Tratado sobre Neuropatia

Prévia do material em texto

NEUROPATIA
DIABÉTICA
DOLOROSA
Diagnóstico e Tratamento
I N S T I T U T O
1
Osvaldo J. M. Nascimento
Professor Doutor Titular de Neurologia pela Universidade Federal
Fluminense (UFF), Rio de Janeiro. Responsável pelo
Setor de Neuropatias Periféricas e Dor Neuropática
NEUROPATIA
DIABÉTICA
DOLOROSA:
Diagnóstico e Tratamento
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
2
SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2º andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP.
Fone/fax: 11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br – e-mail: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor
geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretor editorial: Maurício Domingues Assistente
editorial: Tatiana Daré Capa: Eduardo Magno Diagramação: Renata Variso Revisão: Maria Grazia Ficher e
Michel Kahan Apt Produção gráfica: Francisco Eugênio Fuentes e Fabio Rangel Cód. da publicação: 0328.08.04
3
Índice
ÍNDICE
APRESENTAÇÃO _________________________________________________ 5
INTRODUÇÃO __________________________________________________ 7
FREQÜÊNCIA DO DIABETES MELITO E NEUROPATIA DIABÉTICA ___________________ 9
PATOGÊNESE DA NEUROPATIA DIABÉTICA _______________________________ 12
Patogênese metabólica __________________________________________13
Patogênese vascular ____________________________________________14
Patogênese imunológica/inflamatória _____________________________14
RECURSOS DIAGNÓSTICOS ________________________________________ 16
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA _____________________________ 18
Polineuropatias distais simétricas, comprimento-dependentes __________19
Polineuropatia sensitiva distal diabética (PNSD) ou polineuropatia
sensitivo-motora distal diabética (PNSMD) _____________________19
Neuropatia autonômica ____________________________________27
Neuropatias simétricas com sintomas episódicos ________________29
Neuropatias assimétricas/focais __________________________________30
Radiculoplexoneuropatia lombossacra diabética ________________31
Radiculoplexoneuropatia braquial ___________________________35
Radiculoplexoneuropatia truncal _____________________________36
Neuropatias cranianas _____________________________________37
Outras neuropatias focais e multifocais _______________________38
Neuropatias periféricas não-diabéticas
mais freqüentes em pacientes diabéticos ___________________________39
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS _______________________________________ 41
5
Apresentação
Esta monografia sobre neuropatia diabética dolorosa é
uma publicação do Instituto Simbidor.
Diabetes é doença de prevalência considerável e com-
promete, com freqüência, o sistema nervoso periférico.
A neuropatia dolorosa, muitas vezes incapacitante, é a ma-
nifestação neurológica mais relevante dessa doença.
O autor, Osvaldo J.M. Nascimento, dispensa maiores
apresentações. É Professor Doutor Titular de Neurologia da
Universidade Federal Fluminense e responsável pelo Setor
de Neuropatias Periféricas e Dor Neuropática. Estudioso
do assunto e, com base na experiência adquirida nesse ser-
viço de referência em neuropatias periféricas, produziu vá-
rios trabalhos científicos sobre a doença, publicados no
Brasil e no exterior.
O leitor encontrará, nesta publicação, uma revisão atuali-
zada sobre patogênese, classificação, diagnóstico e trata-
mento das neuropatias diabéticas, de forma objetiva para
a aplicação na prática clínica. Não se trata de simples revi-
são da literatura; a esta, o autor acrescenta ensinamentos
que obteve na prática diária, onde acumulou extensa
casuística.
Agradecemos à Novartis Biociências S. A. o apoio
que obtivemos para a divulgação destes conhecimen-
tos científicos.
Cláudio Corrêa
Milton K. Shibata
APRESENTAÇÃO
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
66
7
Introdução
7
O diabetes melito (DM) é doença de elevada prevalência e,
com freqüência, apresenta-se com sinais e sintomas indicati-
vos de comprometimento do sistema nervoso periférico (SNP).
Dos sintomas que apontam para o acometimento do SNP, os
mais encontrados são os sensitivos e, destes, a dor é o mais
relevante, vindo a proporcionar grande prejuízo à qualidade
de vida do paciente. Reconhecer as diferentes apresentações
clínicas da neuropatia associada ao DM, incluindo aquelas
nas quais a dor se faz presente, conhecer suas histórias natu-
rais e tratar convenientemente a doença diabética e a dor são
desafios à boa prática médica.
O número de diabéticos encontra-se em franca expansão,
não somente nos países desenvolvidos como também nos em
desenvolvimento, como o nosso. Estudo epidemiológico recente
e bem elaborado, realizado no México1, exemplifica o cresci-
mento da prevalência da doença diabética nos países em de-
senvolvimento.
O diabetes é a causa mais freqüente de neuropatia nos
países industrializados. A investigação rotineira, limitada ape-
nas ao conhecimento da glicemia de jejum não é, habitual-
mente, suficiente para o diagnóstico do diabetes2. Há necessi-
dade de se conhecer os valores da hemoglobina glicosilada e
da glicemia pós-prandial. A história clínica e a existência de
casos de diabetes na família auxiliam no diagnóstico e, junto
com o exame neurológico, permitem definir a modalidade de
neuropatia. No curso da doença diabética, o SNP pode ser
comprometido em diferentes segmentos, envolvendo mecanis-
mos ainda não completamente elucidados.
INTRODUÇÃO
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
8
O conhecimento do tipo de apresentação clínica da neu-
ropatia é de fundamental importância diante das diferentes
características de cada uma delas, inclusive quanto à sua
história clínica, gravidade e, até mesmo, intensidade da dor
neuropática referida pelo paciente. Identificar as diferentes
apresentações clínicas da neuropatia diabética permite defi-
nir melhor as estratégias terapêuticas a serem aplicadas, in-
cluindo aquelas voltadas para o controle da dor neuropáti-
ca, bem como estabelecer um prognóstico mais acurado. As
várias neuropatias associadas ao DM podem ser clinicamen-
te divididas em simétricas e assimétricas (focais e multifo-
cais). A seguir, apresentamos uma abordagem prática do
diagnóstico e tratamento das neuropatias diabéticas
enfatizando as modalidades nas quais a dor neuropática
constitui sintoma considerável e freqüente.
9
A prevalência de DM nos Estados Unidos da América, em
indivíduos entre 40 e 70 anos de idade, é estimada em
cerca de 12%, se a glicemia de jejum for considerada para
o diagnóstico, e de mais de 14%, se o teste de tolerância à
glicose também for utilizado. Atualmente, admite-se que
cerca da metade dos indivíduos diabéticos estejam sem diag-
nóstico. Tomando-se a população mundial, em todas as fai-
xas etárias, estima-se que o DM ocorra em cerca de 1% a
4% dos indivíduos3.
A prevalência da neuropatia diabética permanece difícil
de ser determinada devido aos vários critérios utilizados para
definir a presença de neuropatia na população em geral,
incluindo-se a diabética. Aproximadamente dois terços dos
pacientes com DM do tipo 1 ou do tipo 2 têm evidências
clínicas ou subclínicas de neuropatia periférica3. O crescente
aumento do número de indivíduos nos quais a doença dia-
bética ou a intolerância à glicose são diagnosticadas é
preocupante.
Avaliando a prevalência de causas de polineuropatia en-
tre 1.034 pacientes ambulatoriais atendidos em serviço de
referência em neuropatias periféricas, no período compre-
endido entre janeiro de 1995 e outubro de 2003, encontra-
mos 336 casos que tiveram como determinante causal o dia-
betes4. Essa foi a causa mais freqüente de polineuropatia
(32,5% dos casos), seguida das desmielinizantes inflamató-
rias (184 casos, 17,8%), das infecciosas (112 casos, 10,8%),
das hereditárias (103 casos, 9,9%) e das alcoólicas e tóxicas
(56casos, 5,4%)4.
FREQÜÊNCIA DO DIABETES MELITO E NEUROPATIA DIABÉTICA
Freqüência do diabetes melito
e neuropatia diabética
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
10
Estima-se que cerca de metade dos pacientes diabéticos
pode manifestar polineuropatia simétrica, 50% síndrome do
túnel do carpo, 5% neuropatia autonômica pura e 1% neuro-
patia proximal assimétrica3,5-7. O aparecimento da neuropa-
tia parece estar relacionado com a duração do DM, com o
controle inadequado da glicemia e com a presença de reti-
nopatia e/ou nefropatia. Pirart (1978)6 verificou que 7,5%
de uma série de indivíduos manifestaram neuropatia perifé-
rica por ocasião do diagnóstico do diabetes, enquanto 45%
a 60% daqueles com 20 anos ou mais de DM tinham neuro-
patia. Harris et al. (1993)8 avaliaram 2.405 indivíduos dia-
béticos, selecionados de um total de 84.572 americanos aci-
ma dos 18 anos de idade. A prevalência de sintomas sensi-
tivos ou sinais que incluíam dormências, perda da sensibili-
dade, dor ou agulhadas e redução da percepção da tempe-
ratura foi de 30,2% entre os diabéticos do tipo1. Essa preva-
lência foi de 36% entre os homens e de 39,8% entre as mu-
lheres com diabetes tipo 2, comparados com 9,8% e 11,8%
para homens e mulheres não-diabéticos. Em outro estudo,
realizado no Reino Unido, com o objetivo de estabelecer a
prevalência de neuropatia, Young et al.(1993)9 encontraram
o índice de 28,5%. A prevalência, entre os diabéticos do tipo
1, foi de 22,7% e, entre os do tipo 2, foi de 32,1%. Observa-
ram que a prevalência de neuropatia aumenta com a idade,
variando de 5% entre os diabéticos na faixa de 20 a 29 anos
até 44,2% entre aqueles na faixa etária de 70 a 79 anos. A
neuropatia estava presente em 20,85% dos diabéticos com menos
de cinco anos de doença e em 36,8% naqueles com mais de
dez anos. Cabe considerar que, nos EUA, pelo menos 30% das
pessoas com DM tipo 2 estão sem diagnóstico10.
