas. 
 
3.3. Células-tronco cancerosas e linhagens de 
células cancerosas 
Um tumor clinicamente detectável (109 cels) contém 
uma população heterogênea de células que se originaram 
do crescimento clonal da progênie de uma única célula. As 
células-tronco tumorais têm capacidade de iniciar e 
manter o tumor; entretanto constituem uma pequena 
fração da população total (0,1 a 2%) e apresentam baixa 
taxa de replicação. Isso é importante porque tratamentos 
que eliminam com eficiência a progênie das células-
tronco tumorais podem deixar no lugar células-tronco 
capazes de regenerar o tumor. 
3.4. Invasão local 
Quase todos os tumores benignos crescem como 
massas expansivascoesas que permanecem localizadas 
em seu sítio de origem. Em geral, crescem lentamente e 
desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo 
condensado (cápsula fibrosa) que as separa do tecido do 
hospedeiro. Tal encapsulamento não impede o 
crescimento do tumor, mas o mantém circunscrito (ñ 
penetra nos tecidos normais ao redor e tem plano de 
clivagem bem definido), facilmente palpável e removível 
cirurgicamente. 
Já os tumores malignos são invasivos e infiltrativos, e 
destroem o tecido normal ao seu redor. São mal 
demarcados e não apresentam um plano de clivagem 
bem definido, o que torna difícil ou impossível a sua 
remoção cirúrgica. 
O desenvolvimento de metástases e a invasividade são 
as características mais seguras que distinguem os tumores 
malignos dos benignos. 
Obs.: sempre existem exceções. Tumores benignos podem não 
apresentar capsula, assim como tumores malignos de 
crescimento lento podem desenvolver cápsula fibrosa. 
3.5. Metástases 
As metástases são implantes tumorais separados do 
tumor primário. 
A invasividade dos tumores possibilita sua penetração 
nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, 
criando a oportunidade para disseminação, ou seja, para 
transporte e crescimento de massas celulares secundárias 
que são descontínuas com o tumor primário (metástases). 
Com poucas exceções (gliomas, carcinomas 
basocelulares da pele), quase todos os tumores malignos 
podem metastatizar. 
 A metástase caracteriza um tumor como maligno 
porque os tumores benignos não metastatizam. 
A disseminação metastática reduz fortemente a 
possibilidade de cura. 
Vias de disseminação 
A metástase ocorre através de uma das três vias: 
1) Implante direto nas cavidades corporais ou nas 
superfícies. Ocorre pela semeadura na superfície do das cavidades 
peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea, e espaço articular. Ex.: 
câncer de ovário se disseminando para o peritônio e para o fígado. 
2) Disseminação linfática. É a via mais comum para a 
disseminação inicial dos carcinomas. Utiliza os linfáticos 
localizados nas margens tumorais (câncer de mama → 
linfonodos axilares) e o comprometimento dos linfonodos segue 
as vias naturais de drenagem. O aumento dos linfonodos pode 
resultar de crescimento de células tumorais metastáticas ou de 
hiperplasia reativa aos antígenos tumorais. 
3) Disseminação hematogênica. É típica dos sarcomas, mas 
também é vista nos carcinomas. As artérias têm parede mais 
espessa e por isso são mais difíceis de penetrar do que as veias. 
Com a invasão venosa, as células tumorais seguem o fluxo 
venoso de drenagem (toda área de drenagem porta flui p/ o fígado e 
todo o sangue da cava flui p/ os pulmões), e por isso o fígado e o 
pulmão são os locais mais comuns de metástases 
hematogênicas.
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4. EPIDEMIOLOGIA 
Diversos fatores relacionados tanto ao paciente 
quanto ao ambiente influenciam na predisposição ao 
câncer. 
4.1. Incidência do câncer 
� Residentes USA → 1 chance em 5 de morrer de câncer. 
� Homens: câncer de próstata, pulmão, cólon e reto. 
� Mulheres: câncer de mama, pulmão, cólon e reto. 
4.2. Fatores geográficos e ambientais 
Os fatores ambientais influenciam significativamente a 
ocorrência de formas específicas de câncer em todo o 
mundo. Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de 
estômago é 7x maior no Japão que nos EUA. Em 
comparação, o carcinoma de cólon é menos comum como 
causa de morte no Japão. Já as taxas de imigrantes 
japoneses nos EUA por câncer de estômago e cólon é 
intermediária entre os nativos dos dois países, o que 
aponta para influências ambientais e culturais. Outros 
exemplos: ↑ risco de determinados cânceres pela 
exposição ao amianto, cloreto de vinil e naftilamina-2; 
associação de câncer de orofaringe, laringe e pulmões 
com o tabagismo. 
4.3. Idade 
O câncer é mais comum após os 55ans, sendo a 
principal causa de morte em mulheres entre 40 e 79 anos 
em homem entre 60 e 79 anos. Entretanto, alguns 
cânceres são particularmente comuns em crianças com 
menos de 15 anos (neuroblastoma, tumor de Wilms, 
retinoblatoma...). 
4.4. Predisposição genética ao câncer (começo dos slides) 
Uma pergunta frequentemente colocada é: Minha 
mãe e meu pai morreram de câncer. Então eu vou ter 
câncer? As evidências do momento indicam que vários 
tipos de câncer são influenciados não só por fatores 
ambientais como também por fatores genéticos. A 
hereditariedade desempenha um papel no 
desenvolvimento do câncer mesmo na presença de 
fatores ambientais claramente definidos. Entretanto, 
menos de 10% dos pacientes portadores de câncer 
apresentam mutações hereditárias que predispõe ao 
câncer, e a freqüência é ainda menor (±0,1%) para alguns 
tipos de tumor. 
A predisposição genética ao câncer pode ser dividida 
em três categorias: 
1) Síndromes autossômicas dominantes do câncer 
hereditário. Caracterizadas por: 
� Herança de um único gene mutante que aumenta 
muito o risco de desenvolvimento de um TU. 
� Padrão autossômico de herança. 
� Ponto de mutação que ocorre em um único alelo de 
gene supressor de TU. 
� O segundo alelo é deletado nas células somáticas 
� Ex: Retinoblastoma na infância. 
Polipose adenomatosa familiar (APC) 
Síndrome de Li-Fraumeni (mutação no gene p53). 
MEN-2 – neoplasia endócrina múltipla (ocorre 
mutação do protooncogene RET). 
� Os tumores envolvem tecidos específicos ou 
múltiplos. Ex: MEN-2 – tireóide, paratireóide e adrenal 
� Há um fenótipo marcador específico (carct sindrômicas). 
� Há penetrância incompleta e expressividade variável. 
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2) Síndrome do Reparo Defeituoso do DNA. 
� Em geral, herança de padrão autossômico recessivo; 
� Defeito dos genes de reparo do DNA; 
� Instabilidade da molécula de DNA resultante; 
� Exemplos: xeroderma pigmentoso, ataxia 
telangiectásica, Síndrome de Bloom. 
3) Cânceres Familiais. 
� Agregação familiar de formas específicas de câncer; 
� Padrão de transmissão pouco definido; 
� Tipos de câncer comuns que ocorrem 
esporadicamente também foram descritos sob formas 
familiais (carcinomas do cólon, mama, cérebro...); 
� Baixa idade; 
� Ocorre em 2 ou + parentes próximos do caso índice; 
� Tumores múltiplos e bilaterais; 
� Não há fenótipo marcador específico. 
4) Interação entre fatores genéticos e não-genéticos. 
� Qual a influência da hereditariedade na maioria dos 
neoplasmas malignos? 
É difícil estabelecer qual é a base hereditária e 
adquirida de um tumor porque os fatores ambientais e 
hereditários apresentam uma interação discreta. 
A interação entre os fatores genéticos e não-genéticos 
é especialmente complexa quando o desenvolvimento do 
tumor depende da ação de diversos genes contribuintes 
(provavelmente determinado por vários genes de baixa 
penetrância). 
Mesmo nos TU de base eminentemente genética os 
riscos podem variar em virtude de fatores não-genéticos. 
Exemplo: o risco de câncer de mama nas mulheres 
portadoras de mutações BRCA 1 ou BRCA 2 é quase 3x 
maior para as nascidas depois de 1940 em comparação 
coma as mulheres nascidas antes deste ano. Além disso, o 
genótipo pode influenciar na incidência de TU induzidos 
por fatores ambientais. 
4.5. Condições predisponentes não-hereditárias 
Certas condições clínicas estão associadas à maior 
risco de desenvolvimento do câncer (ex. cirrose hepática e 
carcinoma hepatocelular; ou colite ulcerativa e câncer do cólon). Como 
a replicação celular está envolvida na transformação 
neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e 
displásicas consistem num solo fértil para a origem de um 
TU maligno. 
� Inflamação crônica e câncer. Os mecanismos que 
relacionam inflamação e carcinogênese não estão claros, 
mas sabe-se que a inflamação pode resultar na produção 
de citocinas, que estimulamo crescimento de células 
transformadas. Em alguns casos, a inflamação crônica 
pode aumentar o grupo local de células-tronco tissulares, 
que se tornam sujeitas aos efeitos dos mutágenos. Além 
disso, também pode promover instabilidade genômica 
através da produção de espécies reativas ao oxigênio, 
predispondo assim a uma transformação maligna. 
� Condições pré-cancerosas. Embora na maioria de 
tais lesões não ocorra transformação maligna, algumas 
condições não neoplásicas (ceratite cutânea solar, leucoplaquia 
da cavidade oral) apresentam uma associação bem definida 
com o câncer. Certos tumores benignos também estão 
associados ao desenvolvimento de cânceres. No entanto, 
a maioria dos tumores malignos, surge de novo. 
5. BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
Princípios fundamentais: 
� Lesão genética não-letal: 
− Encontra-se no centro da carcinogênese; 
− Pode ser induzida por fatores ambientais; 
herdada da linhagem germinativa ou induzida 
por mutações espontâneas. 
� Um TU é formado pela expansão clonal de uma 
única célula precursora que incorreu em lesão genética 
(ou seja, tumores são monoclonais). 
� Classes principais de genes reguladores mutados: 
− Protooncogenes promotores do crescimento; 
− Inibidores de crescimento ou supressores de TU 
ou anti-oncogenes; 
− Genes reguladores da apoptose; 
− Genes envolvidos no reparo do DNA. 
Características das mutações: 
− Protooncogenes → um único alelo mutante; 
− Supressores de TU → ambos os alelos mutantes (oncogenes 
recessivos); 
− Reguladores da apoptose → dominantes ou recessivos; 
− Reparo do DNA → recessivos. 
� A carcinogênese é um processo que ocorre em 
diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível 
genético. Um tumor maligno apresenta diversas características 
fenotípicas (crescimento excessivo, invasividade e capacidade de 
metastatizar) que são adquiridas de maneira gradativa 
(progressão do tumor). No nível molecular, a progressão resulta 
do acúmulo de lesões genéticas que em alguns casos são 
favorecidas por defeitos no reparo do DNA. 
 
