Artigo Câncer de Ovário

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Câncer de ovário familial e esporádico, aspectos diagnósticos com ênfase em ultrassonografia: uma revisão*
Familial and sporadic ovarian cancer, diagnostic aspects with an emphasis on ultrasonography: a review
Alencar de Carvalho Lopes¹, Angélica de Almeida¹, Paulo Henrique Enzele¹, Renan Martinelli Leonel¹, Rita de Kássia Pinheiro Soares¹, Sofia Belfort Bonfim¹, Sarah Vieira Franco de Oliveira Maciel²
¹ Acadêmicos do curso de Medicina da Universidade Federal da Fronteira Sul – Campus Chapecó.
² Orientadora e Professora do componente de Processos Biológicos II.
Resumo
O Câncer Epitelial de Ovário é a neoplasia mais letal dentre as ginecológicas. O presente artigo aborda os fatores de risco, sua incidência nos últimos anos, evidenciando a fisiopatologia causada pela mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 com abordagem genética e biomolecular. Além disso, aborda estratégias de prevenção, tratamento e diagnóstico explicitando a biofísica da ultrassonografia.
Artigo de Revisão
Câncer de ovário familial e esporádico e aspectos diagnósticos com ênfase em ultrassonografia: uma revisão 10
Descritores: câncer ovariano familial; ultrassonografia; gene BRCA1; gene BRCA2
*Trabalho realizado como pré-requisito da disciplina de processos biológicos da segunda fase do curso de medicina da Universidade Federal da Fronteira Sul - UFFS, Santa Catarina, Campus Chapecó.
Introdução
O câncer de Ovário representa cerca de 30% de todos os cânceres ginecológicos (INCA, 2016), é o sétimo câncer mais comum entre as mulheres e ocupa a oitava posição de morte por câncer entre elas no mundo. A cada ano cerca de 240.000 mulheres são diagnosticadas com esta doença. No Brasil foi relatado cerca de 6.000 casos novos de câncer do ovário no ano de 2016, com um risco de aproximadamente 6 casos para cada 100 mil mulheres, especificamente em Santa Catarina tem-se 5,7 casos para 100 mil mulheres. No norte do país, estimam-se 2,92 casos a cada 100 mil habitantes; no nordeste, 4,93 casos a cada 100 mil habitantes; no centro-oeste, 6,96 casos a cada 100 mil habitantes; no sudeste, 6,76 casos a cada 100 mil habitantes; no sul, 6,71 casos a cada 100 mil habitantes (INCA, 2016). 
 O câncer de ovário pode acometer variados tipos de células, entre elas, por exemplo, podem-se citar as granulares, as germinativas e as epiteliais, sendo as últimas as mais comuns e as que serão abordadas neste artigo (WEBB; JORDAN, 2017). O câncer ocorre em inúmeras etapas nas quais as células adquirem mutações cumulativas e progressivas e se tornam malignas, ocorrendo por falha no sistema de reparo do DNA, no caso do câncer de ovário, há falha na proteína poli ADP ribose (PARP).Tais mutações podem ser de origem hereditária, em que são transmitidas de forma vertical, de uma geração para outra, tornando um câncer familial ou podem ser adquiridas esporadicamente, tornando um câncer esporádico, que é responsável pela maioria dos cânceres acima dos 50 anos. Portanto, mulheres com histórico familiar de câncer têm maiores riscos de acometimento e caso esse câncer tenha sido diagnosticado em um parente de primeiro grau, o risco é três vezes maior, tornando-se ainda maior caso tenha sido antes dos 50 anos (MARGARIT, 2008). Estima-se que cerca de 5 a 10% dos casos de câncer de ovário são do tipo familial (PLAKHINS et al., 2011).
O câncer de ovário tem origem por mutação nos genes BRCA1 e/ou BRCA2. Há outros genes que quando mutados também predispõem à doença, como BARD1, BRID1, CHEK2, MRE11, MSH6, NBN, PALB2, RAD 50, RAD51C(11) e TP53 (MADARIAGA L et al., 2015). Sabe-se que mutações nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 também predispõem ao câncer de mama. Quando o câncer é de origem hereditária, as mutações no BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por 30% dos casos de mama e ovário (MARGARIT, 2008).Estudos realizados em mulheres que tinham o gene BRCA1mutadomostram um risco de 50 a 80% para o desenvolvimento de câncer de mama até os 70 anos. Além do câncer de mama e ovário, portadores de mutações no gene BRCA1 também são susceptíveis ao desenvolvimento de câncer de próstata. Mutações no gene BRCA2 elevam o risco para câncer de mama em indivíduos de ambos os sexos, e em outros locais como próstata, pâncreas, estômago e vias biliares (AMENDOLA; VIEIRA, 2005).
O câncer de ovário é diagnosticado por meio de vários exames, sendo eles laboratoriais e metodológicos (por imagem), desses últimos o de maior relevância é a ultrassonografia, a qual será minuciosamente abordada neste artigo, por marcadores biológicos, análise HE4 e exames genéticos. O tratamento preventivo tem sido feito com anticoncepcionais orais ou remoção dos ovários e quando já diagnosticado é dependente do estágio da doença, seguindo classificações clínicas patológicas da doença, utilizando cirurgia, quimioterapia ou ambos (WEBBER; FRIEDLANDER, 2017).