As crianças diabéticas não costumam apresentar sintomas
de neuropatia. No entanto, Ficicioglu et al. (1994)11 observa-
ram elevada proporção de manifestações clínicas ou subclínicas
de neuropatia nesse grupo. Em resumo, a neuropatia diabéti-
11
ca é uma complicação do DM dos tipos1 e 2, como também
do diabetes relacionado a pancreatite, ou conseqüente a
pancreatectomia ou hemocromatose.
Outro aspecto a considerar é que a prevalência de neuro-
patia aumenta proporcionalmente com a duração e o mau
controle do DM. Complicações da neuropatia diabética como,
por exemplo, o pé diabético, têm conseqüências socioeconô-
micas das mais importantes. Cabe ressaltar, no entanto, que o
sintoma que mais promove sofrimento, comprometendo a qua-
lidade de vida desse grupo de pacientes é a dor neuropática,
embora pareça ocorrer em cerca de 10% dos pacientes com
polineuropatia diabética12. Sintomas álgicos importantes fo-
ram referidos em percentual bem mais elevado no grupo de
336 casos de neuropatia diabética que estudamos no período
compreendido entre janeiro de 1995 e outubro de 2003. A
polineuropatia sensitiva, na maioria das vezes dolorosa, foi a
modalidade de apresentação clínica mais prevalente e encon-
trada em 252 (75%) desses casos, seguida da radiculoplexo-
patia-lombossacra e da neuropatia truncal em percentuais bem
menores, respectivamente 8,6% e 3,5%4.
A dor é, dos sintomas, o mais importante, porque passa a
interferir em diferentes aspectos biológicos, psicológicos e so-
ciais da pessoa. Compromete a fisiologia do sono, o relaciona-
mento interpessoal, agrava ainda mais a função sexual, dentre
outras complicações. Assim, nos familiarizarmos com as neuro-
patias diabéticas que mais determinam dor neuropática, diag-
nosticando-as e tratando-as de modo adequado, é tema da
ordem do dia, para o qual chamamos a atenção.
FREQÜÊNCIA DO DIABETES MELITO E NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
12
As bases fisiopatológicas da neuropatia diabética permane-
cem controversas. Algumas evidências apontam que tanto
alterações vasculares como metabólicas parecem estar en-
volvidas na lesão do nervo periférico. De um modo simplifi-
cado, poderíamos considerar que uma lesão vascular primá-
ria seria responsável pela neuropatia focal e multifocal, e
uma alteração metabólica pelas polineuropatias. Na reali-
dade, existem evidências de que tanto as alterações vasculares
quanto as metabólicas estão superpostas, em maior ou me-
nor proporção, no desencadeamento do processo neuropáti-
co. O comprometimento da microcirculação determinando
sofrimento isquêmico das fibras nervosas, inicialmente das
mielinizadas finas e das amielínicas, resulta no aparecimen-
to de dor neuropática. A lesão dessas fibras é seguida por
processo de regeneração axonal com formação de brota-
mentos axonais (sproutings). As várias fibras desses brota-
mentos apresentam bainha de mielina fina, propiciando como
se fosse um “curto-circuito” que favorece o aparecimento de
impulsos ectópicos que interpretamos como dor, habitualmente
em choque. Exemplo prático dessa disfunção pode ser ob-
servado quando se percute sobre o nervo mediano nos casos
de síndrome do túnel do carpo, provocando-se dor em cho-
que. Essa observação semiótica constitui o sinal de Tinel, que
nada mais traduz do que a existência de fibras lesadas em
processo de regeneração axonal num determinado nervo.
Essa lesão poderá ser decorrente de compressão, inflama-
ção etc. A seguir, resumidamente, comentamos aspectos re-
lacionados à patogênese dessa doença.
Patogênese da
neuropatia diabética
13
Um dos mecanismos sugeridos é uma alteração do metabolis-
mo do mio-inositol13. A glicose e o mio-inositol compartilham
de similaridade estrutural, e a hiperglicemia pode reduzir a
recaptação de mio-inositol no nervo diabético. Isso compro-
meteria a função da bomba de sódio e potássio – ATPase da
membrana celular, resultando em alteração da condução ner-
vosa e conseqüente lesão mielino-axonal13. Em roedores com
diabetes induzido, a condução nervosa é restaurada após a
suplementação da dieta com mio-inositol14. Entretanto, dietas
ricas em mio-inositol não resultaram em benefício para os
pacientes com neuropatia diabética15.
Outro mecanismo preconizado é uma alteração do meta-
bolismo do poliol. A hiperglicemia persistente ativa a enzi-
ma aldose-redutase, convertendo glicose em poliol, sorbitol
e frutose. O sorbitol, um composto com relativa impermeabi-
lidade, acumula no nervo, criando uma condição hipertônica
que propicia o acúmulo de água. O acúmulo de sorbitol e
frutose aumentaria a distância entre os capilares, produzin-
do hipóxia endoneural e estresse oxidativo. Estudos em ani-
mais, provocando-se concentrações elevadas de sorbitol e
frutose, resultaram em redução da velocidade de condução
nervosa (VCN). Foram, então, administrados inibidores da
aldose-redutase, promovendo-se a redução da concentração
de sorbitol no nervo ciático de animais, com conseqüente
restauração da VCN. Trabalhos experimentais indicaram que
a utilização desses inibidores previne a perda de mio-inositol
do nervo. Infelizmente, esses resultados não se confirmaram
na prática clínica16.
PATOGÊNESE METABÓLICA
PATOGÊNESE DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
14
PATOGÊNESE VASCULAR
Como, no DM, a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia estão
associadas ao comprometimento da microcirculação, com con-
seqüente espessamento da membrana basal e estreitamento do
lúmen capilar, tem sido postulado que a isquemia esteja envol-
vida na neuropatia diabética17. Dyck et al.18 demonstraram que
o espessamento da membrana basal e a degeneração das célu-
las endoteliais estariam associados à gravidade da neuropatia.
A distribuição das anormalidades histológicas se faria das raízes
nervosas para os nervos tibial, fibular e sural, com perda
multifocal de fibras nervosasao longo desses nervos. Esses es-
tudos, que sugerem ocorrer microangiopatia isquêmica, foram
realizados em pacientes com neuropatia diabética simétrica
distal. No entanto, nas neuropatias diabéticas assimétricas, as
observações histológicas oferecem maiores evidências para a
teoria vascular. A variabilidade intra e interfascicular da perda
de fibras mielínicas aponta para a possibilidade isquêmica18-20.
A participação vascular na patogenia da neuropatia vem ga-
nhando maior aceitação em nossos dias. O componente
isquêmico explica o porquê do aumento da intensidade dos
sintomas disestésicos e da dor neuropática durante o decúbito,
particularmente à noite, quando o nervo ficaria mais intensa-
mente submetido à estase sanguínea.
Estudos da neuropatia proximal assimétrica diabética realiza-
dos por Said et al.21 revelaram, além da perda de fibras ner-
vosas, infiltrados inflamatórios linfocíticos perivasculares lem-
brando as vasculites. Essa reação inflamatória na parede vas-
cular acarreta redução do lúmen, com conseqüente isquemia
do nervo, tendo como resultante clínica a sensação de dor
PATOGÊNESE IMUNOLÓGICA/INFLAMATÓRIA
15
intensa. Infiltrados inflamatórios em vasos epineurais e/ou
endoneurais de nervo proximal (intermédio da coxa) ou distal
(sural) nos membros inferiores, apontando para a participa-
ção do sistema imunológico, têm sido observados por diferen-
tes autores. Esse aspecto de microvasculite epineural tem sido
também por nós observado nos raros casos de neuropatia dia-
bética, nos quais procedemos à biópsia. Deve-se considerar,
no entanto, que esses infiltrados inflamatórios, em torno ou
permeando a parede vascular, podem, também, ser encontra-
dos em pacientes com radiculoplexopatia lombossacra ou
polineuropatias de outras causas que podem se associar ao
diabetes. Temos assim, não raro, casos com superposição cau-
sal, com sintomas intensos de dor. Reconhecer essas causas e
tratá-las ao mesmo tempo em que também aliviamos a dor do
paciente é conduta freqüente na prática médica.
PATOGÊNESE DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
16
Recursos
diagnósticos
Estudos eletrofisiológicos podem mostrar evidências de de-
generação axonal e/ou desmielinização. As alterações ini-
ciais da condução nervosa na neuropatia diabética são os
prolongamentos das latências distais e das latências de on-
das-F, redução das velocidades de condução e redução das
amplitudes dos potenciais de ação sensitivos22,23. Na
eletromiografia (EMG) de agulha, são observados poten-
ciais de ação musculares indicando desenervação, com dis-
tribuição distal nas polineuropatias e, proximal, nas raízes
dos membros e nos músculos paravertebrais, nas radiculo-
plexopatias. Todavia, com muita freqüência, encontramos
eletroneuromiografia (ENMG) normal em pacientes com po-
lineuropatia distal dolorosa diabética. Isso traduz o que se
observa na maioria dos casos, quando, a princípio, ape-
nas as fibras finas (amielínicas e mielinizadas de pequeno
calibre) estão envolvidas, resul tando em sintomas
disestésicos, com dor.
A avaliação da neuropatia autonômica, freqüentemente
associada à polineuropatia sensitiva distal dolorosa, parti-
cularmente das manifestações cardiovasculares, como a
hipotensão postural, pode ser feita com exame clínico dire-
to ou lançando-se mão de avaliação autonômica com tilt-
test (mesa para inclinação passiva), teste de preensão e tes-
te de Valsalva, dentre outros. Nas neuropatias de fibras fi-
nas, podemos aplicar testes quantitativos computadorizados
da sensibilidade, o teste quantitativo do reflexo sudomotor
axonal, ou até mesmo realizar biópsia de nervo sensitivo
superficial ou de pele. Esta última compara a densidade
17
das terminações nervosas livres cutâneas das porções distais
em relação às proximais do segmento examinado através
de biópsias de pele nesses pontos. Essas práticas laborato-
riais que dispomos em serviços acadêmicos não são neces-
sárias para o diagnóstico das diferentes modalidades de
neuropatias diabéticas dolorosas. A simples obtenção de-
talhada da história clínica e um bom exame neurológico
são suficientes.