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5.1. Alterações para a transformação maligna 
Alterações fundamentais na fisiologia celular que 
juntas determinam o fenótipo maligno: 
� Auto-suficiência nos sinais de crescimento. Os 
tumores apresentam capacidade de proliferação 
celular sem estímulos externos, como conseqüência 
da ativação de oncogenes; 
� Insensibilidade aos inibidores de crescimento. 
� Evasão da apoptose (consequente à inativação da p53 
ou outras alterações). 
� Defeito no reparo do DNA. 
� Potencial infinito de replicação (associada à 
manutenção do comprimento e função do telômero). 
� Angiogênese mantida. 
� Capacidade de invadir e metastatizar. 
5.2. O ciclo celular normal 
Etapas normais da proliferação celular: 
� Ligação de um fator de crescimento ao receptor específico. 
� Ativação transitória do receptor com ativação de diversas 
proteínas transdutores de sinal. 
� Transmissão do sinal até o núcleo com transcrição do DNA. 
� Avanço no ciclo celular. 
A progressão ordenada das células através das fases do ciclo 
celular é orquestrada pelas ciclinas e pelas quinanes ciclina-
dependentes (CDKs) e seus inibidores. As CDKs são expressas 
constitutivamente e comandam o ciclo celular pela fosforilação 
de proteínas-alvo; a ativação das CDKs é regulada pela ligação 
das ciclinas que são sintetizadas seletivamente e degradadas 
durante as fases do ciclo celular. 
� Ciclina D e fosforilação RB. O complexo ciclina D-CD4K 
tem papel fundamental no ciclo celular devido à fosforilação da 
proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB). A 
fosforilação da RB é um controle p/ “ligar e desligar” o ciclo 
celular e modula o ponto de restrição G1/S. No estado 
hipofosforilado (desligado), o RB impede a replicação celular ao 
se ligar ao fator de transcrição E2F e formar um complexo 
inativo. Quando Rb é hiperfosforilado pelo complexo ciclina-
CDK4, o E2F é liberado, permitindo a transcrição do DNA e o 
avanço para a fase S do ciclo celular. 
� Progressão do ciclo celular além do ponto de 
restrição G1/S. A progressão através da fase S e o início da 
replicação do DNA envolvem a formação do complexo ativo 
ciclina E-CDK2. A E2F ativada aumenta a transcrição da ciclina E 
e das polimerases necessárias para a replicação do DNA, 
estimulando assim a síntese de DNA. 
� G2/M. O próximo ponto de decisão no ciclo celular é a 
transição G2/M, que é iniciada pela transcrição da ciclina A, 
mediada pela E2F, que forma o complexo ciclina A-CDK2 o qual 
regula os eventos da prófase mitótica. Os complexos ciclina A-
CDK2 e ciclina B-CDK1 regulam eventos críticos na transição 
G2/M, como ↓ estabilidade dos microtúbulos e separação dos 
centrômeros, e condensação dos cromossomos. 
� Inibidores do ciclo celular. Inibidores de CDK regulam a 
atividade dos complexos ciclina-CDK. As duas classes principais 
desses inibidores são: as famílias de cip/Kip (incluem p21, p27 e 
p57) e de INK4/ARF (p16INK4a e p14ARF). Estes inibidores 
funcionam como genes supressores de tumor. A ativação 
transcricional da p21 está sob controle de p53. O papel da p53 
no ciclo celular é o acompanhamento, desencadeando os pontos 
de verificação que levam a reduzir ou suspender a progressão do 
ciclo de células lesadas ou causar apoptose. 
� Pontos de verificação do ciclo celular. São pontos de 
controle internos. Existem dois principais: 1) na transição G1/S e 
2) G2/M. O ponto de verificação G1/S avalia a presença de lesão 
no DNA (se houver lesão e for reparável, ocorre parada do ciclo 
– mediada pela p53 via produção de p21 - e o reparo; senão for 
reparável, há indução da apoptose). O ponto de verificação 
G2/M monitoriza o término da replicação do DNA e verifica se é 
seguro para a células iniciar a mitose e separar as cromátides 
irmãs; envolve mecanismos tanto dependentes da p53 como 
independentes. 
Obs.: a perda do controle normal do ciclo celular é fundamental 
para a transformação maligna e que pelo menos um dos quatro 
reguladores-chave do ciclo celular (p16INK4a, ciclina D, CDK4, 
RB) está desregulado na maioria dos tumores humanos. 
 
 
 
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5.3. Auto-suficiência nos sinais do crescimento: 
oncogenes 
A autonomia do crescimento tumoral ocorre quando 
etapas normais da proliferação celular ocorrem na 
ausência de sinais de promoção do crescimento. 
Os oncogenes promovem o crescimento celular 
autônomo em células cancerosas. Seus equivalentes 
celulares normais são os protooncogenes, que são 
reguladores da proliferação celular e da diferenciação. 
Os oncogenes se caracterizam pela capacidade de 
promover crescimento celular na ausência de sinais 
mitogênicos normais. 
Seus produtos são as oncoproteínas, que lembram 
produtos normais dos protooncogenes, mas destituídas 
de elementos reguladores levando a alterações em uma 
das fases do ciclo celular normal. Sua produção nas 
células transformadas é constitucional, ou seja, não 
depende de fatores de crescimento ou outros estímulos 
externos. 
Protooncogenes, oncogenes e oncoproteínas 
Os oncogenes foram descobertos como “passageiros” 
dentro do genoma do retrovírus de transformação aguda. 
Estes retrovírus causam indução de tumores em animais e 
seus genomas apresentam sequências de transformação 
única (oncogenes virais/v-oncs), quase idênticas às 
sequências encontradas no DNA celular normal. Por isso, 
acredita-se que, durante a evolução, os oncogenes 
celulares foram transduzidos (capturados) pelo vírus por 
uma recombinação casual com o DNA da célula 
hospedeira. Exemplos de oncogenes: v-oncs – V-FEL – 
sarcoma felino e v-oncs – V-SIS – sarcoma de símios. 
Os protooncogenes podem ser convertidos em 
oncogenes por: a) transdução em retrovírus (oncogenes 
virais [v-onc]); b) mudanças in situ que afetama 
expressão e/ou função do protooncogene, convertendo-o 
num oncogene celular (c-onc). 
Os protooncogenes podem ser convertidos em 
oncogenes por um dos três mecanismos: 
1) Pontos de mutação; 
− Ex. Protooncogene RET → carcinoma medular 
familial de tireóide. 
− Oncogene RAS. 
2) Rearranjo cromossômico; 
− Oncogenes myc e abl 
◦ Linfoma de Burkitt – cromossomas 8 e 14 
◦ Leucemia mielóide crônica – cromossomas 9 e 22 
3) Amplificação do gene. 
− Oncogene N-myc e C-erB2 
◦ Neuroblastomas – N-Myc 
◦ Cânceres de mama – C-erb2 
� Fatores de crescimento. Alguns protooncogenes 
codificam fatores do crescimento, como o fator de 
crescimento derivados das plaquetas (PDGF) – pelo 
protooncogene SIS. Além disso, alguns tumores 
expressam também receptores para PDGF e são, 
portanto, responsivos ao estímulo autócrino. 
Produtos de outros oncogenes, como o RAS, causam 
expressão excessivo de genes do fator de crescimento. 
� Receptores do fator de crescimento. Diversos 
oncogenes codificam receptores do fator do crescimento. 
As versões oncogênicas destes fatores de crescimento 
estão associadas com a dimerização constitucional e 
ativação sem ligação com o fator de crescimento. Aí os 
receptores mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos 
para a célula. As mutações em vários tipos de tirosina 
quinase dos receptores de fator de crescimento levam à 
sua ativação constitutiva sem ligação com seus ligantes. 
Exemplos: mutações e rearranjos no gene RET ocorrem nas MEN2A e 
MEN2B e no carcinoma papilar da tireóide. A hiperexpressão 
geralmente envolve membros da família de receptores ao 
fator de crescimento epidérmico (exemplo: c-erb B1 é 
hiperexpressado na maioria dos carcinomas de células escamosas do 
pulmão; c-erb B1 é superexpesso em cânceres de mama, ovário...) 
� Proteínas transdutoras de sinal. Oncoproteínas 
simulam a função das proteínas citoplasmáticas normais 
que realizam transdução de sinal. São heterogêneas. Ex.: 
proteínas RAS. 
Oncogenes RAS. O ponto de mutação da família de 
genes RAS é a anormalidade isolada mais comum dos 
oncogenes dominantes nos tumores humanos. 
Corresponde a: 
− 15% a 20% de todos os tumores humano têm 
proteínas RAS mutantes. 
− 90% dos adenocarcinomas pancreáticos e 
colangiocarcinomas; 
− 50% dos cânceres de colon, endométrio e tireóide; 
− 30% dos adenocarcinomas de pulmão e leucemias 
mielóides. 
 