Fatores de Risco
Existem vários fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento do câncer de ovário, sendo ele esporádico ou familial. A grande maioria está relacionada a alta ovulação. No entanto, os principais fatores que favorecem o surgimento do câncer de ovário são: idade avançada e suscetibilidade genética (WHITTEMORE et al., 1992).
Também, apresentam-se como fatores de risco: a menarca em idade precoce e a idade avançada da menopausa, pois a ovulação representa um impulsionador da carcinogênese; a adoção de terapia hormonal da menopausa (THM), o que aumenta em 40% o risco de desenvolver câncer de ovário; a altura e a obesidade; comportamento sedentário, o que aumenta o risco em 34%; ingestão excessiva de álcool; hábito tabagista; altas doses de radiação ionizante (WEBB; JORDAN, 2017); infertilidade; uso de drogas indutoras da fertilização, que agem elevando os níveis de FSH; endometriose; consumo diário de açúcar e lactose, pois o metabolismo de carboidratos, galactose e lactose podem ser tóxicos aos oócitos; etnia judaica, estes apresentam maior incidência de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 (RISTOW; YAMAMOTO; FÁVARO, 2006) e contração de doença inflamatória pélvica, sendo esta uma inflamação sexualmente transmissível (ZHOU et al., 2017).
Abordagem clínica
Para o câncer de ovário, o quadro clínico é inespecífico, sendo que o primeiro sintoma pode ser um leve desconforto na região abdominal inferior, semelhante a uma indigestão (VALENTE E MASSABKI, 2011).
Pode ocorrer acúmulo de líquido no interior da cavidade abdominal causando inchaço em todo o abdômen. Em raros casos há o sangramento uterino e em estágio avançados pode ocorrer distensão abdominal em decorrência dos aumentos dos ovários e do acúmulo de líquido (VALENTE E MASSABKI, 2011).
Para a investigação clínica, os marcadores tumorais, que podem ser quantificados por meios bioquímicos ou imuno-histoquímicos, podem ser utilizados para:
a)	Rastreamento da neoplasia: triagem de pessoas com alto risco de desenvolver um câncer.
b)	Diagnóstico: não se utilizam marcadores tumorais, sendo realizado principalmente biopsias. Entretanto, os níveis de marcadores tumorais na época do diagnóstico poderão auxiliar o profissional a prever o estágio da doença.
c)	Monitorização: sendo regularmente dosados,os marcadores tumorais são capazes de avaliar a resposta terapêutica ao tratamento.
d)	Detectar o reaparecimento da doença pelos marcadores, os exames realizados regularmente, podem detectar o reaparecimento do tumor antes mesmo da ultrassonografia (VALENTE E MASSABKI, 2011).
Diagnóstico
O diagnóstico do câncer de ovário é difícil e bastante complexo, com sintomas quando existentes, vagos e imprecisos, que se confundem com algumas patologias comuns do trato genito-urinário feminino, levando assim há diagnóstico tardio, com risco elevado de metástases (INCA, 2017).
Quando há diagnóstico, faz-se uma avaliação da extensão tumoral, também chamada de estadiamento, que na maioria dos casos é cirúrgica. Segundo Aldrighi e colaboradores (2009), deve-se realizar uma investigação meticulosa em toda a cavidade pélvica e abdominal, devido à localização anatômica dos ovários, a qual permite uma implantação
com irradiação para áreas peritoneais e omentais.
A diagnose dos cânceres de ovário é definida com base em uma anamnese detalhada e um exame físico prévio e preciso. Após o rastreamento iniciado na anamnese o diagnóstico segue para um círculo de exames complementares, com fatores físico-químicos e metodológicos distintos, a fim de subsidiar a suspeita clínica, entre eles encontram-se os exames de imagem: ultrassonografia (US), ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC), marcadores biológicos para BRCA1 e BRCA2, entre elas o recentemente descoberto Human Epididymis Protein 4 (HE4), e alguns casos a análise genética do indivíduo afetado e de seu quadro familiar (APPEL et al., 2009; EL BAIRI, et al., 2017). Muitos estudos controlados e randomizados evidenciaram que uma combinação de marcadores sorológicos e de imagem, entre os ultimo destaca-se a US, são essenciais não somente para fechar diagnóstico de câncer de ovário, mas também subsidiando mecanismos de identificação precoce através de pesquisa e rastreamento genético em familiares de indivíduos com câncer ovariano, característico familial (MILLS; FUH, 2017).
Com base na prática, o diagnóstico pode ser elencado em três níveis, sendo: clínico/cirúrgico; por imagem; e por exames laboratoriais (VALENTE; MASSABKI, 2011). 