RECURSOS DIAGNÓSTICOS
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
18
Ao longo dos anos, várias foram as classificações propostas
para as diferentes apresentações clínicas conseqüentes ao com-
prometimento do sistema nervoso periférico pelo diabetes. Pra-
ticamente todas dividem as diferentes formas de apresentação
da neuropatia em simétricas e assimétricas. Quanto ao modo
de evolução, elas podem ser relativamente fixas, com progres-
são lenta, ou de aparecimento episódico. No Quadro 1, apre-
sentamos classificação clínica das neuropatias diabéticas.
A seguir, estão apresentadas as principais considerações so-
bre aspectos clínicos e terapêuticos das diferentes neuropatias
associadas à doença diabética, com ênfase naquelas que se
manifestam com dor neuropática.
Classificação da
neuropatia diabética
Polineuropatias simétricas, comprimento-dependentes
• Déficit relativamente fixo:
Polineuropatia sensitiva ou sensitivo-motora distal diabética (PNSD ou PNSMD)
Variantes PNSD aguda, precoce no diabetes
Neuropatia pseudo-siringomiélica
Neuropatia pseudotabética
Neuropatia autonômica
• Sintomas episódicos
Neuropatia da caquexia diabética
Neuropatia hiperglicêmica
Neuropatia diabética tratamento-dependente
Neuropatias assimétricas focal e multifocal
Radiculoplexopatia lombossacra diabé tica, ou Síndrome de
Bruns-Garland, ou amiotrofia diabética, ou neuropatia diabética
proximal
Neuropatias truncais (radiculopatia torácica e/ou abdominal)
Neuropatias cranianas
Mononeuropatias segmentares
Quadro 1. Classificação clínica das neuropatias diabéticas (adaptada de Nas-
cimento, 200450).
19
Neste grupo, encontramos neuropatias com evoluções lenta-
mente progressivas, ao longo de meses, geralmente anos, que
constituem a maioria, e outras de evolver episódico, com pos-
sibilidade de recuperação em períodos inferiores a um ano,
todavia infreqüentes.
Polineuropatia sensitiva distal diabética (PNSD) ou
polineuropatia sensitivo-motora distal diabética (PNSMD)
A PNSD, de início insidioso, é a forma mais comum de neuro-
patia diabética. Mais de 80% dos pacientes com neuropatia
diabética apresentam PNSD ou PNSMD, como observado em
nosso estudo de 199224. Recentemente, verificamos que, dos
nossos pacientes ambulatoriais com neuropatia diabética, 74,4%
apresentaram PNSD.
Os sintomas, habitualmente, são quase exclusivamente sensi-
tivos ao longo de anos, passando a surgir envolvimento motor
leve nos casos mais graves. Sintomas sensitivos positivos iniciais
incluem dormências, dor em queimação nos pés, sensação de
picadas e agulhadas e dores lancinantes, geralmente piores à
noite. Ocorre, portanto, inicialmente, uma polineuropatia sensiti-
va de fibras finas. Assim, como acontece com a polineuropatia
sensitiva distal criptogênica (PSDC), que compreende 20% das
polineuropatias na faixa etária na qual a PNSD mais se manifes-
ta, podemos não observar qualquer alteração na ENMG, ou,
então, encontrar evidências eletrofisiológicas subclínicas de en-
volvimento de fibras sensitivas grossas ou até de motoras. Portan-
to, os achados eletrofisiológicos e clínicos da PSDC e das PNSD e
PNSMD são praticamente sobreponíveis. A diferença clínica en-
tre essas neuropatias é o fato de que, na PSDC, observamos evo-
lução monofásica, ou seja, depois de iniciados, os sintomas pou-
co evoluem, ocorrendo o contrário com a PNSD e PNSMD.
POLINEUROPATIAS DISTAIS SIMÉTRICAS,
COMPRIMENTO-DEPENDENTES
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
20
Ao exame clínico, os sinais precoces de neuropatia diabéti-
ca, na maioria das vezes, são exclusivamente sensitivos, ou seja,
sugerem ocorrer neuropatiade fibras finas, restringindo-se a
hipoestesia termo-algésica distal, comprimento-dependente nos
membros inferiores, com reflexos normais e exame da sensibili-
dade profunda normal. Alterações autonômicas podem se as-
sociar dentro do contexto da neuropatia de fibra fina.
Ao longo da evolução da PNSD ou da PNSMD, ou de mo-
dalidades específicas, observamos alterações inerentes ao aco-
metimento de fibras grossas. Dentre estas, temos a redução das
sensibilidades vibratórias e de noção de posição segmentar,
além de hipo ou arreflexia profunda. Geralmente, o primeiro
sintoma é a redução da sensibilidade nos pododáctilos. Dores
em queimação podem ocorrer, embora a maioria dos pacientes
diabéticos com PNSD não se queixem de grande desconforto, a
princípio. Os sintomas sensitivos podem progredir para os tor-
nozelos e joelhos e, nos membros superiores, para os
quirodáctilos, mãos e antebraços, sucessivamente. Essa distri-
buição das alterações sensitivas nos terços distais dos membros
inferiores e superiores é referida como em “meias e luvas”, indi-
cando um padrão comprimento-dependente de comprometimen-
to das fibras nervosas; ou seja, da porção distal para a proximal,
à medida que a neuropatia avança, ampliando, progressiva-
mente, a extensão dos sintomas e sinais25. O segmento anterior
do abdômen pode também ser envolvido, podendo-se encon-
trar área hipoestésica em “avental”7,25. Em casos mais graves,
tardiamente, pode-se observar hipo ou anestesia na região
anterior da calva, resultante do comprometimento de ramos ter-
minais do nervo trigêmeo25. Quando estiverem presentes as do-
res em cãibras, deve-se considerar a possibilidade de neuropa-
tia isquêmica. Nestes casos, as dores em cãibras costumam ser
mais intensas à noite, ao deitar-se.
Como vimos, as polineuropatias que se apresentam ape-
nas com alterações sensitivas, comprometendo a sensibilida-
21
de térmica e dolorosa, são tidas como polineuropatias sensiti-
vas de fibras finas. Aquelas nas quais estão presentes altera-
ções do equilíbrio (especialmente quando o paciente cami-
nha) e/ou da coordenação dos membros resultam do com-
prometimento de fibras grossas.
A polineuropatia diabética é, inicialmente, uma neuropatia
de fibras finas, e, ao longo do tempo, as fibras grossas são
envolvidas em menor ou maior intensidade. Quando o compro-
metimento de fibras grossas é predominante, estamos diante da
polineuropatia conhecida como do tipo “pseudo-siringomiélica”.
Quando o comprometimento de fibras grossas é a tônica, veri-
fica-se comprometimento das sensibilidades tátil, à pressão,
vibratória e de noção de posição segmentar, com conseqüente
instabilidade postural e à marcha, somando-se a presença do
sinal de Romberg nos casos mais graves. Essa incomum apre-
sentação da neuropatia diabética é também chamada de
“pseudotabes diabética”24.
Em alguns pacientes com PNSD ou PNSMD, a perda sensiti-
va comprimento-dependente, afetando as sensibilidades dolo-
rosa e térmica, pode resultar na formação de ulcerações plan-
tares indolores (mal-perfurante) e/ou osteoartropatia de Charcot.
A progressão da PNSD ou PNSMD é geralmente muito len-
ta. No estudo de neuropatia diabética de Rochester, EUA, ne-
nhum dos 380 diabéticos tinha polineuropatia que fosse
incapacitante, mesmo após muitos anos3. Exceções à regra são
casos incomuns de neuropatia sensitiva e autonômica, graves,
que podem ocorrer logo após o início do diabetes tipo 1, como
descrito por Said et al.26. Em nenhum dos cinco pacientes des-
ses autores foi encontrada relação entre a neuropatia e a hiper-
glicemia, ou início da terapia com insulina. Apenas um desses
pacientes apresentava importante fraqueza distal. Todos quei-
xavam-se de dores intensas nas extremidades, pés “queimantes”.
Essa polineuropatia corresponde a uma neuropatia apenas de
fibras finas com disfunção autonômica.
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
22
Outra modalidade de apresentação da PNSD é a descrita
por Ellenberg27, em 1974, como “caquexia neuropática dia-
bética”. Nesses casos, ocorre importante perda ponderal ao
longo de poucas semanas, ou meses, acompanhada de do-
res intensas com alodinia nos quatro membros, como tam-
bém no tronco. O bom controle do diabetes propicia a recu-
peração da neuropatia em cerca de dez meses. Polineuropatia
muito dolorosa tem sido também observada quando passa-
mos a fazer melhor controle glicêmico do diabético previa-
mente mal controlado.
Embora possa ocorrer atrofia e fraqueza dos músculos
extensores e flexores dos pododáctilos, predominando os pri-
meiros, paresia de extensão dos pés é incomum na PNSD.
Quando ocorre fraqueza distal nas extremidades inferiores e
superiores, faz-se necessária a avaliação para outras causas
de neuropatia. Devemos, ainda, considerar a possibilidade
de superposição com doença do neurônio motor, ou com
polineuropatia inflamatória28. Os casos de polirradiculoneu-
ropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) observa-
dos em pacientes diabéticos refletem apenas uma superposição
e não uma relação direta do diabetes com essa modalidade
de neuropatia desmielinizante.
Alterações tróficas são relativamente freqüentes na PNSD.