Modelo de ação dos genes RAS: quando uma célula 
normal é estimulada pelo fator de crescimento ou por outras 
interações receptor-ligante, o RAS inativo (ligado ao GDP) é 
ativado (se liga ao GTP) que recruta RAF e estimula a via da MAP 
quinase para transmitir os sinais promotores ao núcleo (ativação 
de fatores de transcrição) e assim promover a mitogênese. Nas 
células normais, o estágio ativado com transmissão de sinal da 
proteína RAS é transitório porque sua atividade GTPase 
intrínseca hidrolisa GTP em GDP, inativando o RAS novamente. A 
conversão de RAS ativo em inativo é aumentada por uma família 
de proteínas ativadoras de GTPAse (GAPs), ou seja, as GAPs 
impedem a atividade descontrolada da RAS. As proteínas RAS 
mutantes ligam GAPs, mais ainda não possuem atividade de 
GTPase, ficando permanentemente ativadas (estímulo contínuo 
das células sem qualquer disparo externo) e causando ativação 
patológica da via de sinalização mitogênica. 
Além de seu papel na transdução dos sinais do fator de 
crescimento, o RAS também está envolvido na regulação do ciclo 
celular, através da regulação indireta dos níveis de ciclina (regula 
a passagem G1/S junto com as CDKs). 
Elaborado por Suellen Yamano 
� Alterações nas tirosina quinases não-receptoras. 
Ex.: gene c-ABL que na sua forma normal apresenta 
atividade tirosina quinase; enquanto que na leucemia 
mielóide crônica, a translocação (do cromossomo 9 p/ o 22) do 
gene c-ABL e a fusão com BCR produzem uma proteína 
híbrida com atividade potente e não-regulada da tirosina 
quinase. Tirosina quinases atuam na via de transdução de 
sinal que regula o ciclo celular. Com exceção de c-ABL, 
raramente estão ativadas nos tumores. 
� Fatores de transcrição. Os produtos dos oncogenes 
MYC, MYB, FOS e JUN são proteínas nucleares. Muitas 
dessas proteínas se ligam ao DNA em sítios específicos, 
afetando genes que codificam os fatores de transcrição 
nuclear, e estão associadas com a transformação maligna. 
O oncogene MYC. Seu protooncogene é expresso de 
forma regulada durante a proliferação celular normal. 
Suas versões oncogênicas estão associadas à 
hiperexpressão. A desregulação da expressão do MYC 
resultante de translocação do gene ocorre no linfoma de 
Burkitt (tumor de cels B). Está amplificado em alguns casos 
de câncer de mama, pulmão e outros. N-MYC e L-MYC → 
amplificados no neuroblastoma. 
� Ciclinas e quinases ciclina-dependentes. Ciclinas e 
CDKs atuam no controle do ciclo celular, logo a 
desregulação destas proteínas pode favorecer a 
proliferação celular. Ex.: hiperexpressão de ciclina D e 
CDK4 são comuns em diversos tumores, com perda do 
ponto de verificação na transição G1/S. 
5.4. Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento: genes supressores do tumor 
A falta de inibição de crescimento é uma das 
alterações fundamentais no processo de carcinogênese. 
As proteínas que freiam a proliferação celular são os 
produtos dos genes supressores de tumor, os quais foram 
descobertos no estudo de retinoblastoma. 
O gene RB é o protótipo de gene supressor de tumor. 
Ele é relevante para a patogenia do tumor infantil 
retinoblastoma. Cerca de 40% dos retinoblastomas são 
familiares e 60% são esporádicos. Para explicar a 
ocorrência de ambos, foi proposta a hipótese da 
oncogênese em “duas etapas”, a qual sugere que: 
a) Nos casos hereditários, uma cópia defeituosa do gene RB 
(“primeira etapa - uma alteração genética”) é herdada de 
um dos pais afetados e consequentemente está em todas 
as células somáticas do corpo; enquanto que a segunda 
mutação (“segunda etapa”) ocorre em uma das muitas 
células da retina (que já são portadoras da 1ª mutação). 
b) Em casos esporádicos, no entanto, ambos os alelos RB 
normais são perdidos por mutações que ocorrem 
somaticamente dentro de um único retinoblastoma, cuja 
progênie então forma o tumor. 
OBS.: ambos os alelos do lócus Rb devem ser inativados (duas 
etapas) para o desenvolvimento do retinoblastoma, ou seja, 
deve haver uma perda da heterozigosidade (LOH) para que o 
câncer se desenvolva. 
Genes supressores do tumor 
� Gene RB. Localizado no cromossoma 13q14. O 
produto do gene RB regula o avanço das células de G1 
para a fase S no ciclo celular. Logo, quando ocorrem 
mutações RB, as células continuam a ciclar na ausência de 
um estímulo para crescimento. 
� Gene p53. Localizado no cromossomo 17p13.1. A 
função do gene normal é impedir a propagação de células 
geneticamente lesadas. As principais atividades funcionais 
da proteína p53 são a parada do ciclo celular e o início da 
apoptose em resposta à lesão do DNA. Quando o DNA é 
lesionado, os níveis de p53 aumentam rapidamente. Ao 
mesmo tempo, quinases também são ativadas e 
fosforilam a p53, que se liga ao DNA e se torna um fator 
de transcrição ativo, estimulando a transcrição de 
diversos genes que medeiam a parada do ciclo e a 
apoptose. A parada do ciclo ocorre no final da fase G1 e é 
causada pela transcrição (dependente de p53) do inibidor 
p21 de CDK. Se durante a pausa no ciclo celular, a lesão 
do DNA é reparada (indução transcrição de GADD45), a célula 
pode prosseguir para a fase S (após ativação de MDM2 pela 
p53); mas, se a lesão não pode ser reparada, a p53 induz 
apoptose ao aumentar a transcrição do gene pró-
apoptótico BAX (se liga e antagoniza a BCL-2 – inibidora da apoptose). 
O gene p53 é o alvo isolado mais comum para 
alterações genéticas nocâncer humano. Está mutado em 
50% de todos os cânceres humanos, 70% dos cânceres de 
cólon, 30% a 50% dos cânceres de mama, 50% dos 
cânceres de pulmão. Aqueles que herdam uma cópia 
mutante do gene p53 (p.ex. síndrome de Li-Fraumeni) 
têm maior risco de desenvolver um tumor maligno por 
inativação do segundo alelo normal nas células somáticas. 
Os pacientes com a síndrome desenvolvem muitos tipos 
diferentes de tumores (sarcoma, Ca de mama, TU cerebral...). No 
caso de perda homozigota de p53, o dano ao DNA 
permanece não reparado e as células que portam genes 
mutantes continuam a se dividir e eventualmente dão 
origem ao câncer. 
Similarmente ao gene RB, o p53 também pode ser 
inativado por produtos de vírus de DNA oncogênicos. 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
� Via da APC/ββββ-Catenina. APC e β-catenina são 
componentes da via WNT de sinalização, que tem papel 
importante no controle do destino celular, na adesão e na 
polaridade celular durante o desenvolvimento 
embrionário. A sinalização WNT é necessária para a auto-
renovação das células-tronco hematopoéticas. Essa 
sinalização estimula diversas vias, e a central envolve a β-
catenina e a APC. Nas células em repouso (ñ expostas a 
WNT), a APC se liga e degrada a β-catenina, impedindo 
seu acúmulo no citoplasma. Quando as células são 
estimuladas por WNT, o complexo de destruição (APC+β-
catenina) é desativado e aumentam os níveis 
citoplasmáticos de β-catenina (já que ela ñ está sendo 
degradada), que por sua vez sofre translocação para o 
núcleo e promove a proliferação celular. Assim, quando 
ocorre a mutação ou a ausência de APC, a célula se 
comporta como se estivesse sob sinalização contínua do 
WNT e há um excesso de β-catenina livre. A β-catenina se 
transloca para o núcleo, forma um complexo com TCF e 
coativa os genes que promovem o ciclo celular (ela eleva a 
transcrição de c-MYC, ciclina D1 e outros genes e assim hiper-regula a 
proliferação celular). 
Indivíduos com alelos mutante do gene APC 
desenvolvem milhares de pólipos adenomatosos no cólon 
(polipose adenomatosa do cólon - tumores hereditários), 
dos quais um ou mais sofrem transformação maligna e 
dão origem ao câncer de cólon. As mutações do gene APC 
com perda homozigótica são encontradas em 70 a 80% 
dos carcinomas de cólon esporádicos. Obs.: tumores 
podem apresentar APC normal e β-catenina alterada. 
 