Para Almeida e colaboradores (2007) os quais acompanham entendimento de Reis (2005), os marcadores são macromoléculas biológicas encontradas no sangue, em fluidos corpóreos, e também no tumor, e que o aparecimento, ou mesmo a alteração de suas concentrações normais, se devem ao desenvolvimento e progressão tumoral, entre eles: sialomucinas epiteliais; proteases; citocinas, hormônios, fatores promotores e inibidores de crescimento; citoqueratinas; lípides e lipoproteínas; proteínas oncofetais; auto-anticorpos; perfis proteômicos, os quais podem ser usados isoladamente ou conjuntamente entre si.
Para o câncer de ovário destacam-se, assim como em outros tipos tumorais, o marcador CA125, formado por uma glicoproteína de alto peso molecular, cuja aplicação ao câncer ovariano permite avaliar o seguimento da resposta bioquímica ao tratamento ou ainda antever uma recidiva tumoral, e há muito tempo é usado pela comunidade médica (GUIMARÃES et al., 2002; ANTON, 2011). Com o avanço tecnológico houve também o aparecimento de novos candidatos a biomarcadores moleculares para diagnóstico e acompanhamento do câncer de ovário, dentre os quais, o HE4 se destaca por ser recente e por ser um representante da família das proteínas ácidas com quatro dissulfeto nuclear, cuja expressão é mínima em epitélios dos tecidos respiratórios e reprodutivos, incluindo ovários, mas altamente expresso no tecido ovárico carcinogênico (RASTOGI; GUPTA; SACHAN, 2016).
A ultrassonografia abdominopélvica para avaliação e possível diagnóstico de câncer de ovário é geralmente realizada pela técnica transvaginal, sendo o método não invasivo mais utilizado na atualidade, possivelmente por seu bom custo-benefício. Trata-se de um exame com significativo e preponderante potencial diagnóstico e valor acessível (ANTON, 2011), porém com um fator preponderante considerável e até mesmo limitante, ou seja, a acurácia e experiência do examinador, o qual utilizando os sistemas de classificação para os achados morfológicos ovarianos deve estabelecer um estágio e um possível risco de malignidade (SILVA; ROCHA, 2014). Cistos ovarianos complexos com superfície irregular, projeções papilares internas e externas, septações, componente sólido e paredes espessas são sugestivos de malignidade, em contrapartida aos cistos simples, uniloculares, estão associados a uma possível benignidade (APPEL et al., 2009).
A avaliação das condições tumorais, através da US Doppler, tem se mostrado muito útil na determinação das condições vasculares e de fluxo sanguíneo (APPEL et al., 2009).
Prevenção 
Segundo Ristow e colaboradores (2006), a prevenção do câncer de ovário está ligada ao maior período de tempo sem ovulação. Esses períodos correspondem à situação de gravidez, uso de contraceptivos hormonais orais, menarca tardia e menopausa precoce. Nesse sentido, o uso prolongado de anticoncepcionais hormonais orais tem sido a principal maneira de prevenção desse tipo de câncer, tendo ainda esse efeito aumentado quanto maior o tempo de uso do medicamento (THE LANCET, 2008). Além disso, estudos indicam que essa proteção continua por mais de 30 anos após a suspensão do uso (COLLABORATIVE GROUP ON EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF OVARIAN CANCER et al., 2008)
Outra estratégia de prevenção é a salpingo-ooferectomia. Porém, a remoção dos ovários não elimina totalmente o risco desse câncer. Além disso, os riscos dessa remoção podem ser maiores que os seus possíveis benefícios. Isso porque, a retirada dos ovários causa uma diminuição severa nos níveis de estrogênio, testosterona e progesterona no organismo, o que diminui seus efeitos sobre o eixohipotálamo-hipofisário. 
Consequentemente, a perda dessa função antes da menopausa aumenta o risco de morte prematura, doenças cardiovasculares, deficiências cognitivas e demência, Parkinson, redução do bem-estar psicológico e diminuição da função sexual. Dessa forma, antes que se escolha por esse procedimento, é interessante analisar os fatores de risco da mulher, bem como realizar exames genéticos que identifiquem a presença de mutações para esse câncer (SHUSTER et al., 2008).
Tratamento e prognóstico
O câncer de ovário é a neoplasia ginecológica mais letal. Menos de metade das mulheres (43%) sobrevivem por mais de cinco anos após o diagnóstico. Um dos fatores que explica esse quadro é o diagnóstico tardio da doença, cerca de 70% dos casos são detectados em estágios mais avançados, sendo a taxa de sobrevida média nessa situação de menos de 18 meses (HUANG et al., 2008). Isso acontece porque esse câncer não apresenta sintomas muito específicos, os ovários não têm uma fácil acessibilidade anatômica e, além disso, a sua raridade também se mostra como um empecilho para a detecção precoce (CASS; KARLAN, 2010). Quando o diagnóstico ocorre nos estágios iniciais da doença a taxa de sobrevida é de 94%, diminuindo para 30% quando há o diagnóstico mais tardio (JEMAL et al., 2009). Os mais recentes métodos de diagnóstico e os novos tratamentos têm ajudado a melhorar essas taxas, aumentando a sobrevida das mulheres acometidas em dois anos (PERMUTH-WEY; SELLERS, 2009).