A osteoartropatia de Charcot, embora incomum e por vezes
negligenciada quanto ao diagnóstico, é mais freqüentemente
observada nas articulações do tarso e tarsometatarsiana, se-
guida da metatarsofalangeana e, ocasionalmente, no torno-
zelo. Calosidades costumam preceder o aparecimento de ul-
cerações plantares (mal-perfurante), observadas com maior
freqüência na região sob a cabeça do metatarso. Há, no en-
tanto, uma alteração trófica muito freqüente e facilmente reco-
nhecida durante o exame do pé do paciente: são as flictenas,
conhecidas como Bullosis diabeticorum. Essas lesões têm um
conteúdo seroso claro29.
23
Na prática clínica, a observação de anormalidades sensiti-
vas, reflexas e, ocasionalmente motoras, são suficientes para
o diagnóstico de neuropatia em pacientes diabéticos. Pode-
mos considerar que a avaliação eletrofisiológica de rotina,
nesses pacientes, não é necessária. Faz-se prudente investigar
e excluir outras condições que se apresentam como polineuro-
patia sensitiva dolorosa, realizando-se exames laboratoriais,
tais como dosagem de vitamina B12, hemograma, VHS, pro-
vas para colagenoses, eletroforese de proteínas, provas de
função tireoidiana etc. Equipamentos para avaliar a perda
sensitiva, como teste quantitativo computadorizado da sensi-
bilidade, ou para a investigação de distúrbios autonômicos
são utilizados em meio acadêmico, porém não são necessá-
rios para a investigação na prática clínica na maioria dos
pacientes diabéticos.
Especial atenção vêm merecendo os pacientes que apre-
sentam quadro de polineuropatia de fibras finas, portanto
dolorosa, nos quais a glicemia de jejum, a glicemia pós-
prandial com 75 g de dextrosol e a hemoglobina glicosilada
revelam intolerância à glicose ou resistência insulínica. Esse
grupo praticamente constituiu cerca de 30% de nossos pacien-
tes com PNSD. É interessante observar que, nesse grupo, a
dor neuropática é sintoma quase que exclusivo. Assim, pa-
cientes com glicemias de jejum entre 101 e 126 mg/dL e/ou
glicemia pós-prandial entre 141 e 200 mg/dL merecem es-
pecial atenção, ainda mais se somados outros fatores de ris-
co, tais como história familiar de diabetes, obesidade,
dislipidemia e sedentarismo.
Tratamento da PNSD
Controle da glicemia
Em geral, pacientes com controle rigoroso da glicemia têm
poucas complicações da neuropatia diabética. Vários estudos
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
24
têm demonstrado que o controle estrito da glicemia, associa-
do à terapia agressiva com insulina, pode reduzir o desenvol-
vimento de neuropatia. O ensaio clínico promovidopelo Dia-
betes Control and Complication Trial Research Group (DCCT)
demonstrou que a terapia insulínica intensiva é mais eficaz do
que a terapia convencional na redução da neuropatia30. A
neuropatia foi observada em menos de 5% dos pacientes sub-
metidos ao tratamento intensivo, enquanto aconteceu em 13%
daqueles tratados convencionalmente. A neuropatia foi redu-
zida em 64% ao longo de cinco anos no grupo submetido a
tratamento intensivo do diabetes. Estudo semelhante que rea-
lizamos com a cooperação de colegas do Instituto Estadual de
Diabetes e Endocrinologia do Estado do Rio de Janeiro (IEDE)31,
objetivando a avaliação das alterações da condução nervosa
em diabéticos sob controle glicêmico estrito, comparado com
o convencional, mostrou resultados semelhantes aos do DCCT.
No entanto, os episódios hipoglicêmicos decorrentes do con-
trole estrito foram muito freqüentes.
Tentativas de controle do distúrbio metabólico
Muitos métodos para o tratamento da neuropatia diabética e
outras complicações do diabetes têm sido avaliados, mas, em
geral, resultam no insucesso. A prevenção das conseqüências
da hiperglicemia sobre o nervo, com a utilização de inibidores
da aldose-redutase, resultou em frustração32. Iguais foram os
resultados obtidos com dieta rica em ácido linoléico, ácido alfa-
lipóico e aminoguanidina para inibir a glicolisação. Outra pos-
sibilidade terapêutica seria a indicação de fatores solúveis do
crescimento do nervo, tendo-se como base o fato de que a neu-
ropatia diabética está sempre associada a lesões axonais33. Os
resultados obtidos em estudo multicêntrico com o fator de cres-
cimento do nervo não foram animadores34.
Acreditamos que o mais importante é a prevenção da neu-
ropatia com o bom controle do diabetes. No entanto, sabe-
25
mos que a neuropatia e outras complicações do diabetes já se
instalam muito antes das possibilidades clínicas e laborato-
riais atuais para o diagnóstico do diabetes. A prevenção de
complicações freqüentes como o mal-perfurante plantar com
cuidados especializados em clínicas voltadas para a preven-
ção e tratamento do pé diabético se impõe. O tratamento sin-
tomático das conseqüências das diferentes neuropatias é im-
portante. Dentre os eventos sintomáticos, a dor neuropática
diabética merece especial atenção.
Dentre as drogas de administração oral mais utilizadas para
o tratamento da dor neuropática diabética, temos os antide-
pressivos tricíclicos, sendo a amitriptilina o mais indicado7,35.
Problema freqüente desse grupo de medicamentos é o apareci-
mento de efeitos colaterais, dentre eles o agravamento da
hipotensão postural, sedação, ganho ponderal, arritmias car-
díacas e efeitos anticolinérgicos. Outros medicamentos também
indicados com o propósito de controle da dor são a carbama-
zepina e os derivados opióides7,36. Mais recentemente, têm sido
administrados anticonvulsivantes de segunda linha com eficá-
cia semelhante à dos antidepressivos tricíclicos, porém com efei-
tos colaterais muito menos freqüentes7,36-38. Nesse grupo, temos
a gabapentina37-40, a lamotrigina41, o topiramato42 e a
oxcarbazepina43,44. A gabapentina oferece bom controle da DN
da PND na dose média de 1.800 mg/dia, conforme resultado
de estudo multicêntrico latino-americano45 de que participamos.
A oxcarbazepina, além de ser um anticonvulsivante eficaz, ofe-
rece controle da DN da PND, como recentemente concluíram
Beydoun et al. (2004)43. Resultado encorajador obtivemos com
a administração desse fármaco no controle da DN de neuropa-
tias periféricas dolorosas de diferentes etiologias, incluindo a
PND44. Particular observação foi a boa resposta à oxcarbazepina
dos casos de nevralgia pós-herpética. Resultados promissores
têm sido observados nos estudos iniciais com a pregabalina40 ,
anticonvulsivante ainda não disponível no mercado.
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
26
Opióides como a codeína, o tramadol46 e a oxicodona47
têm sido indicados isoladamente, ou em associação, nos ca-
sos de dores mais intensas, com bons resultados. Cada mé-
dico terá a sua própria preferência quanto às drogas de pri-
meira linha a serem indicadas. Alternativas são apresenta-
das no Quadro 2.
Quadro 2. Possibilidades terapêuticas da dor neuropática nas neuropatias dia-
béticas dolorosas (via oral).
TRATAMENTO DOSE EFEITOS COLATERAIS
Antidepressivos
tricíclicos
Amitriptilina 10-100 (150) mg/d Sonolência, hipotensão
ortostática,retenção urinária,
arritmia cardíaca
Anticonvulsivantes
Gabapentina 1800-4200 mg/d Sonolência, fadiga, edema
de membros inferiores
Oxcarbazepina 600-2400 mg/d Sonolência, sintomas
gastrointestinais, ataxia,
hiponatremia, rash
Opióides
(casos graves)
Tramadol 100-200 mg/d Sonolência, cefaléia,
sintomas gastrointestinais,
convulsões
Oxicodona 20-40 mg/d Constipação, sonolência,
náuseas, tonteiras, vômitos
Outra droga que vem sendo empregada para o controle da
dor neuropática é o dextrometorfano oral, um antagonista do
N-metil-D-aspartato (NMDA) em doses altas (400 mg/dia)48.
No momento, esta droga ainda não está disponível nessa
posologia, podendo ser encontrada apenas como xarope para
tosse, na dose de 30 mg.
27
A terapia tópica com creme de capsaicina49 ou de lidocaína
pode ser tentada. Na nossa experiência, essas modalidades
de tratamento da dor neuropática têm desapontado. Recente-
mente, surgiram trabalhos em congressos referindo bons re-
sultados com megadoses de capsaicina.
Recomendamos a leitura de volume sobre diabetes melito,
recentemente publicado, no qual revisamos a neuropatia dia-
bética, focalizando suas diferentes formas de apresentação
clínica e tratamento50.
Neuropatia autonômica
Poderíamos considerar, não exagerando, que os distúrbios
autonômicos fazem parte do contexto clínico da neuropatia dia-
bética. Ressecamento da pele das extremidades inferiores é um
dos primeiros sinais de disfunção autonômica. Nos casos de
PNSD, parece também ocorrer uma comprimento-dependência
dos distúrbios autonômicos quanto à proporcionalidade de suas
intensidades, como verificado por Goulon-Goeu et al. (1993)51.
A taquicardia ao repouso é a manifestação inicial de distúrbio
cardiovascular clinicamente perceptível. No entanto, a altera-
ção disautonômica cardiovascular mais precoce é a redução ou
perda das variações do intervalo R-R durante a inspiração e
postura supina. Submetendo o paciente ao Holter de 24 horas,
podemos averiguar se não está ocorrendo redução dos bati-
mentos cardíacos à noite.
Sintoma importante é a hipotensão postural que, muitas
vezes, pode promover estados sincopais. Considera-se como
hipotensão postural quando a pressão sistólica cai mais de
30 mmHg por ocasião da mudança da posição do decúbito
para a supina, ou quando, ao tilt-test, há queda da pressão
sistólica maior do que 20 mmHg, sem aumento da freqüência
cardíaca. Esse sintoma, num paciente com polineuropatia dia-
bética dolorosa, pode ser agravado com o uso de antidepres-
sivos tricíclicos para o tratamento da dor neuropática.