Outros genes que funcionam como supressores de tumor 
� Locus INK4a/ARF. Foram encontradas mutações 
nesse lócus em cerca de 20% dos melanomas familiais. Em 
tumores esporádicos as mutações p16INK4a estão 
presentes em até 50% dos adenocarcinomas pancreáticos 
e carcinomas de células escamosas do esôfago. Os alelos 
modificados perderam a capacidade de bloquear a 
atividade da ciclina D-CDK4 e de impedir a fosforilação RB 
durante o ciclo celular (permitindo assim a transcrição do DNA e o 
avanço para a fase S do ciclo celular). 
� Via do TGF-ββββ. Esta via hiper-regula os genes 
inibidores do crescimento, incluindo inibidores de CDK, ao 
se ligar aos recepeptores em pacientes de TGF-β. O gene 
que codifica o receptor da TGF-β tipo II está inativados em 
70% ou + dos tumores de cólon com instabilidade em 
microssatélite, e nos tumores gástricos que se 
desenvolvem em pacientes portadores de HNPCC. Os 
receptores mutantes de TGF-β previnem os efeitos de 
restrição do crescimento do TGF-β. Além disso, os 
mediadores da cascata de sinalização do TGF-β (SMAD2 e 
SMAD4) também estão associados a tumores colorretais e 
pancreáticos, quando mutados ou inativados. 
� Gene NF-1. Neurofibromina, o produto protéico do 
gene NF-1, regula a transdução de sinal através da 
proteína RAS (lembre que o RAS transmite sinais promotores de 
crescimento e vai e vem entre os estados de ligação do GDP –inativo– e 
ligação do GTP-ativo). A perda homozigota de NF-1 prejudica 
a conversão do RAS ativo em inativo e as células são 
continuamente estimuladas a se dividir. Os indivíduos que 
herdam um alelo mutante do gene NF-1 desenvolvem 
diversos neurofibromas benignos; quando o segundo 
gene é perdido ou mutado, alguns desses tumores 
progridem para a malignidade. 
� Gene NF-2. O produto desse gene é a merlina que se 
liga a proteínas de membrana envolvidas nas interações 
da matriz extracelular. Células que não apresentam 
merlina não são capazes de estabelecer junções 
intercelulares estáveis e não são sensíveis aos sinais de 
parada do crescimento normal gerado pelo contato-
célula. Exemplos: Mutações da linha germinativa no gene NF-2 
predispõem ao desenvolvimento de neurofibromatose do tipo 2; 
pacientes portadores da deficiência de NF-2 desenvolvem 
schwanomas benignos bilaterais do nervo acústico. 
� Gene de Von Hippel Lindau (VHL). Mutações da 
linhagem germinativa desse gene estão associadas com 
tumores renais hereditários, feocromocitomas, 
hemangiomas do SNC e outros. Também foram 
observadas mutações nos tumores renais esporádicos. A 
falta de atividade de VHL impede a ubiquitinação e a 
degradação de HIF-1 e está associada com níveis ↑ de 
fatores angiogênicos de crescimento. 
� PTEN. Deletado em vários tumores humanos, mas 
com + freqüência nos carcinomas do endométrio e 
glioblastomas. A atividade PTEN causa parada no ciclo 
celular e apoptose, além de inibição da mobilidade 
celular. Portanto, com a perda de PTEN as células são 
liberadas para o ciclo celular. 
� WT-1. Localizado no cromossoma 11p13. Está associado 
com o tumor de Wilms (câncer de rim pediátrico). A proteína 
WT-1 é um ativador transcricional dos genes envolvidos na 
diferenciação renal e gonadal. 
� Caderinas. Família de glicoproteínas que age como uma 
cola entre as células epiteliais. A sua perda pode favorecer o 
fenótipo maligno ao permitir fácil desagregação das células que 
podem então invadir localmente ou metastatizar. Alterações 
nessas proteínas estão presentes em vários tumores (esôfago, 
cólon, mama...). 
� KLF-6. Codifica um fator de transcrição que apresenta 
diversos genes-alvo, inclusive os receptores de TGF-β e a TGF-β. 
A KLF-6 está modificada em 70% dos tumores primários de 
próstata. Foi proposto que a KLF-6 inibe a proliferação celular 
aumentando a transcrição do inibidor do ciclo celular p21 
Cip/Kip, independente de p53. A mutação do gene elimina a 
atividade bloqueadora do ciclo celular da p21. 
� Remendado (PTCH). É um gene supressor de tumor que 
codifica uma proteína de membrana celular (PATCHED) que 
funciona como receptor para a família de proteína Ouriço. As 
mutações nesse gene são responsáveis pela síndrome de Gorlin 
(sínd. do carcinoma basocelular nervóide – é hereditária). 
Mutação presente em 20 a 50% dos casos esporádicos de 
carcinoma basocelular. 
Elaborado por Suellen Yamano 
5.5. Evasão da apoptose 
A sobrevida celular é condiciona por genes que 
promovem e inibem a apoptose. Consequentemente, o 
acúmulo de células neoplásicas pode ocorrer não só pela 
ativação dos oncogenes ou pela inativação dos genes 
supressores de tumor, mas também pela mutação dos 
genes que regulam a apoptose. 
Foi identificada uma grande família de genes que 
regula a apoptose tanto nas células normais quanto nas 
tumorais. O protótipo de gene desse grupo é o BCL2. 
A descoberta do BCL2 iniciou com a observação de 
que aproximadamente 85% dos linfomas de células B do 
tipo folicular apresentam uma translocação característica 
t(14; 18)(q32; q21), em que o gene BCL2 de 18q21 é 
translocado para o lócus da imunoglobulina de cadeia 
pesada em 14q32. 
A BCL2 protege a célula da apoptose pela via 
mitocondrial (produtos da proteína BCL2 e genes relacionados 
controlam a apoptose pela regulação da saída do citocromo c da 
mitocôndria; o citocromo c ativa a enzima proteolítica caspase 9). A 
remoção de BCL2 de seus controles normais leva ao 
aumento da transcrição e asuperexpressão da proteína 
BCL2, resultando em prolongamento da sobrevida da 
célula. Assim, existe acúmulo de linfócitos B (onde 
tipicamente ocorre a mutação), resultando em 
linfoadenopatia e infiltração da medula óssea. Como os 
linfomas que apresentam superexpressão de BCL2 surgem 
em grande parte a partir da redução na mortalidade 
celular em vez de numa proliferação explosiva, costumas 
ser indolentes e de crescimento lento. 
Os genes p53 e MYC também estão relacionados com 
a apoptose. Os mecanismos moleculares da apoptose 
induzida por esses genes se cruzam com a via de BCL2. A 
p53 aumenta a transcrição de genes pró-apoptóticos, 
como o BAX. A falta de atividade da p53 (causada por 
mutações em p53 ou por alterações em INK4a e MDM2), 
diminui a transcrição do gene BAX, reduz atividade 
apoptótica e reduz a resposta à quimioterapia. BID, outro 
membro pró-apoptótico da família BCL2, também é 
regulado pela p53 e poderia aumentar a morte celular em 
resposta à quimioterapia. MYC e BCL2 podem colaborar 
para a tumorigênese: MYC desencadeia a proliferação e 
BCL2 impede a morte celular, mesmo se os fatores de 
crescimento se tornarem limitantes. Este é o exemplo de 
que dois ou mais genes cooperam para gerar o câncer. 
5.6. Defeitos do reparo no DNA e instabilidade 
genômica nas células tumorais 
Os genes de reparo do DNA não contribuem 
diretamente para o crescimento e proliferação celulares; 
mas, atuam indiretamente ao corrigir erros no DNA que 
ocorrem espontaneamente durante a divisão celular ou 
após exposição à radiação solar ou substâncias químicas 
mutagênicas. As pessoas nascidas com mutações 
hereditárias das proteínas de reparo do DNA estão em 
muito maior risco de desenvolver câncer. Estas condições 
são conhecidas como síndrome de instabilidade 
genômica. Os defeitos de reparo também ocorrem em 
tumores esporádicos. Os genes de reparo do DNA não são 
oncogênicos, mas suas anormalidades permitem 
mutações noutros genes durante a divisão celular normal. 
Tipicamente, ocorre instabilidade genômica quando as 
duas cópias desse gene se perdem. 
Os defeitos podem ocorrer em um dos três tipos de 
sistemas de reparo do DNA: 
1) Correção do pareamento errôneo; 
2) Excisão de nucleotídeos; 
3) Reparo por recombinação. 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
� Síndrome do câncer sem polipose hereditário. Os 
pacientes nascem com uma cópia defeituosa de um dos 
vários genes de reparação do DNA envolvido na reparação 
de recombinação (ex.MSH2 e MLH1) e atinge a “segunda 
etapa” nas células epiteliais colônicas. Eles desenvolvem 
carcinoma do ceco ou cólon proximal sem um estágio pré-
neoplásico de pólipo adenomatoso. A perda da função 
normal de “verificador” das enzimas de reparação leva ao 
acúmulo gradual de erros em múltiplos genes, incluindo 
protooncogenes e genes supressores de tumor. As células 
com tais defeitos no reparo do DNA são ditas como 
apresentando fenótipo de erro de replicação. Isso pode 
ser visto pelo exame das sequências de microssatélites 
(repetições ao acaso de 1 a 6 nucleotídeos espalhados pelo genoma)no 
DNA da célula tumoral, já que com erros na correção do 
pareamento errôneo existem expansões e contrações 
destas repetições nessas células tumorais. Tal 
instabilidade microssatélite (variações de microssatélites) é 
uma marca do reparo defeituoso do pareamento errôneo. 
� Xeroderma pigmentosum. Os pacientes com essa 
doença desenvolvem tumores de pele quando expostos 
aos raios UV na luz solar, pois apresentam genes de 
reparo pela excisão de nucleotídeos mutados, os quais são 
necessários para corrigir a formação de dímeros 
pirimidina induzidos pelo UV. 
� Doenças hereditárias com defeitos no reparo do 
DNA por recombinação homóloga. Um grupo de 
distúrbios recessivos se caracteriza por hipersensibilidade 
a outros agentes que lesionam o DNA (como radiação 
ionizante ou agentes que se ligam ao DNA). Exemplo: Na ataxia-
telangectasia, a mutação no gene ATM resulta em uma 
proteína quinase que percebe a ruptura das duplas 
hélices do DNA, um tipo de lesão causada pela radiação 
ionizante e por radicais livres de O2. Normalmente, o ATM 
fosforila p53, que leva à parada do ciclo celular em G1 ou 
à apoptose; com a atividade do ATM defeituoso, as 
células com o DNA lesado continuam a se proliferar e são 
suscetíveis à transformação. Existe um grande interesse 
no gene ATM porque se calcula que aproximadamente 1% 
da população é heterozigota para este gene, e, portanto, 
é transmissora. 
� Genes BRCA-1 e BRCA-2. Esses genes estão 
associados com a ocorrência de tumores de mama e 
diversos outros tumores. Aproximadamente 10 a 20% dos 
cânceres de mama são familiais; as mutações em BRCA-1 
e BRCA-2 correspondem a 80% dos casos. Indivíduos que 
herdam mutações em BRCA-1 além de terem risco 
aumentado de desenvolver câncer de mama, também 
estão sob risco aumentado de desenvolver câncer 
ovariano; os que têm mutações na linha germinal de 
BRCA-2 têm risco aumentado de câncer ovariano câncer 
de mama masculino, melanoma e carcinoma pancreático. 
Mutações em qualquer um dos genes estão associadas, 
durante toda a vida, a um risco de 60 a 85% de câncer de 
mama e risco de 15 a 40% de câncer de ovário. Ambos os 
genes participam do processo de reparo de rupturas na 
dupla hélice do DNA por recombinação homóloga. ATM e 
CHEK2 (proteína quinase ativada pela lesão do DNA) 
fosforilam BRCA-1 e RAD-51, que localizam ao mesmo 
tempo os pontos de lesão do DNA. BRCA-1, BRCA-2 e 
RAD-51 reparam a ruptura do DNA por meio de um 
mecanismo de recombinação sem erro. 
 
