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Farmacologia do Sistema Nervoso Profa. Ma. Ana Cristina Gramoza Santana • O Sistema Nervoso no organismo humano controla, e, coordena as funções de todos os sistemas do organismo como também, ao receber os devidos estímulos, tem a capacidade de capaz de interpretá-los, e, desencadear respostas adequadas aos respectivos estímulos. Enquanto muitas funções do sistema nervoso dependem da vontade (voluntários), muitas outras ocorrem sem que tenhamos a consciência (involuntários) dessa integração com o meio ambiente. SNC SN Periférico neurônios sensoriais neurônios motores Somático (voluntário) Motor (involuntário) Sistema Nervoso Autônomo Descanso e Digestão Crânio-Sacral Pré – Acetilcolina (ACh) Pós - ACh Receptor -Muscarínico Luta e Fuga Tóraco-Lombar Pré - ACh Pós - NORA e Adrenalina Receptor – α e β – adrenérgico Sinais Químicos A. Neurônios Pré-ganglionares liberam Ach e estimulam receptores NICOTÍNICOS! B. N. Pós-ganglionar Simpático libera NORA e estimula receptores ADRENÉRGICOS (Alfa e Beta)! C. N. Pós-ganglionar Parassimpático libera Ach e estimula receptores MUSCARÍNICOS! Tipos de Receptor •O neurotransmissor Acetilcolina (Ach) é da família COLINÉRGICA! •Os receptores colinérgicos são os MUSCARÍNICOS e NICOTÍNICOS! •Sua ação é finalizada por uma ENZIMA – Acetilcolinesterase, que a transformam novamente em Acetil CoA e Colina! Impulso nervoso ou potencial de ação Despolarização da membrana pré-sináptica Influxo de Cálcio Vesículas se aproximam do terminal axônico fusão de membranas rompi- mento das vesículas (EXOCITOSE) Liberação de Acetilcolina Liberação da Ach SNA e Tecidos Específicos Tecido Receptor Adrenérgico Ação Simpática Ação Parassimpática Receptor Colinérgico Olhos (Pupila) Alfa-1 e Beta Midríase (Dilata) Miose (Contração) M Pulmão Beta-2 Broncodilatação Broncoconstrição M Coração Beta-1 Aum. FC e Força Dim. FC M Vasos Sanguíneos Alfa e Beta-2 Constrição/ Dilatação Dilatação M TGI Alfa e Beta (músc.) Alfa (esfíncter) Relaxa Contrai Contrai Relaxa M Bexiga Beta (músc.) Alfa (esfíncter) Relaxa Contrai Contrai Relaxa M Farmácos COLINÉRGICOS • DIRETOS • INDIRETOS OU INIBIDORES DA COLINESTERASE Suceptível a colinestera- se Organofosforados são lipossolúveis: bem distribuídos e absorvidos, facilitando a intoxicação por estes agentes. Mecanismos de Ação EFEITOS: Potencializam os efeitos da Ach em seus receptores, impedindo a sua inativação (hidrólise) maior concentração e tempo de ação da Ach nos receptores colinérgicos . APLICAÇÃO CLÍNICA DOS COLINOMIMÉTICOS • GLAUCOMA: aumento da pressão ocular • Agonista muscarínicos: metacolina, carbacol, pilocarpina • Inibidores da AChE: fisostigmina, isofluorato, galantamina • Reduzem a PO por facilitar a vazão do humor aquoso e tb por diminuir sua secreção. • Íleo paralítico e retenção urinária: desordens clínicas que envolvam depressão da atividade do músculo liso sem obstrução • Bexiga neurogênica: retenção urinária pós operatória, pós-parto ou secundária a lesão medular • Boca seca (xerostomia)- pilocarpina (aumenta a secreção salivar) • Para as desordens do TGI e do TG: betanecol é o de ação direta mais utilizado e neostigmina é anticolinesterásico mais usado. • Reversão do bloqueio neuromuscular • Miastenia gravis - fraqueza (inibidores da AChE: piridostigmina) ANTICOLINÉRGICOS •Antimuscarínicos: atropina •Antinicotínicos: d-tubocurarina (bloqueador neuromuscular) Antagonista muscarínicos – alcaloides naturais e derivados sintéticos • Alcalóides naturais: Atropina e escopolamina • Atropina: Atropa beladona e Datura stramonium • Escopolamina: Hyoscyamus niger • MEC de Ação: Antagonista de receptores muscarínicos. Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma atuação nos nicotínicos. Não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3. • Farmacocinética: Atropina e escopolamina são bem absorvidos pelo TGI. Amplamente distribuídos, inclusive SNC (alguns em doses baixas não tem efeito central). EFEITOS • Olho: • Midríase e cicloplegia ( perda da capacidade de acomodação – não consegue focar de perto); • Redução da secreção lacrimal • Uteis na oftalmologia – exames • Contraindicado: glaucoma EFEITOS • SISTEMA RESPIRATÓRIO: broncodilatação e diminuição das secreções • TGI: Diminuição secreções (salivar, gástrica) e diminuição da motilidade • Pode precipitar retenção urinária. Relaxamento de ureter e bexiga. • Glândulas sudoríparas: suprime sudorese (febre atropínica) • SNC: estimulação vagal: bradicardia inicial; atuação neurológicas: excitação, coma Usos dos Anticolinérgicos • Doença de Parkinson • Cinetose • Oftalmo: midriatícos e cicloplégicos • Gastro: úlcera e diarréia • Cardio: bradiarritmias e bloqueios • Pneumo: broncodilatador (ipatrópio) • Intoxicação por organofosforados • Agente pré-anestésico (reduz secreções) • Tratamento incontinência urinária. Agonistas Adrenégicos • Catecolaminas Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol Dopamina Características • Rápido início de ação • Breve duração de ação • Não são administradas por via oral • Não ultrapassam a barreira hematoencefálica Receptores Adrenérgicos Beta 2Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 -Vasoconstrição - resistência periférica - da pressão arterial -midríase -estímulo da contração do esfincter superior da bexiga - inibição da liberação de noradrenalina - inibição da liberação de insulina - taquicardia - da lipóllise - da contratilidade do miocárdio - vasodilatação - resistência periférica -broncodilatação - glicogenólise muscular e hep. - liberação do glucagon - relaxamento da musc. uterina Agonista Receptor Ação Adrenalina 1, 2, 1, 2 - asma aguda - choque anafilático - anestésicos locais Noradrenalina 1, 2, 1 - tratamento do choque Isoproterenol 1, 2 - asma (broncodilatador) - estimulante cardíaco Fármaco Receptor Uso terapêutico Fenilefrina (NALDECON) 1 - descongestionante nasal Metoxamina 1 - trat. Taquicardia Clonidina 2 - tratamento da hipertensão Metaproterenol (ALUPENT) 1> 2 - tratamento do broncoespasmo Fenoterol (BEROTEC) Fármaco Receptor Uso terapêutico Terbutalina (BRICANYL) Salbutamol (AEROLIN) Anfetamina Efedrina (REVENIL) 2 , e SNC , e SNC - trat broncoespasmo - estimulante do SNC - hiperatividade infantil - tratamento da asma - descongestionante nasal Efeitos colaterais dos beta-adrenergicos • Tremores de extremidade, taquicardia, agitação e ansiedade. • Doses elevadas podem ocasionar necrose miocárdica, ↑ ácidos graxos livres no plasma, hiperglicemia, hipocalemia, arritmia e parada cardiorrespiratória. • Os antagonistas de receptores adrenérgicos são utilizados fundamentalmente sobre o sistema cardiovascular. • Praticamente todos são antagonistas competitivos reversíveis, exceto a fenoxibenzamina que é um inibidor irreversível. FÁRMACOS INIBIDORES DO SISTEMA SIMPÁTICO (ANTIADRENÉRGICOS) • Antagonistas 1: – Diminuem a vasoconstrição das arteríolas e dessa forma reduzem RVP e, então, PA. Inibidores -adrenérgicos Propriedades farmacológicas Propanolol : Ações: Diminuição do DC (bloqueio dos beta1) Broncoconstrição; Aumento da retenção de Na (associar um diurético); Inibem a glicogenólise (pode haver profunda hipoglicemia) Uso clínico: Hipertensão; Enxaqueca; Angina pectoris; Infarto domiocárdio Bloqueadores beta adrenérgicos ou betabloqueadores Metoprolol e Atenolol São equivalentes ao propanolol no bloqueio dos beta-1 mas 100 vezes menos potente no bloqueio beta 2, tornando-os útil a pacientes asmáticos. O atenolol por possuir meia-vida longa pode ser administrado em dose diárias. Sistema Nervoso Central O SNC funciona como um processador de informações, mantendo a homeostasia de vários