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
28
Alterações da sudação são freqüentes. Esses sintomas são
mais notados nos pés, também ocorrendo na região superior
do tronco, colo e cabeça. A sudação nesses segmentos pode
ser a manifestação clínica inicial de neuropatia.
A resposta pupilar está freqüentemente comprometida em
diabéticos, particularmente naqueles com neuropatia sensiti-
va dolorosa. Redução do reflexo fotomotor e miose são as
alterações mais freqüentes, podendo ser acompanhadas de
irregularidades do contorno pupilar (discoria).
Outro distúrbio autonômico importante é a bexiga atônica.
Essas bexigas têm um grande e progressivo volume residual
após a micção, favorecendo o aparecimento de complicações,
tais como infecções e uronefrose.Retenções urinárias agudas,
com grandes volumes, podendo alcançar cerca de 2.500 mL,
como verificamos recentemente, podem tornar clinicamente evi-
dentes os casos de neuropatia diabética. Ejaculação retrógrada
é freqüente em pacientes com bexiga neurogênica atônica dia-
bética. Importante disfunção autonômica é a impotência coeundi
(dificuldade na ereção), afetando grande parcela de diabéticos
em fase reprodutiva. Disfunção sexual também pode ser obser-
vada em mulheres diabéticas do tipo 1 quando comparadas ao
grupo-controle formado por não-diabéticas52. A monitoração
da intumescência e rigidez peniana noturna é um método ca-
paz de indicar disfunções precoces.
A gastroparesia é outra disfunção também comum, porém
habitualmente assintomática. Clinicamente, apresenta-se como
sensação de plenitude pós-prandial. Esporadicamente pode
manifestar-se ou ser acompanhada por vômitos. Outro distúr-
bio gastrointestinal freqüente é a diarréia, habitualmente no-
turna, ou após a alimentação, de aparecimento episódico. Essas
diarréias são aquosas, podendo desencadear distúrbios
eletrolíticos importantes. Quando ocorre redução da força do
esfíncter anal interno, o paciente passa a apresentar inconti-
nência fecal53.
29
Tratamento
Sintomas ortostáticos podem ser tratados com fludrocortisona
(0,1 mg/2 vezes ao dia), antiinflamatórios não-esteróides,
como o ibuprofeno e a indometacina, ou por um novo agente
simpaticomimético, a midodrina54. A dose recomendada é de
10 mg em três tomadas diárias55. A farmacoterapia pode ser
tentada para o retardo do esvaziamento gástrico
(metoclopramida/eritromicina) e para a diarréia (clonidina).
A impotência pode ser tratada com drogas por via oral
(sildenafil), via injetável (fentolamina/papaverina), ou prótese.
Neuropatias simétricas com sintomas episódicos
Neuropatia da caquexia diabética
A neuropatia da caquexia diabética (NCD) é uma síndrome
incomum, na qual o paciente tem perda ponderal importante,
neuropatia periférica sensitiva simétrica com disestesias e dores
intensas nos membros e tronco, sem fraqueza associada. Ao
contrário das outras neuropatias diabéticas simétricas, a neuro-
patia da caquexia melhora em semanas ou meses56. A maioria
dos pacientes é constituída por homens, geralmente na sexta ou
sétima décadas da vida, existindo apenas dois casos descritos
em mulheres. Todos os pacientes apresentam, inicialmente, im-
portante perda ponderal, de mais de 60% da massa corporal,
levando, às vezes, a errada suspeita de câncer. Os pacientes
podem experimentar intensa alodinia, além de referir dores em
pontadas ou fisgadas. A dor tende a piorar à noite ou durante
períodos de relaxamento. Depressão, anorexia e impotência
coeundi completam o quadro clinico.
O déficit sensitivo na NCD geralmente é mínimo, em con-
traste com a importante queixa de dor e, em alguns casos, pode
não ser detectado clinicamente. Alguns autores descreveram
atrofia muscular e “fraqueza”, associadas, enquanto outros (in-
cluindo a nossa experiência) relatam força muscular normal.
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
30
A NCD pode ocorrer tanto nos pacientes diabéticos do tipo
1 quanto nos do tipo 2. Surpreendentemente, existe uma estrei-
ta relação com outras complicações microvasculares do diabe-
tes, como a nefropatia e a retinopatia. Percebe-se que a maio-
ria dos casos está associada ao pobre controle da glicemia.
O tratamento da NCD pode ser difícil, principalmente no que
se refere ao controle da intensa dor neuropática, sendo geral-
mente necessário o controle rigoroso da glicemia. As drogas ha-
bitualmente utilizadas para o tratamento da dor neuropática de-
vem ser tentadas, porém são geralmente pouco eficazes, sendo
necessário o uso temporário de narcóticos. De hábito, o prognós-
tico é bom, com recuperação do peso corporal e resolução dos
sintomas sensitivos dolorosos em cerca de um ano.
Outras neuropatias sensitivas simétricas transitórias
Alguns pacientes manifestam parestesias e dores distais transi-
tórias, atribuídas à hiperglicemia, seguindo-se a administração
de insulina (“neuropatia hiperglicêmica” ou “neurite insu-
línica”)57. A chamada neuropatia hiperglicêmica pode ocorrer
no momento do diagnóstico do diabetes ou pode surgir após
episódio de coma cetônico. Esses sintomas rapidamente desa-
parecem após o bom controle da glicemia.
O envolvimento isolado (mononeuropatias) ou multifocal (neuro-
patias múltiplas) de nervos periféricos não costuma ocorrer direta-
mente relacionado com a doença diabética. No entanto, algumas
neuropatias focais ou multifocais são atribuídas a evento isquêmico
do nervo periférico, decorrente da microangiopatia diabética. Des-
tas, a mais encontrada é a neuropatia diabética proximal dos mem-
bros inferiores. As modalidades focal e multifocal geralmente se
apresentam com dor neuropática de forte intensidade, fazendo-se
confundir, por vezes, com situações emergenciais.
NEUROPATIAS ASSIMÉTRICAS/FOCAIS
31
Radiculoplexoneuropatia lombossacra diabética
A neuropatia diabética assimétrica multifocal mais comum,
e freqüentemente não-diagnosticada, é a radiculoplexoneu-
ropatia lombossacra diabética (RPLSD). Essa modalidade
de apresentação da neuropatia diabética encontra sinonímia
ampla, incluindo: neuropatia proximal diabética dos mem-
bros inferiores, neuropatia femoral, neuropatia femorociática
e, mais freqüentemente, amiotrofia proximal diabética.
Amiotrofia diabética é o termo mais mal aplicado, pois não
traduz a existência de um processo neuropático que afeta
raízes e plexo lombossacro. Essa condição clínica foi ini-
cialmente descrita por Bruns em 1890 e, atualmente, é tam-
bém conhecida como síndrome de Bruns-Garland50.
A RPLSD ocorre em diabéticos mais idosos, geralmente
acima dos 50 anos de idade, porém, ocasionalmente, pode
acometer os mais jovens, como verificado entre alguns de
nossos pacientes. Na maioria, são diabéticos do tipo 1, no
entanto, Coppack e Watkins (1991)58 verificaram que, de
seus 27 pacientes, 24 eram diabéticos do tipo 2, ocorrendo
uma proporção de 16:11 entre o sexo masculino e o femi-
nino. Numa outra série, também publicada em 1991, dos
17 pacientes incluídos por Bahron et al.59, cerca de um ter-
ço era constituído de pacientes com diabetes de início re-
cente, tendo sido a RPLSD a primeira manifestação clínica
a apontar para o diagnóstico de diabetes melito, fato tam-
bém observado em 30% de nossos pacientes. Na nossa sé-
rie, a prevalência do sexo masculino foi relevante, e dor em
queimação na(s) coxa(s), com freqüente alodinia, esteve pre-
sente na quase totalidade dos casos. Essa neuropatia não
parece estar relacionada ao controle ou duração do diabe-
tes, ou da intolerância à glicose.
A neuropatia tem início agudo ou subagudo, com dores
intensas na região lombar, quadril ou coxa. Freqüentemen-
te, esses pacientes recebem o diagnóstico incorreto de
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
32
radiculopatia lombossacra compressiva. Os sintomas do-
lorosos são tão intensos que alguns pacientes chegam a se
submeter a procedimentos cirúrgicos desnecessários, uma
vez que, nessa faixa etária, são comuns as protrusões dos
discos intervertebrais vistas na ressonância magnética, su-
gerindo hérnia de disco. O paciente queixa-se de dor in-
tensa ou dormências, particularmente na face anterior da
coxa, sempre do tipo em queimação, que piora à noite
com o decúbito. Essa observação permite excluir radiculo-
patias lombossacras compressivas, pois estas melhoram à
noite com o decúbito. Por vezes, o paciente tem dificulda-
de para vestir-se e/ou não permite que se lhe toque a coxa
devido à intensa alodinia.
Poucos dias ou semanas depois de iniciada a dor, o pa-
ciente passa a apresentar dificuldades para caminhar e subir
escadas, devidoao comprometimento dos músculos quadríceps
e iliopsoas. Em nosso estudo, concluímos que o comprometi-
mento motor é mais decorrente da limitação da amplitude dos
movimentos, motivada pela dor intensa, do que propriamente
por paresia dos músculos proximais da perna. Os músculos
distais da perna podem também ser envolvidos em menor pro-
porção. Amiotrofia da coxa pode ser então notada; no entan-
to, é mais bem e freqüentemente observada à palpação, ao
compararmos a massa muscular e o tônus do lado envolvido
com o preservado, ou menos comprometido. Na série de
Barohn et al.59, o início unilateral da RPLSD foi referida por 14
pacientes, e o bilateral, por três. Entretanto, com o tempo,
todos mostraram comprometimento bilateral. Essa progres-
são para recidiva do outro lado foi verificada em cerca de
um quinto dos nossos pacientes, como também dos estuda-
dos por Coppack e Watkins (1991)58 e por Said et al. (1994)60.