5.7. Potencial de replicação ilimitado: telomerase 
A cada divisão celular há o encurtamento dos 
telômeros (que ficam nas extremidades dos cromossomas). Depois 
que os telômeros estão encurtados além de um certo 
ponto, a perda da função do telômero leva à ativação dos 
pontos de verificação do ciclo celular dependente da p53, 
causando uma parada proliferativa ou apoptose, ou seja, 
há encurtamento do telômero até que a célula não possa 
mais replicar o seu DNA e ocorra a parada em um estado 
não-proliferativo terminal (chamado de senescência 
replicativa) ou a apoptose. Nas células germinativas, o 
encurtamento do telômero é impedido pela ação da 
enzima telomerase, o que explica a capacidade destas 
células de se automultiplicarem extensamente. Esta 
enzima está ausente na maioria das células somáticas, daí 
sofrerem perda progressiva dos telômeros. As células 
tumorais impedem o encurtamento do telômero ao 
reativarem a telomerase. Mais de 90% dos tumores 
humanos apresentam atividade de telomerase. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
5.8. Desenvolvimento da angiogênese mantida 
O tumor estimula o crescimento dos vãos sanguíneos 
do hospedeiro, processo chamado de angiogênese, 
essencial para fornecer nutrientes ao tumor. Mesmo com 
anormalidades genéticas que desregulam seu crescimento 
e a sobrevida celulares, os tumores não podem aumentar 
além de 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura, a menos que 
sejam vascularizados. Além desse tamanho, o tumor não 
vascularizado deixa de aumentar devido à morte celular 
induzida por hipóxia. Além de fornecer nutrientes e O2 
para as células tumorais, a neovascularização também 
estimula o crescimento dessas células através da 
produção e secreção endotelial de proteínas como o 
fator de crescimento semelhante à insulina e PDGF. A 
angiogênese também é importante para formação de 
metástases. 
Os tumores induzem angiogênese ao elaborarem 
proteínas de crescimento endotelial como fator de 
crescimento do endotélio vascular (VEGF) e fator de 
crescimento básico para fibroblastos (bFGF). Entretanto, 
os vasos tumorais diferem dos vasos normais por serem 
tortuosos, de formas irregulares e altamente permeáveis. 
No início, a maioria dos tumores não leva à angiogênese, 
mas depois de algumtempo, algumas células mudam 
para um fenótipo angiogênico (mudança angiogênica). 
Isso pode estar associado a uma produção aumentada dos 
fatores angiogênicos (VEGF, HIF-1) ou perda dos 
inibidores da angiogênese (trombospodina-1). 
5.9. Invasão e metástase 
A invasão e a metástase são características biológicas 
dos tumores malignos e envolvem várias etapas (figura 7-
42). Cada etapa está sujeita a diversas influências; 
portanto, em qualquer ponto na sequência, a célula 
separada pode não sobreviver. Estudos mostram que as 
células dentro de um tumor primário são heterogêneas 
quanto à capacidade metastática. Apenas certos 
subclones podem completar toda a sequência e ser 
capazes de formar tumores secundários em locais 
distantes. 
 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
A cascata metastática pode ser dividida em duas fases: 
1) invasão da matriz extracelular e 2) disseminação 
vascular e implante de células tumorais. 
Invasão da matriz extracelular 
Pode ser resolvida em quatro etapas: 
A. Descolamento (afrouxamento) das células tumorais 
umas das outras. As células tumorais permanecem agregadas 
entre si por meio de diversas moléculas de adesão, incluindo 
uma família de glicoproteínas chamadas de caderinas. Em 
diversos tumores epiteliais (carcinomas), existe uma diminuição 
da regulação da expressão das E-caderinas (caderinas epiteliais), 
presumivelmente reduzindo a coesão das células tumorais. 
 
B. Ligação com os componentes da matriz. Células 
tumorais ligam-se à laminina e fibronectina por meio dos 
receptores da superfície celular (apresentam mais receptores que as 
células normais e espalhados por toda a sua superfície). 
 
C. Degradação da MEC. Depois da fixação, as células 
tumorais secretam enzimas proteolíticas que degradam os 
componentes da matriz e criam caminhos para migração; ou 
induzem as células hospedeiras a secretar proteases. As classes 
de enzimas mais importantes são: serina, cisteínas e 
metaloproteinases (MMPs), principalmente MMP9 e MMP2 que 
degradam colágeno tipo IV. 
 
D. Migração das células tumorais. Os produtos de clivagem 
da MEC, derivados do colágeno e proteoglicanos, também 
apresentam atividades promotoras do crescimento, 
angiogênicas e quimiotáticas (promove migração das células 
tumorais para a MEC afrouxada). Então, os fatores implicados na 
migração são produtos de clivagem da MEC e fatores de 
motilidade autócrinos. 
 