Nesse sentido, a escolha de tratamento do câncer de ovário depende do estágio da doença. Esse estadiamento segue os padrões da Classificação TNM de tumores malignos, que têm por base a classificação clínica e/ou patológica da doença. A Classificação TNM se divide em três categorias, onde cada uma possui procedimentos para a avaliação (INCA, 2004). 
Essas categorias são:
T – Análise da presença de tumor primário e sua extensão.
N – Análise de metástases em linfonodos regionais.
M – Análise de metástases a distância.
A partir dessa classificação, é possível definir o estágio da doença e, assim, escolher o tratamento mais adequado à paciente (INCA, 2004).
Quando o câncer é descoberto em estágio inicial, a cirurgia é o principal tratamento recomendado, sendo feita a histerectomia abdominal total e salpingo-ooforectomia bilateral. No caso de a paciente ser mais jovem, depois que é feita uma análise dos riscos, pode ser feita a cirurgia tentando preservar sua fertilidade. Se o tumor encontrado estiver confinado no ovário, não é necessário realizar outro tipo de tratamento e um prognóstico bom é esperado. Como a chance de recorrência nos demais casos é alta, a quimioterapia é necessária para que isso seja evitado, sendo a quimioterapia com drogas baseadas em platina a mais adequada (WEBBER; FRIEDLANDER, 2017).
Para tumores em estágio mais avançado, é indicada a citorredução cirúrgica do tumor seguida de quimioterapia sistêmica. Nesses casos, a quimioterapia mais escolhida é uma combinação de drogas baseadas em platina e taxanos. Além disso, a quimioterapia poderá ser intravenosa, intraperitoneal ou
ambas concomitantemente. Outra opção é a quimioterapia neo-adjuvante, realizada previamente à remoção cirúrgica do tumor, sendo a mais indicada para pacientes que não são boas candidatas a cirurgia devido a extensão da doença ou que tenham outras comorbidades (WEBBER; FRIEDLANDER, 2017).
Apesar de terem certa eficácia, os tratamentos convencionais utilizados atualmente apresentam um grande desafio para a terapia anticancerígena, a falta de especificidade da célula ou tecido a ser tratado. Nesse sentido, agentes que causam danos ao DNA tem papel importante no tratamento não invasivo. O reparo no DNA é um processo crítico para garantir a formação de proteínas íntegras no momento certo e na quantidade certa (LAJUS, 2010).
Para que haja esse reparo, a Poli ADP-Ribose (PARP-1) é uma proteína nuclear importante na detecção de lesões presentes no DNA e, assim, mantém a integridade do genoma. Essa proteína catalisa a transferência intracelular de unidades de ADP-ribose a partir da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD +) para as proteínas nucleares, levando à formação de polímeros ADP-ribose. Esse é um processo-chave no reparo dos danos no DNA causados por agentes quimioterápicos e também por radiação, e, portanto, a PARP-1 contribui para a resistência que frequentemente se desenvolve depois da terapia anti-câncer, atuando no reparo do DNA por excisão de base como esquematizado na figura 1 (LAJUS, 2010).
(Figura 1) A) Mecanismo normal de reparo do DNA com proteína PARP funcional e proteínas de reparo. B) Tentou o reparo do DNA de Ruptura de Cadeia Simples (SSB) na presença de inibidor de PARP resultando na formação de uma quebra de fita dupla no DNA (DSB). As células BRCA-proficientes têm a capacidade de reparar a DSB e reiniciar; mantendo a sobrevivência. As células deficientes em BRCA são incapazes de reparar a acumulação de DSB, que inevitavelmente resulta em morte celular (DZIADKOWIEC, KAROLINA N. et al. 2016).
Resultados de estudos pré-clínicos e de fase I sugerem que os inibidores de PARP-1 podem ser utilizados não só como sensibilizadores da quimioterapia ou da radioterapia, mas como agentes únicos capazes de matar seletivamente o câncer com defeito no reparo do DNA. Por atingir seletivamente as células cancerosas através da sua deficiência em uma via de reparo específica, inibindo outra, representa um grande avanço no tratamento-alvo do câncer. Atualmentente existem pelo menos 5 inibidores de PARP-1 sendo testados em fase clinica como droga anti-cancer (LAJUS, 2010).
Genética do Câncer de Ovário
O DNA sofre vários assaltos em sua estrutura e sequência original ao longo da vida útil de uma célula. Por isso existem mecanismos biológicos de regulação do ciclo celular, que são de importância crucial contra o desenvolvimento de mutações deletérias (XU et al, 2000).
Atualmente são conhecidas diferentes linhas de defesa que são sistemas para sondar e identificar defeitos no genoma. As principais vias de reparo do DNA são o reparo direto, o reparo por erro de pareamento - mismach (MMR), o reparo de excisão base (BER), o reparo de excisão de nucleotídeos (NER) e o reparo recombinacional de ruptura de cadeia dupla (DSB), que inclui juntas finais não homólogas (NHEJ) e reparo recombinante homólogo. Disfunção, redução ou ausência de proteínas responsáveis por esses processos, podem acarretar sérias consequências no ciclo celular e, em última instância, podem levar ao câncer (PLUMMER R. 2010).