Vários de nossos pacientes, como das demais séries, referi-
ram perda ponderal coincidente com o início e progressão
da dor e fraqueza.
33
Hipoestesia ou anestesia sobre a face anterior da coxa é
observada em cerca de um terço dos casos; nos demais, essa
alteração não é encontrada, havendo, no entanto, intensa
hiperestesia, até mesmo alodinia, na distribuição dos ramos
cutâneos do nervo femoral. O reflexo patelar está diminuído
ou geralmente abolido, como também acontece com o aquileu.
A atrofia verificada na coxa também pode estender-se aos
segmentos distais da perna, denotando comprometimento
motor proximal e distal, indicando, portanto, radiculoneuro-
patia. Cabe recordar que, nas polineuropatias, o compro-
metimento da força, com ou sem atrofia, é comprimento-de-
pendente, ou seja, apenas distal. Essa observação de fra-
queza proximal e distal na perna não é freqüentemente cita-
da nas revisões da literatura sobre a RPLSD, cabendo a Barohn
et al.59 chamar atenção para esse fato, também verificado
em nossa série.
Os achados dos estudos da neurocondução são habitual-
mente insuficientes para diferenciar a RPLSD da PNSMD59.
No entanto, a EMG com agulha revela abundantes poten-
ciais de fibrilação nos músculos proximais da perna, assim
como na musculatura paravertebral lombossacra, não só
no lado afetado, como também no menos, ou no clinica-
mente não-afetado contralateral. Os potenciais de ação
motores podem ser polifásicos, de baixa amplitude, levan-
do à suspeita de doença muscular. As latências de ondas F,
obtidas quando da estimulação de músculos distais, são
difíceis de ser interpretadas, diante da coexistência de le-
são axonal importante.
A concentração das proteínas no exame do líquido cefa-
lorraquiano está geralmente elevada, entre 60 e 100 mg/dL,
podendo, ocasionalmente, estar em níveis normais59. A res-
sonância nuclear magnética, com a administração de
gadolínio, pode revelar acentuação do sinal das raízes
lombossacras, traduzindo processo de edema nesse nível.
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
34
Biópsias do nervo intermédio-cutâneo da coxa revelaram
alterações características de grave lesão isquêmica60.
Oclusões recentes de vasos epineurais, decorrentes de infil-
trados inflamatórios mononucleados das paredes vasculares,
foram também encontrados. Essa microvasculite epineural foi
também encontrada em uma das biópsias desse nervo reali-
zadas em nossos pacientes com RPLSD.
Devemos chamar a atenção para o fato de que os exames
laboratoriais citados não são indispensáveis para o diag-
nóstico da RPLSD. Este é essencialmente clínico, baseado na
história e exame físico. A biópsia de nervo não se faz neces-
sária nos pacientes com RPLSD típica, devendo ser indicada
apenas quando suspeitamos da possibilidade de outra doen-
ça, isolada ou coincidente, como as vasculites isoladas ou
sistêmicas (panarterite nodosa, síndrome de Churg-Strauss,
síndrome de Sjögren, arterite de células gigantes etc.) do sis-
tema nervoso periférico. A indicação de pulsoterapia com
metilprednisolona, ou imunomodulação com imunoglobulina
endovenosa, com o intuito de tratar possível atividade auto-
imune, resultou em melhora clínica em apenas dois de nos-
sos pacientes. Portanto, não recomendamos a biópsia de
nervo nem a terapia imunossupressora ou imunomodulado-
ra, como conduta usual para o tratamento da RPLSD típica.
Compartilhamos, assim, do pensamento dos grupos de Barhon
et al.59 e de Said et al.60. Contudo, alguns pacientes melho-
ram das dores intensas com altas doses de corticosteróides,
em associação com drogas indicadas para dor neuropáti-
ca61. Essa indicação seria calcada no que acontece com a
dor neuropática de pacientes com distrofia simpático-reflexa
(síndrome dolorosa regional complexa), que melhoram com
corticosteróides. Devemos utilizar esses corticóides (predni-
sona ou metilprednisolona intravenosa) com cuidado, pois o
risco de piora do controle da glicemia é evidente. Série re-
cente da Clínica Mayo, incluindo 29 pacientes com infiltrados
35
inflamatórios mononucleados perivasculares na biópsia de
nervo sural, revelou que 17 melhoraram espontaneamente
sem qualquer tratamento. Os autores concluíram que a efi-
cácia da imunoterapia não está comprovada, mas pode ser
considerada em casos com progressão grave ou associados
com dor neuropática.
Na experiência do grupo de Said60, os pacientes que apre-
sentaram inflamação perivascular na biópsia do nervo tor-
naram-se livres da dor, com subseqüente melhora da fraque-
za logo após a biópsia. Esse grupo concluiu que, a despeito
do tratamento com prednisona, a RPLSD é autolimitada e não
requer o uso de corticosteróides ou imunomoduladores. A
nossa experiência tem sido semelhante à desse grupo fran-
cês. Na maioria dos casos, os sintomas melhoram após al-
guns meses. As dores são os primeiros sintomas a melhorar
e, de hábito, o paciente recupera-se totalmente em, no máxi-
mo, um ano. No entanto, casos há que permanecem com
seqüelas, tais como fraqueza e atrofia proximais, arreflexia
patelar ou anestesia com disestesias na coxa. Recidivas, in-
clusive envolvendo o membro contralateral, são comuns,
mesmo diante de um bom controle do diabetes.
Radiculoplexopatia braquial
Embora raro, pode ocorrer comprometimento do plexo braquial
relacionado à doença diabética61,62. O envolvimento dos bra-
ços é geralmente proximal e distal, similar ao padrão de fra-
queza visto nas pernas. Sintomas sensitivos, incluindo intensas
dores em queimação, principalmente na cintura escapular, e
mais intensas à noite estão também presentes. Alodinia costu-
ma estar presente. Como acontece com outras radiculoplexopa-
tias ou radiculopatias braquiais esquerdas, os sintomas podem
sugerir infarto agudo do miocárdio. Excepcionalmente, alguns
enfermos podem apresentar-se com quadro clínico sobreponível
ao da síndrome dolorosa complexa regional do tipo II (distrofia
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
36
simpático-reflexa), haja vista a concomitância de evidentes sin-
tomas autonômicos no braço acometido. Uma de nossas pa-
cientes manifestou esse modo de apresentação clínica, bilate-
ral, assimétrica, predominando à direita, de evolução recidivante.
A apresentação dessa radiculoplexopatia costuma ser agu-
da ou subaguda, podendo ocorrer freqüentes recidivas. Como
a ocorrência desse tipo de envolvimento do plexo e raízes
cervicais e/ou braquiais não tem sido enfatizada em grupos
de diabéticos, devemos estar atentos para essa possibilida-
de. Para que o diagnóstico seja formulado, impõe-se a ex-
clusão de várias outras afecções que acometem o plexo bra-
quial e raízes cervicais, dentre elas, as infecciosas e as
neoplásicas. Nesse sentido, devemos incluir estudos por res-
sonância magnética, exame do LCR e, até mesmo, biópsia
de nervo sensitivo superficial, como pertinentesà investiga-
ção dessa neuropatia.
Radiculopatia truncal
Outra modalidade de apresentação clínica intensamente do-
lorosa é a radiculopatia truncal diabética (RTD), ou toracoab-
dominal, que acontece mais freqüentemente em pacientes dia-
béticos acima dos 50 anos de idade. Costuma ser unilateral
ou ter evidente predomínio de um lado. Os pacientes apresen-
tam dor súbita e intensa, de rápido aparecimento, em horas
ou dias ou, até mesmo, em semanas, distribuída sobre o
dermátomo da raiz ou raízes envolvidas. Essas dores tornam-
se mais intensas com estímulos habitualmente não deflagradores
de dor, como o tato, o frio etc. (alodinia). Essas dores, geral-
mente em queimação, ou cãibras, tornam-se mais intensas à
noite. Em casos excepcionais, a dor pode não apresentar um
padrão radicular, mas ficar distribuída sobre áreas menores,
restritas, indicando lesão da raiz dorsal e ramos ventral, medial
ou lateral63-5. Múltiplos dermátomos torácicos podem ser en-
volvidos. Em alguns pacientes, como já tivemos a oportunidade
37
de observar, essas dores podem apresentar-se sobre o
precórdio, irradiando-se para a borda ulnar do braço esquer-
do, inclusive com alterações eletrocardiográficas, fazendo aven-
tar-se o diagnóstico de infarto do miocárdio.
A apresentação clínica é unilateral na maioria dos pacien-
tes, podendo evolver para o comprometimento bilateral, se-
melhante ao que acontece na RPLSD. Fraqueza dos músculos
reto-abdominais ou oblíquos, fazendo surgir abaulamento da
parede abdominal do lado envolvido, como se fosse uma
pseudo-hérnia65, pode ser notada em alguns casos. Muitas
vezes, esse quadro de dor abdominal intensa, seguida de
pseudo-hérnia, acaba suscitando extensas investigações, mui-
tas vezes cruentas, até que se faça o diagnóstico. Essa foi a
trajetória de três pacientes que nos foram referidos com RTD.
Embora na maioria dos pacientes não seja notado óbvio
envolvimento motor, a EMG com agulha pode revelar fibrilações
na musculatura paravertebral ou, com muito cuidado e expe-
riência, nos músculos da parede abdominal50,51. Com relativa
freqüência, essas neuropatias focais estão superpostas à PNSD.