Disseminação vascular e abrigo das células tumorais 
Dentro da circulação, as células tumorais se agregam 
em grupos (formando êmbolos) por meio de adesões 
entre as próprias células tumorais e com células 
sanguíneas, principalmente plaquetas. A formação desses 
agregados pode reforçar a sobrevida celular (pois assim 
ganham alguma proteção contra as células antitumorais do hospedeiro) 
e implantabilidade. A parada e o extravasamento dos 
êmbolos tumorais em locais à distância envolve adesão ao 
endotélio, seguido de saída através da membrana basal. 
No novo local, as células tumorais precisam proliferar, 
desenvolver aporte vascular e escapar das defesas do 
hospedeiro. O local onde os êmbolos tumorais se alojam e 
produzem tumores secundários é influenciado por: 
� Drenagem vascular e linfática a partir do local do 
tumor primário. 
� Interação das células tumorais com receptores 
órgão-específicos. Por exemplo, certas células tumorais 
possuem altos níveis de CD44 (molécula de adesão), que 
se liga a vênulas endoteliais ao alto nos linfonodos, desse 
modo facilitando metástases nodais. 
� O microambiente do órgão ou local. Por exemplo, 
um tecido rico em inibidores de protease poderia ser 
resistente à penetração por células tumorais. 
5.10. Microambiente do estroma e carcinogênese 
Evidências mostram que as células do estroma dentro 
da MEC são capazes de transmitir sinais oncogênicos para 
as células tumorais. Isso foi mostrado em modelos 
experimentais de tumores de próstata e mama. No câncer 
de próstata, as células musculares lisas que ficam em 
geral adjacentes ao epitélio prostático benigno se 
transformam em “fibroblastos associados ao carcinoma”, 
talvez sob influência indutiva das células do tumor. Essas 
células do estroma adquirem várias propriedades como 
aumento da produção do colágeno e síntese de 
hialuronato, além de poder dirigir alterações genéticas 
que promovem a carcinogênese. 
5.11. Desregulação dos genes associados ao 
câncer 
A ativação mutacional dos oncogenes ou da perda 
mutacional da função dos genes supressores de tumor, 
podem ser causadas por lesões genéticas sutis, como por 
mutações de ponto, ou podem ser causadas por lesões 
maiores como alterações cromossômicas e epigenéticas 
(ex. metilação do DNA). 
Alterações cromossomais 
Embora as alterações no número dos cromossomos 
(aneuploidia) e na estrutura serem geralmente 
consideradas como fenômenos tardios na progressão do 
câncer, sugeriu-se que a aneuploidia e a instabilidade 
cromossomal podem ser eventos iniciadores no 
crescimento tumoral. 
Dois tipos de alterações cromossomais são capazes de 
ativar os protooncogenes: translocações e inversões. As 
translocações são mais comuns e podem ativar os genes 
de duas maneiras: 
1) Remoção de protooncogenes dos seus elementos 
reguladores normais. Translocações específicas resultam 
na remoção de protooncogenes dos seus elementos 
reguladores normais, tornando-os propensos à 
Elaborado por Suellen Yamano 
hiperexpressão. Exemplo: translocação t(8:14) (q24:q32) 
no linfoma de Burkitt, na qual o gene MYC normalmente 
regulado se move para o lócus do gene de cadeia pesada 
de imunoglobulina, resultando em hiperexpressão de 
MYC. 
2) Formação de novos genes híbridos. A translocação 
possibilita que sequências não relacionadas de dois 
cromossomos diferentes se recombinem e formem novos 
genes híbridos que codificam proteínas quiméricas 
promotoras de crescimento. Ou seja, os oncogenes são 
formados pela fusão de dois genes separados. Ocorrem 
em diversos tumores hematopoiéticos, como por 
exemplo, a translocação recíproca t(9:22) do cromossomo 
Philadelphia, que une a porção truncada do 
protooncogene c-ABL com o gene BCR para formar uma 
proteína com atividade quinase (proteína BCR-ABL, que inibe 
apoptose, ↓ necessidade de fatores de crescimento ↓ adesão celular, 
pode causar instabilidade genômica e outras coisas que contribuem 
para a progressão da doença). 
Amplificação genética 
A ativação de protooncogenes associada com a 
hiperexpressão de seus produtos pode resultar da 
reduplicação e da amplificação de suas sequências de 
DNA. Tal amplificação pode produzir centenas de cópias 
do protooncogene na célula tumoral. Exemplos: N-MYC 
está aplificado em 25 a 30% de neuroblastomas; CICLINA 
D1 (carcinoma de mama, cabeça, pescoço). 
Alterações epigenéticas 
 A metilação das sequências promotoras sem 
alteração na sequência de bases do DNA pode causar 
inativação de genes supressores de tumor. Exemplos: 
p14ARF nos tumores de cólon e estômago; p16INK4a, em 
diversos tipos de câncer; BRCA 1 em câncer de mama. 
Perfis moleculares das células do câncer 
Determinar os níveis de mRNA por análise de 
microarranjo do DNA agora permite a obtenção da 
expressão da assinatura do gene ou perfis moleculares. A 
aplicação desta técnica ao estudo do câncer de mama e 
leucemias linfobláticas agudas identificou subtipos com 
perfis moleculares capazes de predizer a evolução da 
doença. 
6. BASE MOLECULAR DA CARCINOGÊNESE EM 
MÚLTIPLAS ETAPAS 
O estudo dos oncogenes e dos genes supressores de 
tumor estabeleceu uma sólida base molecular para o 
conceito de carcinogênese em múltiplas etapas: 
� Experiências revelaram que não existe nenhum 
oncogene isolado capaz de transformar completamente 
células in vitro, mas que isso pode acontecer por meio de 
combinações de oncogenes.Tal cooperação é necessária 
porque cada oncogene induz parte do fenótipo necessário 
para uma transformação completa. Exemplo: oncogene RAS 
(↑secreção de fatores de crescimento e possibilita o crescimento celular 
sem ancorar num substrato normal) + oncogene MYC (torna as células 
mais sensíveis aos fatores de crescimento) = transformação de 
fibroblastos de camundongos em cultura. 
� A maioria dos tumores humanos analisados revelam 
diversas alterações genéticas envolvendo a ativação de 
vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes 
supressores de tumor. Cada alteração representa uma 
etapa crucial na progressão de uma célula normal num 
tumor maligno. Um exemplo do aumento da aquisição de 
um fenótipo maligno é documentado pelo estudo do 
carcinoma de cólon. Estas lesões evoluem através de uma 
série de estágios morfologicamente identificáveis: 
hiperplasia epitelial de cólon, displasia epitelial seguida 
pela formação de adenomas que aumentam 
progressivamente e sofrem transformação maligna. 
Resumindo: múltiplas alterações são necessárias para o 
desenvolvimento do câncer. 
� Genes Gatekeeper (guardião) e Caretaker (protetor). 
Os oncogenes e genes supressores de tumor controlam 
diretamente o crescimento tumoral, respectivamente, 
como aceleradores e freios para a proliferação celular. 
São conhecidos como gatekeeper, que regulam a entrada 
das células nas vias tumorigênicas. Ex.: APC, NF-1, RB. 
Os genes que regulam a estabilidade genômica (genes 
de reparação do DNA) são chamados de genes caretaker. 
Ex.: hMSH2, BRCA-1, BRCA-2. A inativação destes genes 
não promove diretamente a iniciação do tumor. Em vez 
disso, a perda dos genes caretaker resulta no aumento da 
mutação de todos os genes incluindo os caretaker. Assim, 
em indivíduos com mutações na linhagem germinativa de 
genes caretaker, mutações subseqüentes nas células 
somáticas, além da inativação do alelo normal do gene 
caretaker, são necessárias para iniciação do câncer. Em 
comparação, quando a herança é de uma cópia 
defeituosa de um gene gatekeeper, só há necessidade de 
mais um evento somático para a iniciação do câncer. 
 