Dados recentes reportam que pelo menos em 25% dos casos de carcinoma de ovário se associam a mutações em genes isolados que realizam o reparo de danos de DNA: BARD1, BRID1, CHEK2, MRE11, MSH6, NBN, PALB2, RAD 50, RAD51C(11) E TP53 (MADARIAGA L et al., 2015).
Porém, os defeitos genéticos mais comuns associados ao câncer de ovário e mama estão nos genesBRCA1 no loco 17q21 (HALL et al., 1990), e BRCA2no loco 13q12.3, como mostra a figura 2 (Miki et al. 1994).
(Figura 2) A localização do gene BRCA1 e (B) Localização do gene BRCA2. Fonte: . (BRCA – NCBI – Mapview), in DE PAULA et al, 2010.
As proteínas codificadas por esses genes são encontradas em grandes complexos físicos, integradas entre si e também com grande número de outras proteínas, formando um complexo massivo o qual atua no reparo de quebras no DNA. Algumas das proteínas componentes desses complexos são a RAD50/Mre11 e RAD51. Mais de 50% dos cânceres familiais diagnosticados têm envolvimento com alterações nesses genes. A relevância do gene BRCA1 foi testada em camundongos que, privados de toda função desse gene morreram já no início da embriogênese. Já a alteração na função do BRCA2 parece menos agressiva e está relacionada à falha no processo de abscisão, que depende da clivagem dos micro-túbulos dos fusos restantes que ainda conectam as duas células-filhas. (CONSTANTINOU P., TISCHKOWITZ M., 2017).
Aspectos biológicos dos Genes BRCA1 e BRCA2
A explicação biomolecular para a tendência à falha no reparo no DNA por ausência das proteínas BRCA1 ou BRCA2 está em como o reparo por homologia acontece fisiologicamente na célula, ou seja, o reparo da fita alterada usando a fita original como molde. Primeiramente é importante lembrar que, para que proteínas de reparo efetuem seu trabalho de reparar erros que eventualmente ocorram na fita recém-formada na replicação, é necessária que a dupla fita se desenrole a fim de que tais proteínas possam ligar-se à fita de DNA a ser reparada. Quem faz essa ligação inicial é a proteína RAD51. Após essa ligação outras proteínas, incluindo BRCA1 e BRCA2, também conseguem associar-se nesse sítio para dar seguimento ao reparo por homologia como explicitado na figura 3 (WEINBERG, 2013).
(Figura 3) BRCA1, BRCA2 e suas parceiras (A) As proteínas BRCA1 e BRCA2 atuam, ao menos em parte, como arcabouços para a montagem de um grupo de outras proteínas de reparo em grandes complexos físicos. Uma vez montados, esses complexos multiproteicos auxiliam no reparo de quebras do DNA, geralmente por meio de reparo dirigido por homologia (HDR). Por exemplo, um éxon do gene BRCA2 codifica oito cópias de um “domínio BCR” (não mostrado); estas auxiliam no recrutamento de múltiplas moléculas de RAD51, que formam fitas de DNA como parte do processo HDR (WEINBERG, 2013).
Influência dos genes BRCA1 e BRCA2 no câncer de ovário esporádico 
A perda da heterozigose é comumente observada nas regiões de 17q e 13q, dentro das quais BRCA1 e BRCA2 estão localizados, possivelmente refletindo um papel para haploinsuficiência em um ou ambos loci na evolução de certas formas de câncer esporádico de mama/ovário (NEUHAUSEN, S.L and MARSHALL, 1994).
Apesar de apenas de 5 a 10% dos canceres de ovário estar diretamente atribuídos a mutações hereditárias no BRCA1/2, crescem evidências de que mecanismos adicionais de disfunções nesse gene estariam envolvidas na patogênese do câncer de ovário (TURNER N. et al.2004).
Um estudo demostrou alterações em BRCA1 e/ou 2 em mais de 82% dos casos de câncer de ovário examinados (n = 92) HILTON J.L. et al. 2002. Metilaçãodo promotor do BRCA1 tem sido demonstrada em mais de 30% dos casos de câncer de ovário esporádicos(TURNER N.C. et al. 2007).
Tal como acontece com a possibilidade de haploinsuficiência, esses achados tambémprovocam especulações de que há uma função para uma redução na amplitude normal da função BRCA1 e/ou BRCA2 durante a evolução de uma fração significativa de câncer esporádico de mama/ovário (BECKMANN, M.W, et al. 1996).
Síndrome de câncer de ovário e mama hereditário
Mutações germinativas nos genes BRCA1 ou BRCA2 predispõe ao câncer de ovário e mama na sua forma familial. O risco de desenvolver a síndrome é herdado como um traço autossômico dominante. A maioria dos tumores apresentam-se com mutações com perda de heterozigose (LOH) dos loci em questão com retenção do alelo mutante. Assim, o comportamento destes dois genes segue o modelo de Knudson para genes supressores de tumor (SMITH SA, et al., 1992).