Na nossa experiência, não é incomum, por exemplo, após a
resolução de uma típica RPLSD, o paciente referir episódios de
disestesias ou dor truncal, um a dois anos após. A história na-
tural da RTD é similar à da RPLSD, com persistência dos sinto-
mas sensitivo-motores por semanas ou meses, com resolução
gradual e completa em cerca de dez meses. O comprometi-
mento motor se resolve mais rapidamente que o sensitivo (do-
res). O tratamento está diretamente relacionado com o controle
do diabetes e da dor neuropática, como acontece com a RPLSD.
Neuropatias cranianas
Diabéticos podem desenvolver subitamente paralisia unilateral
de nervo oculomotor, porém, como outras neuropatias focais, a
oftalmoplegia é incomum nesse tipo de distúrbio metabólico66.
Caracteriza a paralisia do III nervo craniano nos diabéticos a
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
38
preservação da musculatura constritora da íris, ou seja, ocorre
paralisia dos músculos extrínsecos do globo ocular com preser-
vação do diâmetro pupilar, este dependente do contingente
parassimpático desse nervo. Dor intra ou retroorbitária acom-
panha metade dos casos. A recuperação por completo costuma
ocorrer em dois a três meses. O nervo abducente também é
afetado em freqüência semelhante à do oculomotor. O compro-
metimento desses nervos resulta em diplopia de instalação súbi-
ta. Paralisias bilaterais podem ocorrer.
Tem sido sugerido que pacientes com diabetes são mais
sujeitos a desenvolver paralisia do nervo facial. No entanto,
por ser a paralisia facial de Bell um evento comum, torna-se
difícil definir se é mais prevalente nos indivíduos diabéticos.
Acreditamos que a doença diabética possa ser um fator
predisponente para a paralisia facial em decorrência da
microangiopatia, como se admite acontecer em outras neuro-
patias focais ou multifocais.
Outras neuropatias focais e multifocais
O comprometimento individual de nervos nos membros supe-
riores ou inferiores pode ocorrer, porém é difícil determinar
se é devido à aumentada susceptibilidade à compressão dos
nervos periféricos dos diabéticos, em pontos de estrangula-
mento (por exemplo, no cotovelo), ou a uma neuropatia dia-
bética específica. Dentre os nervos mais acometidos, temos o
radial, o mediano e o ulnar nos membros superiores, e o fibular
nos inferiores. Acredita-se que os nervos diabéticos são mais
susceptíveis a injúrias por compressão, quando comparados
aos de indivíduos não-diabéticos67. Nesse grupo, pode-se in-
cluir o nervo mediano no túnel do carpo, o nervo ulnar no
cotovelo, o nervo fibular na cabeça da fíbula e o nervo femo-
rocutâneo (meralgia parestésica). Quando um determinado
nervo está envolvido, devemos proceder a uma ampla investi-
gação, incluindo eletroneuromiografia e, até mesmo, biópsia
39
neuromuscular. Dentre as doenças que devem ser excluídas,
estão a lepra, a arterite necrosante, a sarcoidose etc. Quando
essas paralisias forem repetidas, devemos investigar se, na
família, há história de paralisias recidivantes ou recorrentes,
no sentido de se excluir uma das neuropatias hereditárias mais
prevalentes, a neuropatia hereditária com susceptibilidade à
pressão, ou tomacular.
Entre as mononeuropatias que se apresentam com maior fre-
qüência na população diabética do que na população geral,
destaca-se a compressão do nervo mediano no canal, ou túnel
do carpo, que configura a neuropatia periférica mais freqüen-
te, a síndrome do túnel do carpo (STC). A susceptibilidade à
compressão que o diabetes oferece a esse nervo faz com que,
em muitos pacientes, o estudo pela ENMG possa revelar altera-
ção eletrofisiológica subclínica apenas desse nervo dentro do
contexto de um quadro de polineuropatia sensitiva de fibras
finas. Pacientes em tratamento do diabetes com controle estrito
da glicemia, com freqüência, desenvolvem hipoglicemia, e um
dos sintomas mais referidos nesses episódios é a dormência ou
dores transitórias no território do mediano, ou de nervos sensi-
tivos nos membros inferiores como o fibular superficial e o sural.
Todo paciente com STC, particularmente aqueles com dor
neuropática, devem ser investigados quanto à possibilidade
de diabetes ou intolerância à glicose. O controle do diabetes
sobrepõe-se a qualquer outro tipo de conduta para tratamen-
to da STC, podendo comprometer resultados quando não se
toma esse cuidado.
Os indivíduos diabéticos parecem mais propensos a desenvol-
ver alguns tipos de neuropatias periféricas do que os não-
diabéticos. Dentre as neuropatias que são mais freqüentes no
CLASSIFICAÇÃO DA NEUROPATIA DIABÉTICA
NEUROPATIAS PERIFÉRICAS NÃO-DIABÉTICAS
MAIS FREQÜENTES EM PACIENTES DIABÉTICOS
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
40
grupo diabético, temos as compressivas, incluindo-se a STC e
a do nervo ulnar no cotovelo, as infecciosas, destacando-se a
ganglioneurite herpética e pós-herpética, e a neuropatia here-
ditária com susceptibilidade à pressão. Dor neuropática é sin-
toma freqüente nesse grupo, também ocorrendo hiperestesia
e/ou alodinia.
As polineuropatias desmielinizantes inflamatórias agudas
ou crônicas devem ser consideradas quando um paciente dia-
bético desenvolve polineuropatia de predomínio motor, como
também a possibilidade de diabetes deve ser investigada na
apresentação clínica dessas polirradiculoneuropatias. Nesses
casos, a ENMG mostra padrão de neuropatia desmielinizante
com bloqueio de condução nervosa. Dor radicular urente está
com freqüência presente nesse grupo de doentes. O curso clí-
nico e a resposta ao tratamento são os mesmos observados no
grupo não-diabético.
O diabetes é a causa mais freqüente de doença renal ter-
minal. Pacientes com nefropatiadiabética e insuficiência renal
são mais suscetíveis a desenvolver neuropatia, habitualmente
com grave comprometimento motor. As dores que esses pa-
cientes referem em função da superposição da doença diabé-
tica e da uremia, a resultar em neuropatias, são de difícil con-
trole, intensificando o sofrimento desses enfermos. A difícil re-
cuperação dos sintomas motores e alguma melhora dos sensi-
tivos, incluindo a dor, pode acontecer com medidas agressi-
vas, no entanto salvadoras, como o transplante renal.
41
Referências bibliográficas
1. Aguilar-Salinas CA, Monroy OV, Gómez-Pérez et al. Characteristics of Patients with Type
2 Diabetes in México. Diabetes Care 2003; 26:2021-26.
2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of
the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 1997; 20:1183-97.
3. Dyck PH, Kratz KM, Karnes JL et al. The Prevalence by Staged Severity of Various Types
of Diabetic Neuropathy, Retinopathy, and Nephropathy in a Population-based Cohort:
the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43:817-24.
4. Nascimento OJM, Freitas MRG, Escada T et al. Frequency of Polyneuropathy in an Out-
patient Reference Center. Neurology 2004; 62 (Suppl. 5):A221-2.
5. Diabetes Control and Complications Trial. Effect of Intensive Diabetes Treatment on
Nerve Conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995;
38:869-80.
6. Pirart J. Diabetes Mellitus and its Degenerative Complications: a Prospective Study of
4,400 Patients Observed between 1947 and 1973. Diabetes Care 1978; 1:168-188
and 252-63.
7. Cornblath DR, Glass eds Approach to Painful Peripheral Neuropathies. In: Mendell JR,
Kissel JT, Cornblath DR. Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders. Oxford,
Oxford Univ. Press, 2001, pp129-41.
8. Harris M, Eastman R, Cowie C. Symptoms of Sensory Neuropathy in Adults with NIDDM
in the U.S. Population. Diabetes Care 1993; 16:1446-52.
9. Young RJ, Boulton AJ, MacLeod AF et al. A Multicentre Study of the Prevalence of
Diabetic Peripheral Neuropathy in the United Kingdom Hospital Clinic Population.
Diabetologia 1993; 36:150-4.
10. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of Diabetes, Impaired Fasting Glucose,
and Impaired Glucose Tolerance in U.S. adults. Diabetes Care 1998; 21:518-24.
11. Ficicioglu-C, Aydin A, Haktan M et al. Peripheral Neuropathy in Children with Insulin-
dependent Diabetes Mellitus. Turk J Pediatr 1994; 36:97-104.
12. Boulton AJM, Knight G, Drury J, Ward JD. The Prevalence of Symptomatic Diabetic
Neuropathy in an Insulin-treated Population. Diabetes Care 1985; 8:125-8.
13. Greene DA, Lattimer SA. Impaired rat Sciatic nerve Sodium-potassium Adenosine
Triphosphatase in acute Streptozotocin Diabetes and its Correction by Dietary Myo-
inositol Supplementation. J Clin Invest 1983; 72:1058-63.
14. Dyck PJ, Zimmerman BR, Vilen TH et al. Nerve Glucose, Fructose, Sorbitol, Myo-inositol,
and Fiber Degeneration and Regeneration in Diabetic Neuropathy. N Engl J Med 1988;
319:542-8.
15. Gregersen G, Bertelsen B, Harbo H. Oral Supplementation of Myoinositol: Effects on
Peripheral nerve Function in Human Diabetics and on the Concentration in Plasma,
Erythrocytes, Urine and Muscle tissue in Human Diabetics and Normals. Acta Neurol
Scand 1983; 67:164-72.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
42
16. Gillon KRW, Hawthorne JN, Tomlinson DR. Myo-inositol and Sorbitol Metabolism in
Relation to Peripheral nerve Function in Experimental Diabetes in the rat: the Effect of
Aldose Reductase Inhibition. Diabetologia 1983; 25:365-71.
17. Fogelberg SE. Diabetic Neuropathy. A Clinical and Histologic Study or the Significance
of Vascular Affections. Acta Med Scand 1959; 164(Suppl 345):1-99.
18. Dyck PJ, Lais A, Karnes JL et al. Fiber Loss is Primary and Multifocal in Sural nerves in
Diabetic Polyneuropathy. Ann Neurol 1986; 19:425-39.
