Fibrinólise Resumo

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Fibrinólise Resumo
Hemostasia secundária
A coagulação sanguínea é um processo auto-catalítico e auto-limitado que culmina na formação de trombina em quantidades suficientes para a conversão do fibrinogénio em fibrina. Resulta da ativação sequencial dos factores da coagulação (que circulam no plasma na forma inactiva -zimogénios) e da formação de complexos membranares.
• Atualmente existem dois modelos propostos para o sistema de coagulação:
– Modelo Clássico da coagulação
• proposta em 1964, por Macfarlane e Davie e Ratnoff.
– Modelo baseado em superfícies celulares
• iniciação, amplificação, propagação e finalização
Classicamente, a cascata da coagulação é dividida numa Via intrínseca ou de contacto, em que todos os factores necessários estão presentes em circulação e a reacção inicial é o contacto com superfícies carregadas negativamente, e numa Via extrínseca ou dependente do factor tecidual que é activada na sequência de uma lesão vascular. Após a activação do factor X, as duas vias convergem numa só- Via comum que conduz à formação de trombina.
VIA INTRÍNSECA 
A pré-calicreína, o factor de Hageman e o cininogénio de alto peso molecular (HMWK) formam um complexo com o colagénio subendotelial (activação por contacto). O factor XII liga-se ao HMWK e é convertido lentamente numa protease activa (FXIIa) a qual converte a pré-calicreína em calicreína e o factor XI na sua forma activa (FXIa). O factor IXa, juntamente com o factor VIIIa, os iões cálcio e os fosfolípidos pró-coagulantes (presentes na membrana das plaquetas activadas ou de células tecidulares) são as unidades catalíticas necessárias para a activação do factor X, sendo designadas, no seu conjunto, por tenase intrínseca. Estas interacções estão bem caracterizadas in vitro mas pensa-se que exista um mecanismo alternativo para a activação do factor XI, uma vez que doentes com deficiência hereditária em factor XII, em HWWK ou em pré-calicreína apresentam risco de trombose e não de hemorragia. Pelo contrário, doentes sem o FVIII ou sem o FIX apresentam um grande risco hemorrágico, pelo que estes factores parecem ser essenciais para uma hemóstase normal.
VIA EXTRÍNSECA 
O factor VII, o ião cálcio e o factor tecidual (lipoproteína ubiquitária presente nas membranas celulares) formam um complexo que permite a activação do factor VII. O complexo FVIIa/FT/Ca2+ activa, então, os seus substratos fisiológicos – os factores IX e X. Há evidência crescente de que esta via do factor VII está permanentemente activa, sendo determinante para a coagulação basal.
VIA COMUM 
Esta via inicia-se com a ativação do factor X pela ação de proteases geradas nas reações anteriores. Na via intrínseca, o factor X é activado pelo factor IXa e pelo factor VIIIa ao nível de superfícies fosfolipídicas, principalmente na membrana das plaquetas. Na via extrínseca, o factor VIIa activa directamente os factores IX e X e a superfície fosfolipídica é o componente lipídico do factor tecidual. Esta cascata culmina, então, na conversão de pró-trombina em trombina pelo factor Xa, na presença de cálcio, do factor Va e de fosfolípidos pró-coagulantes (complexo pró-trombinase ou activados da pró-trombina). Esta conversão da pró-trombina ocorre muito mais rapidamente na superfície de plaquetas activadas, apesar de poder ocorrer em várias membranas (naturais ou artificiais) ricas em fosfolípidos. Após a degradação do fibrinogénio pela trombina, libertam-se dois fibrinopeptídeos A e dois fibrinopeptídeos B, dando origem à fibrina solúvel. O factor XIII permite a formação de ligações covalentes entre os monómeros de fibrina, conduzindo à formação de fibrina insolúvel (que é menos sensível à acção lítica da plasmina).