A partir das descobertas de duas meta-análises, uma mulher com uma mutação no gene
BRCA1 tem risco de aproximadamente 40% de desenvolver um câncer de ovário, e uma mulher com uma mutação no gene BRCA2 tem entre 11 e 18% de risco de desenvolvê-lo (ANTONIOU et al., 2003). 
		Estima-se que 10% dos cânceres de ovário estejam relacionados com mutações germinativas de alta penetrancia com fenótipo da SCMOH, o fato da mutação poder ser transmitida verticalmente aos descendentes faz dessa síndrome um modelo de câncer hereditário(SILVA; CASALI-DA-ROCHA, 2014)
		Tipicamente essas famílias apresentam múltiplos casos de câncer frequentemente diagnosticados em idade jovem (<40 anos), especialmente as mulheres, principais vítimas da mutação. Os homens portadores são menos afetados que as mulheres, porém, apresentam a mesma chance de transmitir a mutação famílias a seus descendentes. Uma característica frequenta da síndrome é sua variabilidade de expressão e penetrancia, ou seja, apesar da mutação familiar ser a mesma, os portadores podem desenvolver tumores de tipos diferentes e idades variadas. (SILVA; CASALI-DA-ROCHA, 2014)
		O câncer de mama hereditário tende a acometer pacientes jovens e a história familiar revela, frequentemente, a existência de outros casos da doença com características peculiares. Entre essas características destaca-se:
dois ou mais parentes de primeiro grau;
parentes afetados em duas gerações sucessivas; 
fenômeno da antecipação, ou seja, o aparecimento mais precoce a cada geração; 
parente de primeiro grau com diagnóstico na pré-menopausa (< 50 anos); 
caso de câncer de mama bilateral; 
casos de câncer de mama em homem; 
história familiar de câncer de ovário; 
um ou mais parente com diagnóstico de mutação no BRCA 1 ou 2 ; e 
descendência de judeus Ashkenazi com história de câncer de mama/ovário (SILVA, 2015).
Ultrassonografia
	A ultrassonografia consiste em uma técnica de diagnóstico, e também de tratamento, que utiliza ondas sonoras, como forma de detecção de estruturas (DEXHEIMER NETO et al., 2012). E para tanto utiliza a propriedades físicas do som como forma de determinar a localização de tecidos moles e demais estruturas internas do corpo (GEBER et al., 2007; DEXHEIMER NETO et al., 2012).
Sabendo que a US utiliza o som, que o som é uma onda mecânica longitudinal, que viaja pelo meio vibrando a matéria e carregando a energia produzida pela colisão das partículas, e que sendo assim, precisa de um meio para se propagar, e dos principais princípios físicos, chega-se a conclusão de que a US utiliza de uma série de compressões e expansões no trajeto da onda, logo, depende primordialmente da pressão exercida pela onda e das propriedades vibratórias de cada meio, levando em conta também as principais características físicas da onda, ou seja, amplitude e frequencia (ALVES et al., 2010; DEXHEIMER NETO et al., 2012). 
Para realização da US temos o ultrassonógrafo, aparelho que engloba a máquina, um cabo, e transdutor (DEXHEIMER NETO et al., 2012). Sendo o transdutor a parte que entra em contato direto com o objeto a ser rastreado, e que possui na sua estrutura um cristal piezelétrico, com capacidade de transformar uma onda elétrica, térmica ou magnética em uma onda mecânica, e captar a onda mecânica e traduzi-la em onda elétrica, a qual gerará números fixos de linha, que formará a imagem, através de programas específicos, presentes na máquina (GEBER et al., 2007; ALVES et al., 2010).
Considerações Finais
A idade avançada e a suscetibilidade genética são os principais fatores de risco para o câncer de ovário. Os principais genes mutados são o BRCA1 (17q21) e o BRCA2 (13q12.3); estes estão relacionados tanto ao câncer esporádico, quanto ao familial, sendo o primeiro responsável pela maioria dos casos de câncer de ovário em mulheres acima de 50 anos. O diagnóstico tardio resulta em um prognóstico ruim. Este diagnóstico tardio acontece geralmente devido aos sintomas imprecisos no início da doença. Para a maioria dos casos, a biópsia se mostra o exame diagnóstico mais certeiro, e a US é usado apenas como exame complementar. A proteína PARP-1 é importante para a identificação de lesões no DNA. Dentre os marcadores biológicos, o CA125 se destaca. Para fins terapêuticos, a cirurgia ainda é a mais usada e a quimioterapia acompanha a cirurgia. A prevenção está relacionada ao tempo em que a mulher passa sem ovular, e o contraceptivo oral se mostrou o mais eficaz.
Referências:
ALDRIGHI, José Mendes et al. Ooforectomia profilática na histerectomia por agravo uterino benigno: Evidências Atuais. Rev Assoc. Med. Bras. 2009; 55(3): 229-50. 