19. Dyck PJ, Karnes JL, O’Brien P et al. The Spatial Distribution of Fiber loss in Diabetic
Polyneuropathy Suggests Ischemia. Ann Neurol 1986; 19:440-9.
20. Younger DS, Rosoklija G, Hays AP et al. Diabetic Peripheral Neuropathy: a
Clinicopathologic and Immunohistochemical Analysis of Sural nerve Biopsies. Muscle
Nerve 1996; 19:722-7.
21. Said G, Elgrably F, Lacroix C et al. Painful Proximal Diabetic Neuropathy: Inflammatory
Nerve Lesions and Spontaneous Favorable Outcome. Ann Neurol 1997:41:762-70.
22. Behse F, Buchthal F, Carlsen F. Nerve Biopsy and Conduction Studies in Diabetic
Neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1977; 40:1072-82.
23. Albers JW, Brown MB, Sima AA, Greene DA. Nerve Conduction Measures in mild
Diabetic Neuropathy in the Early Diabetes Intervention Trial: the Effects of Age, Sex,
Type of Diabetes, Disease Duration, and Anthropometric Factors. Tolrestat Study Group
for the Early Diabetes Intervention Trial. Neurology 1996; 46:85-91.
24. Freitas MRG, Nascimento OJM, Chimelli L et al. Neuropatia diabética. I-conceito,
epidemiologia, classificação, quadro clínico e eletromiográfico. Estudo de 210 casos.
Rev Bras Neurol 1992; 28:69-73.
25. Said G, Slama G, Selva J. Progressive Centripetal Degeneration of Axons in small
fibre type DIabetic Polyneuropathy. A Clinical and Pathological Study. Brain 1983;
106:791-807.
26. Said G, Goulon-Goeau C, Slama G, Tchobroutsky G. Severe Early-onset Polyneuropathy
in Insulin-dependent Diabetes Mellitus. A Clinical Pathological Study. N Engl J Med
1992; 326:1257-63.
27. Ellenberg M. Diabetic Neuropathic Cachexia. Diabetes 1974; 23:418.
28. Stewart JD, McKelvey R, Durcan L, Carpenter S,Karpati G. Chronic Inflammatory
Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) in Diabetics. J Neurol Sci 1996; 142:59-64.
29. Rocca FF, Peyrera E. Phlyctenar Lesions in the Feet of Diabetic Patients. Diabetes 1963;
12:220-2.
30. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of Intensive
Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications
in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-86.
31. Nascimento OJM, De Freitas MRG, Escada TM et al. Prospective Study of Nerve Conduction
in Insulin-dependent Diabetes Mellitus Patients under Intensive Insulin Therapy. J Neurol
1997; 244 (Suppl 3):S27.
32. Pfeifer MA, Schumer MP, Gelber DA. Aldose Reductase Inhibitors: the end of an era or
the Need for Different Trial Designs? Diabetes 1997; 46 (Suppl 2):S82-S89.
43
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
33. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Peripheral
Neuropathy with the Anti-oxidant Alpha-Lipoic Acid. A 3-week multicenter randomized
controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38:1425-33.
34. Apfel SC, Kessler JA, Adornato BT et al. Recombinant Human Nerve Growth Factor in
the Treatment of Diabetic Polyneuropathy. Neurology 1998; 51:695-702.
35. Max MB, Lynch SA, Muir J et al. Effects of Desipramine, Amitriptyline, and Fluoxetine on
Pain in DIabetic Neuropathy. N Engl J Med 1992; 326:1250-56.
36. Brannagan TH. Peripheral Neuropathy Pain: Mechanisms and Treatment. J Clin Neuromusc
Dis 2003; 5:61-71.
37. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR et al. Gabapentin for the Symptomatic Treatment
of Painful Neuropathy in Patients with Diabetes Mellitus: a Randomized Controlled Trial.
JAMA 1998; 280:1831-6.
38. Backonja MM. Use of Anticonvulsants for Treatment of Neuropathic Pain. Neurology 2002;
59:S14-S17.
39. Galer BS. Painful Polyneuropathy. In: Backonja M-M (ed). Neuropathic Pain Syndromes.
Neurol Clin 1998; 16:791-811.
40. Jensen TS. Anticonvulsivants in Neuropathic Pain. Eur J of Pain 6 2002 (Suppl A):61-8.
41. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A. Lamotrigine Reduces Painful Diabetic
Neuropathy: a Randomized Controlled Study. Neurology 2001; 57:505-9.42. Kline KM, Carroll DG, Malnar KF. Painful Diabetic Peripheral Neuropathy Relieved with
use of oral Topiramate. South Med J 2003; 96:602-605.
43. Beydoun A, Kobetz SA, Carrazana EJ. Efficacy of Oxcarbazepine in the Treatment of
Painful Diabetic Neuropathy. Clin J Pain 2004; 20:174-8.
44. Nascimento OJM, De Freitas MR, Lacerda G et al. Encouraging Early Results of Oxcarbazepine
in newly Diagnosed Painful Peripheral Neuropathies. J Pain 2003 4; (suppl 1):86.
45. Gómez-Pérez FJ, Perez-Monteverde M, Nascimento OJM, and the Latin American
Diabetic Neuropathy Study Group. Gabapentin for the Treatment of Painful Diabetic
Neuropathy: Titration to Effect is Superior to a Commonly used Fixed Dose. Diabetes
Metab Res (em submissão).
46. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Double-blind Randomized Trial of Tramadol for the
Treatment of the Pain of Diabetic Neuropathy. Neurology 1998; 50:1842-6.
47. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, Gordon A, Eisenhoffer J. Controlled-Release
Oxycodone Relieves Neuropathic Pain: a Randomized Controlled Trial in Painful Diabetic
Neuropathy. Pain 2003; 105 (1-2):71-8.
48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E et al. High-dose oral Dextromethorphan versus
Placebo in Painful Diabetic Neuropathy and Postherpetic Neuralgia. Neurology 1997;
48:1212-8.
49. Ross DR, Varipara RJ. Treatment of Painful Diabetic Neuropathy with Topical Capsaicin.
N Engl J Med 1989; 321:474-5.
50. Nascimento OJM. Neuropatia diabética: diagnóstico e tratamento. In: Oliveira JEP e
Milech A. (eds). Diabetes mellitus: clínica, diagnóstico e tratamento multidisciplinar.
2004; Rio de Janeiro, Atheneu Ed:183-97.
NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
44
51. Goulon-Goeau C, Fontbonne A, Said G. Polyneuropathie sensitive et dysautonomie
cardio-vasculaire diabétique. Rev Neurol 1993; 149:5054.
52. Enzlin P, Mathieu C, Van den bruel A et al. Sexual Dysfunction in Women with type 1
Diabetes. Diabetes Care 2002; 25:672-7.
53. Pinna-Pintor M, Zara GP, Falletto E et al. Pudendal Neuropathy in Diabetic Patients with
Faecal Incontinence. Int J Colorectal Dis 1994; 9:105-9.
54. Robertson D, Davis TL. Recent Advances in the Treatment of Orthostatic Hypotension.
Neurology 1995; 45(suppl 5):S26-S32.
55. Low PA, Gilden JL, Freeman R et al. Efficacy of Midodrine vs Placebo in Neurogenic
Orthostatic Hypotension. A Randomized, Double-blind Multicenter Study. JAMA 1997;
227:1046-51.
56. Jackson CE, Barohn RJ. Diabetic Neuropathic Cachexia: Report of a Recurrent case. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:785-7.
57. Llewelyn JG, Thomas PK, Fonseca V et al. Acute Painful Diabetic Neuropathy
Precipitated by strict Glycaemic Control. Acta Neuropathol (Berl) 1986; 72:157-63.
58. Coppack SW, Watkins PJ. The Natural History of Diabetic Femoral Neuropathy. Q J
Med 1991; 79:307-13.
59. Barohn RJ, Sahenk Z, Warmolts JR, Mendell JR. The Bruns-Garland Syndrome (Diabetic
Amyotrophy): Revisited 100 years later. Arch Neurol 1991; 48:1130-5.
60. Said G, Goulon-Goeau C, Lacroix C, Moulonguet A. Nerve Biopsy Findings in Different
Patterns of Proximal DiIabetic ieuropathy. Ann Neurol 1994; 35:559-69.
61. Bastron JA, Thomas JE. Diabetic Polyradiculopathy. Mayo Clin Proc 1981; 56:725-32
62. Pascoe MK, Low PA, Windebank AJ, Litchy WJ. Subacute Diabetic Proximal Neuropathy.
Mayo Clin Proc 1997; 72:1123-32.
63. Ellenberg M. Diabetic Truncal Mononeuropathy- a new Clinical Syndrome. Diabetes
Care 1978; 1(1):10-3.
64. Stewart JD. Diabetic Truncal Neuropathy: Topography of the Sensory Deficit. Ann Neurol
1989; 25:233-8.
65. Parry GJ, Floberg J. Diabetic Truncal Neuropathy Presenting as Abdominal Hernia.
Neurology 1989; 39:1488-90.
66. Asbury AK, Aldredge H, Herschberg R, Fisher CM. Oculomotor Palsy in Diabetes
Mellitus: A Clinicopathological Study. Brain 1970; 93:555-66.
67. Nascimento OJM. Susceptibilidade à compressão e maior resistência ao bloqueio de
condução isquêmica dos nervos periféricos nos pacientes diabéticos. Rev Bras Neurol
1991; 27:175-95.
O conteúdo desta obra é de inteira e exclusiva responsabilidade de seu(s) autor(es)
que não possui(em) vínculo algum com a Novartis Biociências S.A.
Distribuído como cortesia exclusivamente à classe médica.
60
09
38
4 
TL
 L
V 
IS
 N
EU
RO
PA
TI
A 
DI
AB
. D
OL
OR
. 3
 0
80
4B
R