Polímero de fibrina
Na imagem podemos perceber degradação da fibrina e fibrinogênio pela plasmina produzindo produtos de degradação da fibrina (PDF) que atuam como inibidores da coagulação. Produtos de degradação de fibrina e D-dímeros medem a atividade fibrinolítica, que remove o coágulo de fibrina quando ele não é mais necessário. Produtos de degradação de fibrina são todos resultantes da quebra da fibrina. Os D-dímeros são os fragmentos que contem ligações cruzadas entre as cadeias de fibrina.
Fibrinólise primária
Fibrinólise primária é uma entidade a parte. Normalmente refere-se à quebra normal de um trombo. Algum paciente com sangramento importante tem evidência de fibrinólise, incluindo níveis altos de PDFs, hipofibrinogenemia severa, mas com pequeno consumo de fatores de coagulação e contagem de plaquetas normal ou quase normal. Estes achados são encontrados ocasionalmente, e aproximam-se dos achados de pacientes que fazem terapia fibrinolítica; podem ser encontrados em pacientes com câncer de próstata.
Tratamento 
ANTIFIBRINOLÍTICOS
O termo antifibrinolítico refere-se a drogas como o ácido aminocapróico e o ácido tranexâmico que são utilizados como inibidores da fibrinólise. Os antifibrinolíticos inibem a fibrinólise e, conseqüentemente, impedem ou diminuem a formação dos PDF, que têm ação deletéria sobre a função plaquetária. Além dessa ação, diminuem a conversão do plasminogênio em plasmina, que tem atividade proteolítica nos receptores plaquetários
 Estas drogas interferem com a formação da plasmina, uma enzima fibrinolítica, que acontece principalmente na superfície de áreas ricas em lisina, como os tampões de fibrina. Elas bloqueiam o sítio de ligação das enzimas (ou do plasminogênio) e impedem a formação da plasmina.
O ácido tranexâmico (AT), bem como o AEAC, faz parte dos antifibrinolíticos derivados do aminoácido lisina. Esses antifibrinolíticos sintéticos apresentam fórmulas estruturais semelhantes.
O tratamento com AT aumenta a deposição de fibrina e pode ocasionar trombose e diminuição da função renal em pacientes com doença glomerular. O emprego desse tipo de fármaco é potencialmente perigoso para pacientes com glomerulonefrite ou síndrome nefrótica, podendo precipitar insuficiência renal por deposição de fibrina intratubular. 
FIBRINOLÍTICOS
Atualmente, existem no mundo seis agentes fibrinolíticos disponíveis para uso clínico: a estreptoquinase (SK), o ativador do complexo plasminogênio-estreptoquinase sem acilação (APSAC ou anistreplase), o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase de dupla cadeia (tcu-PA), o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase de cadeia única (scu-PA), o ativador tecidual do plasminogênio (t-PA) na sua forma recombinante (rt-PA) e a recentemente incorporada reteplase (r-PA).
A estreptoquinase, APSAC e o scu-PA induzem a geração de grande quantidade de plasmina sistêmica, apesar da tentativa de inibição da a2-antiplasmina circulante que pode se esgotar durante a terapia lítica, pois sua concentração no plasma é cerca de metade daquela do plasminogênio. Como resultado, a plasmina, que tem uma ampla gama de substratos específicos, degradará várias proteínas plasmáticas, como o fibrinogênio, fatores da coagulação V, VIII, XII e fator de von Willebrand. Por isto estes agentes são considerados não fibrino-específicos.
Outros agentes, como t-PA, rt-PA, tcu-PA e os novos derivados mutantes do t-PA (r-PA, TNK-tPA) são fibrino-específicos, porque ativam o plasminogênio, preferencialmente, na superfície da fibrina e menos na circulação. A plasmina, aderida na superfície da fibrina, é protegida da rápida inibição da a2-antiplasmina, porque os locais de ligação à lisina estão ocupados e podem assim, de maneira eficiente, degradar a fibrina do trombo.