ALMEIDA, J.R.C.; PEDROSA, N.L.; LEITE, J.B.; FLEMING, T.R.P.; CARVALHO, V.H.; CARDOSO, A.A.A. Marcadores tumorais: revisão de literatura. Revista Brasileira de Cancerologia, 53 (3) (2007), pp. 305-316.
AMENDOLA, LCB, VIEIRAR.A contribuição dos genes BRCA na predisposição hereditária ao câncer de mama. RevBrasCancerol. 2005;51(4):325-30.
ALVES, A.M.; BORGES, J.G.; ROCHA, M.A.; et al. Estudo de Exames e Aparelhos Ultrassonográficos sendo Aplicados no Diagnóstico através das Vias Urinárias. Revista Eletrônica Novo Enfoque. 2010;11(11):01–09.
ANTON, Cristina. Predição de malignidade de tumores ovarianos utilizando marcadores tumorais, índice de risco e ROMA. 2011. 91 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Ciências, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. Disponível em: <file:///C:/Users/Alencar/Downloads/CristinaAnton.pdf>. Acesso em: 10 mai. 2017.
ANTONIOU, A. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet, 72(5):1117 e 30, 2003.
APPEL, Márcia; MÔNEGO, Heleusa; RAMOS, José Geraldo Lopes; et al. Rastreamento e diagnóstico do câncer de ovário. Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 53 (3): 313-318, jul.-set. 2009.
BECKMANN, M.W, et al. Clinical impact of detection of loss of heterozygosity of BRCA1 and BRCA1 markers in sporadic breast cancer. Br. J. Cancer, 73; 1220–1226, 1996.
CASS, I.; KARLAN, B. Y. Ovarian cancer symptoms speak out--but what are they really saying? Journal of the National Cancer Institute, v. 102, n. 4, p. 211–212, 24 fev. 2010.
CHEN, JUNJIE et al. Stable Interaction between the Products of the BRCA1 and BRCA2 Tumor Suppressor Genes in Mitotic and Meiotic Cells. Molecular Cell , v. 2 , n. 3 , 317 - 328, fev. 2014.
COLLABORATIVE GROUP ON EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF OVARIAN CANCER et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet (London, England), v. 371, n. 9609, p. 303–314, 26 jan. 2008.
CONSTANTINOU P., TISCHKOWITZ M. Genetics of gynaecological cancers, Best Practice & Research Clinical Obstretrics and Gynaecology (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.01004).
DE PAULA, L. B. et al. Os Genes BRCA1 e BRCA 2 e suas relações genéticas na predisposição aos carcinomas mamários hereditários e esporádicos. Estudos, Goiânia, v. 37, n. 11/12, p. 837-850, nov./dez. 2010.
DEXHEIMER NETO, Felippe Leopoldo et al. Ultrassonografia pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica. Jornal Brasileiro de Pneumologia, [s.l.], v. 38, n. 2, p.246-256, abr. 2012.
DZIADKOWIEC, KAROLINA N. et al. “PARP Inhibitors: Review of Mechanisms of Action and BRCA1/2 Mutation Targeting.” Przegla̜d Menopauzalny = Menopause Review 15.4 (2016): 215–219. PMC. Web. 11 June 2017.
GEBER, Selmo et al . Avaliação da densidade folicular em ovários de fetos humanos. Rev. Bras. Ginecol. Obstet., Rio de Janeiro , v. 29, n. 12, p. 614-618, dez. 2007.
GUIMARÃES, R.C.; RODRIGUES VH, Pádua CAJ, Andrade FAF. Uso dos marcadores tumorais na prática clínica. Prática Hospitalar (Belo Horizonte). 2002; IV(23):1-8. 
HALL, J.M. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science, v. 250, n. 4988, p. 1684-1689, 1990.
HUANG, L. et al. Improved survival
time: what can survival cure models tell us about population-based survival improvements in late-stage colorectal, ovarian, and testicular cancer? Cancer, v. 112, n. 10, p. 2289–2300, 15 maio 2008.
INCA. Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva. Ministério da Saúde. Câncer do Ovário: Incidência de Câncer no Brasil. 2016. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/sintese-de-resultados-comentarios.asp>. Acesso em: 06.jun. 2017.
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. CÂNCER DE OVÁRIO. Diagnóstico/ Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Rio de Janeiro: INCA, 2017. Disponível em:
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/ovario/diagnostico1. Access on 06 Mai 2014.
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER; Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde. TNM Classificação de tumores malignos. 6a ed. Rio de Janeiro. INCA; 2004. Disponível em: www.inca.gov.br.
JEMAL, A. et al. Cancer statistics, 2009. CA: a cancer journal for clinicians, v. 59, n. 4, p. 225–249, ago. 2009.
LAJUS, T. B. P. A utilização de inibidores de PARP na profilaxia e no tratamento do câncer de mama deficiente no gene BRCA1. Revista de Ciências Médicas e Biológicas, v. 9, n. 3, p. 252–256, 2010. 
LANCET, T. The case for preventing ovarian cancer. The Lancet, v. 371, n. 9609, p. 275, 26 jan. 2008.