sistemas, regulando funções vegetativas e possibilitando o raciocínio lógico, julgamento e comunicação simbólica. Recebe sinais detectados por receptores periféricos e conduzidos por vias aferentes sensitivas. Analisa, filtra, armazena e reelabora essas informações, programando reações motoras, comunicadas por nervos eferentes a órgãos executores. Fármacos • Antidepressivos • Estimulantes psicomotores • Antipsicóticos • Ansiolíticos e sedativos • Anticonvulsivantes • Anestésicos gerais Principais neurotransmissores • GABA (Ácido gama-aminobutírico) • Glutamato (excitatório) • Acetilcolina • Noradrenalina • Dopamina • Serotonina Principal aminoácido inibitório Participa nos efeitos de ansiolíticos, hipnóticos e anticonvulsivantes Um dos grupos mais prescritos em todo o mundo. Principal uso: -Produzir sedação (com alívio da ansiedade); -Incentivar o sono. Atravessam a barreira placentária durante a gravidez e são detectáveis no leite materno. • Ligam-se ao receptor GABA presente nas membranas neuronais do SNC. Esse receptor é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA • Potencializam a inibição GABAérgica. •Enzima metabolizadora: GABA-transaminase Fármacos GABAérgicos • Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia. Indicações Alívio da ansiedade; Insônia; Sedação e amnésia antes de procedimentos médicos e cirúrgicos (endoscopia e broncoscopia); Tratamento de epilepsia e estados convulsivos; Componente de anestesia balanceada; Controle de estados de abstinência de etanol e outros sedativo-hipnóticos (diazepam, fenobarbital); Relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares específicos; Como auxiliares diagnósticos ou para tratamento em psiquiatria antagonista dos benzodiazepínicos: Flumazenil Antídoto • A ação potencializadora dos barbitúricos para o GABA é maior que a dos benzodiazepínicos. • Podem ser administrados por via oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. A natureza lipofílica explica a sua absorção rápida e completa. • Overdose: • BNZ: profundamente sedativas e raramente provocam mortes (saturação dos receptores) • BAR: depressão respiratória, hipnose profunda, coma e morte. • O uso crônico de benzodiazepínicos induz o desenvolvimento de tolerância, que se manifesta na forma de uma redução na eficácia dos benzodiazepínicos e também dos barbitúricos. síndrome de abstinência farmacológica, caracterizada por tremores, ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC. • A administração concomitante de barbitúricos ou benzodiazepínicos e de outros depressores do SNC, frequentemente o etanol, resulta em depressão do SNC mais grave do que aquela causada pelos fármacos isoladamente. Dopaminérgicos • A dopamina (DA) é um neurotransmissor catecolamínico que atua como alvo terapêutico para alguns dos distúrbios importantes do sistema nervoso central (SNC), incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia. • DA também é um precursor dos outros neurotransmissores catecolamínicos, a norepinefrina e a epinefrina. • Metabolizada pela monoaminoxidade (MAO) ou catecol- O-metil transferase (COMT) • A ocorrência de um distúrbio em qualquer um desses sistemas dopaminérgicos pode resultar em doença. A doença de Parkinson, que é causada por uma desregulação da neurotransmissão dopamínica, e a esquizofrenia, que também resulta de uma neurotransmissão dopamínica anormal, são dois desses exemplos Tratamento Doença de Parkinson • Restauração de níveis de DA no cérebro • Classes: percussores (levodopa, carbidopa), agonistas (bromocri- ptina, pergolida, pramipexole e o ropinirol) e inibidores da degradação (selegilina, tolcapona e a entacapona) discinesias, ou movimentos rítmicos incontroláveis da cabeça e do tronco causar náusea significativa, edema periférico e hipotensão Sedação excessiva, sonhos vívidos e alucinações. Insônia