(SMAD2 e SMAD4) 
Elaborado por Suellen Yamano 
6.1. Progressão do tumor e heterogeneidade 
Com o passar do tempo os tumores podem se tornar 
mais agressivos e adquirir maior potencial maligno. Em 
algumas circunstâncias, existe uma evolução ordeira, de 
lesões pré-neoplásicas para tumores benignos, e 
finalmente tumores invasivos. Este fenômeno é chamado 
de progressão do tumor. Estudos revelam que a evolução 
da malignidade (crescimento acelerado, invasividade, 
angiogênese e capacidade de formar metástases à 
distância) é frequentemente adquirida de maneira 
progressiva. Este fenômeno biológico está relacionado 
com o aparecimento seqüencial de subpopulações de 
células que diferem com respeito aos diversos atributos 
fenotípicos tais como invasividade, taxa de crescimento, 
capacidade metastática, cariótipo, resposta humoral e 
suscetibilidade às drogas antineoplásicas. Assim, apesar 
dos tumores serem inicialmente monoclonais em sua 
origem, quando se tornam clinicamente evidentes suas 
células são extremamente heterogêneas. no nível 
molecular, a progressão e heterogeneidade do tumor 
dependem de mutações múltiplas acumuladas de modo 
independente nas células, gerando assim subclones com 
características diferentes. Contudo, a progressão do 
tumor também depende do microambiente do tumor e é 
influenciada por mudanças estromais e na angiogênese. 
7. AGENTES CARCINOGÊNICOS E SUAS INTERAÇÕES 
CELULARES 
Entre os agentes que causam lesão e induzem a 
transformação neoplásica das células, encontramos: 
1) Carcinógenos químicos; 
2) Energia radioativa; 
3) Vírus oncogênicos e alguns outros micróbios. 
7.1. Carcinogênese química 
Início: século XVIII → Sir Percival Pott relacionou 
aumento da incidência de câncer da bolsa escrotal em 
limpadores de chaminés com exposição crônica à fuligem. 
Etapas envolvidas na carcinogênese química 
A carcinogênese produzida por substâncias químicas é 
um processo em múltiplas etapas que pode ser dividido 
em duas fases: 
1) Iniciação. Resulta da exposição de células a uma dose 
suficiente de um agente carcinogênico (iniciador) e causa lesão 
irreversível (mutações) no DNA. As células iniciadas não são 
células transformadas; elas não têm autonomia de crescimento 
ou características fenotípicas exclusivas. No entanto, elas dão 
origem a tumores quando apropriadamente estimuladas por 
agentes promotores. 
2) Promoção designa o processo de indução de tumor em 
células previamente iniciadas por substâncias químicas 
chamadas de promotores. Eles não são tumorigênicos por si só e 
têm efeitos de duração curta. As alterações celulares que 
resultam da aplicação de promotores são reversíveis e afetam 
diretamente o DNA. 
Iniciação da carcinogênese química 
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese 
pertencem a uma das seguintes categorias: 
a) Compostos de ação direta que não precisam de 
transformação química para sua carcinogênese. 
b) Compostos de ação indireta ou pró-carcinógenos, que 
precisam de conversão metabólica in vivo para produzir 
carcinógenos finais capazes de transformar células. 
� Ativação metabólica dos carcinógenos. Com 
exceção de alguns poucos alquilantes e acilantes de ação 
direta, a maioria dos carcinógenos químicos requer uma 
ativação metabólica para conversão na forma final dos 
carcinógenos. A ativação dos pró-carcinógenos na maioria 
dos casos depende da metabolização pela monooxigenase 
dependente do citocromo P-450 e por isso, a 
suscetibilidade à carcinogênese é parcialmente regulada 
pelos polimorfismos nos genes que codificam estas 
enzimas. Outras vias metabólicas podem levar à 
inativação (detoxificação) dos pró-carcinógenos ou seus 
derivados. 
� Alvos moleculares dos carcinógenos químicos. 
Todos os carcinógenos de ação direta e pró-carcinógenos 
são compostos eletrofílicos altamente reativos que 
podem reagir com locais nucleóflios da célula (ricos em 
elétrons) na célula. O DNA é o alvo primário e mais 
importante dos carcinógenos químicos. No entanto, a 
interação do carcinógeno com o DNA não é 
completamente ao acaso, e cada classe de carcinógeno 
tende a produzir um padrão limitado de lesão do DNA. 
Assim, o oncogene RAS está frequentemente mutado nos 
tumores quimicamente induzidos em roedores. Uma vez 
que sequências específicas servem de alvo para diferentes 
substâncias, uma análise das mutações encontradas em 
tumores humanos pode permitir sua ligação à 
carcinógenos específicos. Alterações induzidas pelos 
carcinógenos no DNA, no entanto, não levam 
necessariamente à iniciação de carcinogênese porque o 
dano pode ser reparado. Entretanto, se a capacidade de 
reparação do DNA estiver prejudicada (ex. xeroderma 
pigmentosum), o risco de câncer aumenta 
significativamente. Uma vez que os carcinógenos 
químicos são mutagênicos, um teste simples in vitro para 
mutagenicidade é o teste de Ames, que usa a capacidade 
de os carcinógenos potenciais induzirem mutações em 
bactérias Salmonella typhimurium. 
� Célula iniciada. As alterações não corrigidas no DNA 
são as primeiras etapas essenciais no processo de 
iniciação. Para que a alteração seja herdada, é necessário 
haver a replicação do modelo de DNA. Assim, para 
ocorrer a iniciação, as células alteradas devem ser 
submetidas a pelo menos um ciclo de proliferação para 
que as alteração do DNA se torne fixa ou permanente. Por 
isso, muitas substâncias são ativadas metabolicamente no 
fígado, mas não induzem tumores a não ser que os 
hepatócitos proliferem dentro de 3 a 4 dias da formação 
de aductos ao DNA. Células quiescentes podem nunca ser 
afetadas por carcinógenos químicos, a não ser que um 
estímulo mitótico também seja aplicado. 
Promoção da carcinogênese químicaA iniciação por si só não é suficiente para a formação 
do tumor. A carcinogenicidade de alguns agentes é 
aumentada pela administração subseqüente de 
promotores (como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e 
drogas) que por si só não são tumorigênicos. A aplicação 
de promotores leva à proliferação e à expansão clonal de 
células iniciadas (modificadas). Tais células 
(especialmente depois da ativação RAS) reduziram a 
necessidade de fatores de crescimento e também podem 
ser menos responsivas aos sinais inibidores do 
Elaborado por Suellen Yamano 
crescimento. Forçadas a proliferar, o clone de células 
iniciadas sofre mutações adicionais, que desenvolvem 
eventualmente num tumor maligno. Assim, o processo de 
promoção do tumor inclui diversas etapas: proliferação de 
células pré-neoplásicas, conversão maligna e 
eventualmente progressão do tumor, que depende da 
mudança nas células tumorais e no estroma do tumor. 
A indução da proliferação celular é uma condição 
obrigatória da promoção do tumor. 
Agentes químicos carcinogênicos 
� Agentes alquilantes com ação direta. São 
independentes de ativação, e em geral são carcinógenos 
fracos. Ex: ciclofosfamida, clorambucil, bussulfan e melfalan. 
Estes agentes são empregados como drogas 
antineoplásicas e como imunossupressores potentes. Eles 
parecem exercer seus efeitos terapêuticos com a 
interação e lesão do DNA, mas não são exatamente essas 
ações que os tornam carcinogênicos. 
� Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Precisam 
de ativação metabólica e podem induzir tumores em 
vários tecidos. Estão presentes na fumaça do cigarro e 
podem ser importantes na patogenia do câncer de 
pulmão. 
� Aminas aromáticas e corantes nitrogenados. Sua 
ação carcinogênica é exercida principalmente no fígado, 
onde a o “agente carcinogênico final” se forma pela ação 
dos sistemas do citocromo P-450 oxigenase. Uma exceção 
é a β-naftilamina, um corante anilina usado nas indústrias 
de borracha, que no passado foi responsável por câncer 
de bexiga nos trabalhadores com exposição intensa nas 
indústrias de corantes e borracha. 
� Agentes carcinogênicos de ocorrência natural. Ex.: 
aflatoxina b1, produzida por fungo (que cresce em milho mal 
armazenado, arroz, amendoim), é um potente agente 
carcinogênico hepático. 
� Nitrosaminas e amidos. Podem ser sintetizados no 
trato gastrointestinal a partir da reação de aminas 
nitroestáveis e nitratos, usados como conservantes, que 
são transformados em nitritos pelas bactérias. Podem 
contribuir para a indução do carcinoma gástrico. 
� Agentes diversos. Amianto, cloreto de vinil e metais 
como o níquel são cancerígenos. Eles predispõem 
indivíduos expostos a desenvolver câncer. 
7.2. Carcinogênese pela radiação 
A energia radioativa, sob forma de UV ou radiação 
eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes 
de transformar praticamente todos os tipos celulares in 
vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos 
modelos experimentais. 
Raios ultravioleta 
Os raios UV derivados do sol podem causar câncer de 
pele, sendo que o grau de risco depende do tipo de raio 
UV, da intensidade da exposição e da quantidade de 
melanina na pele que absorve a luz (ou seja, o risco é maior 
para pessoas de pele clara). 
Efeitos dos raios UV sobre as células: inibição da 
divisão celular, inativação de enzimas, indução de 
mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A 
carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a sua formação 
de dímeros de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no 
DNA é corrigido pela via de excisão de nucleotídeos. A 
credita-se que com a exposição solar excessiva a 
capacidade desta via de reparo é sobrecarregada; logo, 
parte da lesão do DNA não é corrigida, o que leva a 
grandes erros de transcrição e, em alguns casos ao 
câncer. 
A UVB também provoca mutações nos oncogenes e 
genes supressores de tumor. Foram detectadas 
especialmente as formas mutantes de RAS e p53 tanto 
nos tumores de pele humanos como nos induzidos em 
camundongos. 
Radiação ionizante 
As radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e 
partículas (alfa, beta, prótons e nêutrons) são todas 
carcinogênicas. Ex.: mineiros que trabalham em minas radioativas 
têm incidência 10x maior de câncer de pulmão; incidência maior de 
leucemia em sobreviventes de bombas atômicas; tumores de tireóide 
em pessoas expostas à radioterapia de cabeça e pescoço. 
Nos humanos, existe uma hierarquia de 
vulnerabilidade celular a tumores induzidos por radiação: 
os mais freqüentes são leucemia mielóide, seguida por 
câncer de tireóide em jovens; depois câncer de mama, 
pulmões e glândulas salivares. Pele, osso e aparelho 
gastrointestinal são relativamente resistentes à 
neoplasias induzidas por radiação. 
7.3. Carcinogênese microbiana 
Sabe-se que um grande número de vírus DNA e RNA 
causam câncer em animais, e alguns são implicados em 
cânceres humanos. 
Vírus de DNA oncogênicos 
Os genomas dos vírus DNA oncogênicos se integram e 
formam associações estáveis com o genoma da célula do 
hospedeiro. O vírus é incapaz de completar seu ciclo 
replicativo porque os genes do vírus essenciais para a 
replicação são interrompidos durante a integração do 
DNA viral. Assim, o vírus pode permanecer num estado 
latente durante anos. 
Os genes virais que são transcritos precocemente no 
ciclo da vida do vírus (genes iniciais) são importantes para 
transformação, e são expressos nas células 
transformadas. 
Dentre os vírus de DNA humanos, destacam-se: 
� Papilomasvírus Humanos (HPV). Foram 
identificados 70 tipos distintos de HPV. 
− HPV-1, 2, 4, e 7: papilomas escamosos benignos (Verrugas); 
− HPV-6 e 11 (HPVs de baixo risco): Verrugas genitais; 
− HPV-16 e 18 (HPVs de alto risco): Carcinoma de células 
escamosas de cérvice uterina e região anogenital, além de 
alguns Cânceres orofaríngeos. 
Nas verrugas benignas e pré-neoplásicas, o genoma do 
HPV é mantido numa forma epissômica (não integrada); 
enquanto que nos tumores malignos, o DNA viral está 
integrado em áreas aleatórias no genoma do hospedeiro. 
O DNA viral é interrompido num local constante 
durante o processo de integração: quase sempre, E1/E2, 
como a região E2 do genoma viral. Por que a região E2 do 
DNA viral reprime a transcrição dos genes virais iniciais E6 
e E7, sua interrupção causa a superexpressão das 
proteínas E6 e E7 do HPV-16 e HPV-18. A replicação do 
vírus DNA depende do equipamento de replicação das 
células do hospedeiro, e E6 e E7 agem para ultrapassar a 
Elaborado por Suellen Yamano 
atividade dos inibidores do ciclo celular. Assim: a 
capacidade oncogênica do HPV está relacionada à 
expressão de duas oncoproteínas virais, a E6 e a E7; elas 
se ligam a RB e a p53, neutralizando suas funções, ou seja, 
bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular. 
− E6: degrada da p53 e BAX (gene pró-apoptótico); ativa 
telomerase e tirosina quinases; 
− E7: INATIVA RB, CDKIs, p21, p27, ou seja, inativam Anti-
oncogênes; ATIVA Ciclinas A e E; 
A afinidade destas proteínas virais pelos produtos dos 
genes supressores de tumor difere segundo o potencial 
oncogênico do HPV: A E6 e E7 do HPV de alto risco (que 
origina câncer) possuem alta afinidade maior pelos seus 
alvos em relação às de baixo risco. Assim, as proteínas E6 e 
E7 do HPV de alto risco incapacitam duas proteínas supressoras 
de tumor importantes que regulam o ciclo celular. 
 