MADARIAGA L, A. et al. Mutaciones del gen RAD51 en el cáncer familiar de ovario: revisión de la literatura. Revista chilena de obstetricia y ginecología, v. 80, n. 2, p. 166–174, abr. 2015.
MARGARIT, Sonia. Câncer Hereditário de Mama. Rev. chil. radio. vol.14, n.3, pp.135-141, 2008.
MIKI, Y., SWENSER, J., SHATTUCK-EIDENS, D. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility BRCA-1. Science 266: 66-71. 1994.
MILLS, K.; FUH, K. Recent Advances in Understanding, Diagnosing, and Treating Ovarian Cancer. F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):84.
NEUHAUSEN, S.L and MARSHALL. Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA1-linked kindreds. C.J.Cancer Res, 54: 6069–6072, 1994.
PERMUTH-WEY, J.; SELLERS, T. A. Epidemiology of ovarian cancer. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.), v. 472, p. 413–437, 2009.
PLAKHINS, G., et al. Genotype-phenotype correlations among BRCA1 4153delA and 5382insC mutation carriers from Latvia. BMC Med Genet, v. 12, p. 147. 2011.
PLUMMER R. Perspective on the pipeline of drugs being developed with modulation of DNA damage as a target. Clin Cancer Res. 2010; 16 : 4527-4531.
RASTOGI, Meenal; GUPTA, Sameer and SACHAN, Manisha.Biomarkers towards Ovarian Cancer Diagnostics: Present and Future Prospects. Braz. arch. biol. technol. 2016, vol.59, e16160070. Epub Oct 31, 2016. ISSN 1678-4324.
REIS, Francisco José Candido dos. Rastreamento e diagnóstico das neoplasias de ovário: papel dos marcadores tumorais. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, [s.l.], v. 27, n. 4, p.222-227, abr. 2005.
RISTOW, C. M.; YAMAMOTO, C. T.; FÁVARO, M. Fatores de risco e patogênese das neoplasias
malignas epiteliais de ovário: revisão de literatura. Rev. bras. cancerol, v. 52, n. 2, p. 185–195, jun. 2006.
SHUSTER, L. T. et al. Prophylactic oophorectomy in premenopausal women and long-term health. Menopause International, v. 14, n. 3, p. 111–116, 1 set. 2008.
SILVA, André Vallejo da; CASALI-DA-ROCHA, Jose Claudio. Síndromes de câncer de mama e ovário hereditárias: O que fazer em 2015? RevBrasMastologia, Curitiba, Pr, v. 24, n. 3, p.82-87, 2014.
SILVA, André Vallejo da; ROCHA, Jose Claudio Casali da. Síndromes de câncer de mama e ovário hereditárias: O que fazer em 2015?. Rev. bras. mastologia, v. 24, n. 3, 2014. 
SILVA, Leônidas Noronha. Síndrome do câncer de mama e ovário hereditário: reflexões e desafios. Disponível em: <http://crmpr.org.br/publicacoes/cientificas/index.php/revista-do-medico-residente/article/viewFile/415/405>. Acesso em: 09 out. 2015.
SMITH SA, et al. Allele losses in the region 17q12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome. Nat Genet; 2:128e31, 1992. 
THE LANCET. Reino Unido: Elsevier, v. 371, n. 9609, p. 275 2008. Disponível em: <http://www.thelancet.com/>. Acesso em: 09 jun. 2017
VALENTE, Vivian; MASSABKI, Paulo Sergio. Marcadores tumorais de câncer de ovário: o que há de novo?. Rev. Bras. Clin Med. São Paulo, 2011 set-out; 9 (5): 377- 81. Access on 10 mai 2017.
W. Kent Hansen and MARK R. Kelley. Review of Mammalian DNA Repair and Translational Implications. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. October 1, 2000, 295 (1) 1-9.
WEBB, P. M.; JORDAN, S. J. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, Epithelial Ovarian Cancer. v. 41, p. 3–14, maio 2017.
WEBB, P. M.; JORDAN, S. J. Epidemiologyofepithelialovariancancer. Best Practice&ResearchClinicalObstetrics&Gynaecology, EpithelialOvarianCancer. v. 41, p. 3–14, maio 2017.
WEBBER, K.; FRIEDLANDER, M. Chemotherapy for epithelial ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer. Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology, v. 41, p. 126–138, maio 2017.
WEINBERG, R. A. The Biology of Cancer. Edição: 2 ed. New York, NY: Garland Publishing,
2013. 
WHITTEMORE, A. S., HARRIS, R. e ITNYRE, J. Characteristics relating to ovarian câncer risk: collaborative analysis of 12 US case-controu studies. IV. The pathogenesis of epitelial ovarian câncer. Collaborative Ovarian
Cancer Group. Am J Epidemiol, v. 136, n. 10, Nov 15, p.1212-20. 1992. 
ZHOU, Z. et al. Pelvic inflammatory disease and the risk of ovariancancer: a meta-analysis. Cancer Causes &Control, v. 28, n. 5, p. 415–428, 1 maio 2017.