e confusão Esquizofrenia e Transtornos psicóticos • Hipótese da dopamina: causada por níveis elevados ou desregu- lados de neurotransmissão DA no cérebro. • Os fármacos utilizados no manejo da psicose são frequentemente denominados neurolépticos ou antipsicóticos. Antipsicóticos típicos • Clorpromazina • Fenotiazinas (haloperidol)e as butirofenonas (flufenazina) Efeitos extrapiramidais: sintomas parkinsonianos de lentidão, rigidez e tremor Antipsicóticos atípicos • Clonazina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e risperidona Sintomas extrapiramidais significativamente mais leves do que os antipsicóticos típicos (e somente em altas doses) NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA E ADRENÉRGICA CENTRAL • A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina. • As projeções serotoninérgicas para a medula espinal estão envolvidas na percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes na modulação do humor, na cognição e na função endócrina. • O sistema noradrenérgico modula a vigilância, as respostas ao estresse, a função neuroendócrina, o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simpático. INDICAÇÕES • Fármacos utilizados no tratamento sintomático de desordens afetivas ou distúrbios de humor. • Diminuem a intensidade dos sintomas • Reduzem a tendência ao suicídio • Aceleram a velocidade de normalização • Promovem o bem-estar geral Classes farmacológicas • A transmissão serotoninérgica é modulada por uma ampla gama de agentes cujos alvos de ação consistem no armazenamento, degradação e captação de neurotransmissores e receptores de neurotransmissores. Inib. armazenamento: anfetamina, metilfenidato (Ritalina), modafinila, fenfluramina, dexfenfluramina, metilenodioxi- metanfetamina (MDMA) IMAO: iproniazida, a fenelzina e a isocarboxazida, consiste em mais recentes, como a moclobemida, a befloxatona e a brofaromina INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO Antidepressivos tricíclicos (ATC) não-seletivos: imipramina, e outros membros dessa classe incluem a amitriptilina, a desipramina, a nortriptilina e a clomipramina Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): fluoxetina, citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram. Inibidores da recaptação de serotonina–norepinefrina: venlafaxina e a duloxetina. Antidepressivo atípico: bupropiona, mitarzapina (idosos), nefazodona e a trazodona aumenta os níveis de serotonina e de dopamina no cérebro. Agonista seletivo da serotonina (ansiolítico, enxaqueca): Buspirona, triptanas (sumatriptana), ergotamina. Antagonistas dos receptores da serotonina: cetanserina (glaucoma), ondansetrona (poderoso antiemético), tegaserode e a prucaloprida (síndrome do intestino irritável) ATC ISRS Estabilizantes de humor Utilizados no tratamento da mania e depressão bipolar, bem como na prevenção de episódios futuros de transtorno do humor. O lítio e a lamotrigina são mais úteis para a depressãobipolar. O ácido valpróico é considerado de maior utilidade para a irritabilidade e a impulsividade Janela terapêutica estreita Única medicação que demonstrou, nos estudos clínicos realizados, reduzir o risco de suicídio em pacientes com transtorno bipolar EA =Anemia aplásica Intoxicação aguda pelo lítio = Uma síndrome clínica caracterizada por náusea, vômitos, diarréia, insuficiência renal, disfunção neuromuscular, ataxia, tremor, confusão, delírio e convulsões, é uma emergência médica cujo tratamento pode exigir diálise. A hiponatremia ou a administração de AINE pode levar a uma reabsorção aumentada de lítio no túbulo proximal e elevação das concentrações plasmáticas de lítio para níveis tóxicos. Tratamento com lítio também pode levar ao desenvolvimento de diabetes insípido nefrogênico e hipotireoidismo e/ou bócio. Não respondem ao hormônio antidiurético