A infecção com os tipos de HPV de alto risco simula a 
perda dos anti-oncogenes, ativa ciclinas, inibe a apoptose 
e combate a senescência celular; 
A infecção com o HPV por si só não é suficiente para a 
carcinogênese, o seja, parece que a infecção pelo HPV 
atua como agente iniciador e que mutações somáticas 
adicionais (por exemplo, a mutação do gene RAS) são 
essenciais para a transformação maligna.� Vírus de Epstein-Barr (EBV). É um membro da 
família do herpes e foi implicado na patogênese de quatro 
tipos de tumores humanos: 
− Forma africana do Linfoma de Burkitt; 
− Linfomas de Células B (pacientes imunodeprimidos); 
− Linfoma de Hodgkin; 
− Carcinoma Nasofaríngeo. 
Com exceção do Carcinoma Nasofaríngeo, todos são 
tumores de células B. 
O EBV infecta células epiteliais da nasofaringe e os 
linfócitos B. Consegue entrar nas células B através da 
molécula CD21 (expressa em todas as células B). Dentro 
dos linfócitos B, o genoma linear do EBV se torna circular 
para formar um epissoma no núcleo celular. A infecção 
nas células B é latente, ou seja, ocorre replicação viral e as 
células B não são eliminadas, mas sim imortalizadas, 
através da desregulação, pelo EBV, dos sinais 
proliferativos e de sobrevida normais dessas células. A 
infecção causa a proliferação policlonal da célula B com 
geração de células linfoblastóides B. 
A membrana protéica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa 
uma molécula de sinalização que normalmente é ativada 
pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando o 
CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida 
e proliferação das células B, respostas estas induzidas 
pelas células T auxiliares que ocorre Ana ausência de 
células T (ou qualquer outro sinal) nas células B infectadas 
pelo EBV. Deste modo, o vírus cooptou uma via normal da 
ativação de células B para aumentar o número de células 
que pode infectar e habitar. 
O gene EBNA-2 codificado pelo EBV transativa diversos 
genes hospedeiros, inclusive a CICLINA D e membros da 
família SCR, promovendo a transição das células B em 
repouso de G0 para G1. O EBNA-2 também ativa a 
transcrição de LMP-1 e é um regulador da expressão do 
gene viral. Assim, os diversos genes virais contribuem 
para a imortalidade das células B. 
Resumindo: 
− LPM-1 (oncogene): promove a proliferação das células B 
através da ativação das vias sinalizadoras e induz linfomas de 
células B; evita a apoptose pela ativação da BCL2. 
− EBNA-2: transativa ciclina D. 
O LMP-1, embora seja o oncogene de transformação 
primária, não é expresso no Linfoma de Burkitt derivado 
do EBV, visto que ele é o principal antígeno viral 
reconhecido pelo sistema imune. Desse modo, as células 
do Linfoma surgem somente quando ocorrem outras 
mutações, como a translocação t(8;14) ou com menor 
frequência, uma variante que leva à expressão 
desregulada do oncogene c-MYC. 
Em áreas não-endêmicas, 80% dos tumores não 
contêm o genoma do EBV, mas todos possuem a 
translocação t(8;14). Logo, embora os linfomas de Burkitt 
não-africanos não sejam desencadeados pelo EBV, eles 
desenvolvem câncer por vias semelhantes. 
 
 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
� Vírus da Hepatite B (HBV). Estudos mostram a 
associação entre infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de 
fígado. O HBV é endêmico nos países do oriente e da África; do 
mesmo modo, estas áreas apresentam maior incidência de 
carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os casos de 
câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral 
está integrado no genoma da célula hospedeira, sendo os 
tumores clonais em relação com essas inserções. Na grande 
maioria dos carcinomas hepatocelulares, não existe um padrão 
consistente de integração perto dos protooncogenes 
conhecidos; logo, é provável que o efeito oncogênico do HBV 
seja indireto e multifatorial: 1) causando lesão hepática crônica 
e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o 
número de células no ciclo celular com risco de subseqüentes 
alterações genéticas; 2) o HBV codifica a proteína HBx, que 
interrompe o controle do crescimento normal dos hepatócitos 
infectados pela ativação da transcrição de diversos genes 
promotores do crescimento (como fator de crescimento 
dependente de insulina). O HBx se liga com a p53 e parece 
interferir com suas atividades supressoras do crescimento. 
Apesar de não ser um vírus de DNA, o vírus da hepatite C 
(HCV) também é associado com a patogênese do carcinoma 
hepatocelular. Acredita-se que isso ocorra pela sua capacidade 
de causar lesão hepática crônica e inflamação, que vem 
acompanhada por regeneração hepática. Os hepatócitos com 
atividade mitótica, envoltos por um ambiente alterado, tendem 
a instabilidade genética e ao desenvolvimento do câncer. 
Vírus de RNA oncogênicos 
Apenas um retrovírus humano está fortemente 
implicado na origem dos tumores: 
� Vírus da Leucemia de Células T Humano do Tipo 1 
(HTLV-1). Endêmico em certas partes do Japão e bacia do 
Cribe, sendo encontrado esporadicamente em outros locais, 
inclusive nos EUA. O HTLV-1 apresenta tropismo por células T 
CD4+ e causa leucemia em 3 a 5% dos infectados após grande 
período de latência (40 a 60 anos). A infecção humana requer 
transmissão de células T infectadas pela via sexual, sangue ou 
amamentação. 
O mecanismo de transformação pelo HTLV-1 não está claro; 
o HTLV-1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma 
integração próxima a um protooncogene. Nas células 
leucêmicas, no entanto, a integração viral mostra um padrão 
clonal. 
A estrutura genômica do HTLV-1 contém uma região 
chamada de tax, que contém o gene TAX, o qual codifica uma 
proteína que ativa a transcrição de diversos genes envolvidos na 
proliferação e diferenciação de células T. Entre eles, o gene c-
FOS, que codifica a IL-2 e seu receptor, gerando uma alça 
autócrina estimulatória. O TAX também inativa o inibidor do 
ciclo celular p16INK4a e aumenta a ativação da ciclina D, 
desregulando assim o ciclo celular; além de contribuir com a 
transformação maligna através da instabilidade genômica, já 
que ele interfere nas funções de reparo do DNA e inibe pontos 
de verificação do ciclo celular mediados pelo ATM, ativados pela 
lesão do DNA. 
Resumindo as etapas que levam à leucemia/ linfoma de 
células T pelo HTLV-1: a infecção pelo HTLV-1 causa expansão de 
uma população de células policlonais não malignas. As células T 
em proliferação estão em maior risco de metações e 
instabilidade genômica induzidas pelo TAX. Eventualmente, uma 
população neoplásica monoclonal de células T emerge a partir 
de células não-malignas com expansão clonal. As células 
malignas se dividem independente de IL-2 e contêm 
anormalidades moleculares e cromossomais. 
 
 
Helicobacter pylori 
Evidências relacionam a infecção gástrica com a 
bactéria H. pylori na etiologia dos carcinomas e linfomas 
gástricos. O H. pylori está presente em 90% dos 
portadores de gastrite crônica e na maioria dos infectados 
não causa consequências clínicas. No entanto, 20 a 30% 
levam a úlceras gástricas e em menor proporção, a câncer 
gástrico, e podem se desenvolver linfomas gástricos. 
Cepas patogênicas contém CagA (gene A associado com 
citotoxina) e um sistema secretor que injeta CagA nas 
células do hospedeiro. Outro gene associado com a 
virulência é o VacA, que codifica uma toxina capaz de 
vacuolização que provoca apoptose. A infecção está 
associada com os adenomas gástricos tipo intestinal 
através da sequência: gastrite crônica, metaplasia 
intestinal, displasia e carcinoma. 
Os linfomas gástricos surgem no tecido linfóide 
associado à mucosa (MALT); chamados MALTomas ou 
linfomas de células marginais (pois os linfócitos B estão nas zonas 
marginais do folículos linfóides). Acredita-se que a infecção 
crônica pelo H. pylori leva à formação de infiltrados 
linfóides em que as células B se proliferam ativamente e 
podem adquirir anormalidades genéticas, como a 
translocação t(11:18), o que leva, conseqüentemente, a 
um tumor de células B monoclonal. O crescimento 
tumoral é inicialmente dependente de estímulo imune 
pelo H. pylori, mas em estágios posteriores não requer 
mais a presença da bactéria. 
8. DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES – 
IMUNIDADE TUMORAL