ANTICONVULSIVANTES • EPILEPSIA: distúrbio crônico, caracterizado por convulsões em que o cérebro é submetido à descargas anormais, excessivas, sincronizadas em uma população localizada ou generalizada de neurônios; Despolarização de neurônios cerebrais de modo repentino, excessivo e desordenado; • A atividade anticonvulsivante encontra-se em várias classes químicas: barbitúricos, hidantoínas, BZD, ácido valpróico e derivados, topiramato. • Principal mecanismo = bloqueio dos canais de sódio responsáveis pela despolarização Tratamentos Convulsões parciais: • Carbamazepina, fenitoína , clonazepam Crises de ausência: olhar fixo, inexpressivo: • Valproato, clonazepam Convulsões tônico-clônicas generalizadas: contração prolongada dos músculos em extensão, cianose após espasmos. • Fenitóina, diazepam, carbamazepina, fenobarbital Estado epiléptico: serie continua de convulsões sem despertar o individuo entre elas. Pode causar lesão cerebral permanente. • Diazepam, fenitoína, fenobarbital todos IV. ANALGÉSICOS E ANTAGONISTAS OPIOIDES • Codeína (associações analgésicas e antitussígenos) • Fentanil • Metadona • Tramadol • Dextrometorfano (antitussígeno) Mecanismo de ação: • Ligação a receptores específicos, que se localizam princ. no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidas na transmissão e modulação da dor. Fármaco Indicação Codeína Dor (leve a moderada); tosse (não produtiva) Fentanil Dor crônica Metadona Dor grave; síndrome de abstinência de opioide Tramadol Dor moderada a grave Dextrometorfano Tosse não produtiva; tosse seca Efeitos Adversos • Comportamento agitado; • Tremor; • Depressão respiratória; • Náusea e vômitos; • Constipação; • Retenção urinária. Anestésicos • Objetivos: “O objetivo da anestesia é criar um estado em que haja total ausência de dor durante um ato operatório, exame ou curativo. A anestesia pode ser geral, na qual o paciente dorme durante todo o procedimento, ou regional, na qual apenas uma parte do corpo é anestesiada, podendo o paciente dormir ou não” Inalatórios: Éteres Halogenados, Óxido Nitroso Intravenosos: Hipnóticos (Benzodiazepínicos), Opiódes, Relaxantes musculares • Agem inibindo o impulso nervoso. • Anestésicos gerais: Efeitos: analgesia, amnésia, perda da consciência, inibição dos reflexos sensoriais e autônomos, relaxamento da musculatura esquelética. Tiopental (Thiopentax®) Propofol (Diprivan®) Cetamina (Ketamin®) Estágios da Anestesia Indução – intervalo de tempo que vai desde o início da administração do anestésico até o desenvolvimento de anestesia no paciente; - Depende da rapidez que o fármaco atinge o cérebro; Manutenção – mantém- se a anestesia cirúrgica; Recuperação – período que vai desde a interrupção da administração da anestesia até a recuperação da consciência ; - Depende de quão rapidamente o anestésico é removido do cérebro. • Não há fármaco que consiga produzir estes efeitos isoladamente, de modo rápido e seguro- anestesia balanceada – mistura de fármacos; • Pré-operatório – anestesiologista seleciona fármacos que forneçam segurança e eficiência, baseado na natureza da intervenção cirúrgica e no estado atual da fisiologia e farmacologia do paciente; Ex: benzodiazepínicos p/ diminuir a ansiedade e facilitar a amnésia anterógrada; barbitúricos p/ sedação; antiemético p/ evitar enjoos; opióides p/ analgesia; tubocurarina e pancurônio ou o inibidor da despolarização, succinilcolina, são usados com freqüência para obter relaxamento muscular. Anestésicos Inalatório: • Enflurano: Rapidez de início e de recuperação médios • Halotano: Rapidez de início e de recuperação médios • Isoflurano: Rapidez de início e de recuperação médios • Sevoflurano: Início e recuperação rápidas; Anestésicos Intravenosos: • Barbitúricos – Tiopental • Propofol • Etomidato • Cetamina
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