envelhecimento morte celular

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Envelhecimento e morte celular 
 
Autores: Carla Simone Seibert e José Lopes Soares Neto 
 
Sumário 
I. Introdução 
II. Características genéticas e o envelhecimento 
III. O papel das mitocôndrias no envelhecimento 
IV. Mecanismo de morte celular 
V. O comprometimento da integridade dos tecidos no 
envelhecimento 
VI. Fatores que interferem na qualidade e no tempo de vida 
VII. Referências 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 2 
I. Introdução 
 
Muitas vezes nos deparamos com a idade à nossa frente, seja por lembranças que nos 
trazem à consciência o tempo que já passou ou pela imagem refletida no espelho. O 
envelhecimento é resultante da perda progressiva da funcionalidade do corpo, o qual é 
ditado ao longo dos anos. Assim, o envelhecimento representa a expressão da redução 
gradual da atividade celular, refletida nos tecidos e órgãos do organismo (Figura 1). 
 
 
 
 
 
Várias teorias tentam explicar o processo do envelhecimento, essas foram 
separadas em dois grandes grupos: a teoria determinista e a teoria estocástica. A teoria 
determinista defende que o envelhecimento é desencadeado por uma programação 
puramente genética e inclui teorias como a teoria somática, a genética, a imunológica e a 
das telomerases. A teoria estocástica, por sua vez, defende que o envelhecimento é 
conseqüência de sucessivas lesões do ácido desoxirribonucléico (ADN), inibindo o 
funcionamento celular e a expressão apropriada dos genes. Essa inclui teorias como a 
da lesão/reparação do ADN, da oxidação dos radicais livres, do ADN mitocondrial e das 
radiações. 
Diante desse histórico, o fator mais apontado para influenciar o envelhecimento 
celular é o genético somado a fatores não genéticos, como os ambientais e culturais, que 
interferem de modo aleatório no tempo de vida das células. Assim, fatores como 
alimentação, qualidade do ar, radiações ionizantes, produtos químicos podem interferir 
na funcionalidade da célula, acelerando seu envelhecimento ou conduzindo à morte. 
Frente a esses indicativos, já foi possível perceber que nesta unidade você mais uma vez 
vai entrar em contato com a menor unidade estrutural viva: a célula. Mas, agora, nosso 
objetivo é entender quais são os mecanismos que conduzem ao processo de 
envelhecimento e morte celular. 
 
 
Figura 1: O envelhecimento é um processo que acarreta a redução da 
funcionalidade do corpo e é observado pelo aparecimento de linhas de 
expressão facial, flacidez da pele, manchas de idade, aumento da 
limitação física, perda de memória, entre outros. 
Nosso corpo é formado por células somáticas que estão em constante divisão. Mas, 
se as células se dividem continuamente, quem marca o tempo biológico? 
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II. Características genéticas e o envelhecimento 
Os cromossomos são constituídos por ácidos desoxirribonucléicos (ADN) e proteínas 
associadas, que variam no tamanho, forma e número em cada uma das diferentes 
espécies. Eles carregam todas as informações genéticas que caracterizam e 
individualizam os seres vivos. 
As células estão em constante renovação, seu crescimento e reposição são 
possibilitados com a divisão celular (mitose), em que todas as informações genéticas são 
transmitidas para as células filhas através da duplicação do material celular, inclusive 
dos cromossomos. Nos cromossomos estão contidos todos os genes responsáveis pela 
codificação das estruturas necessárias para o funcionamento das células, assim como os 
responsáveis pela modelagem do material genético: os centrômeros e os telômeros 
(Figura 2). 
 
 
 
 
 
 
 
A descoberta da telomerase (transcriptase reversa), enzima capaz de repor os 
segmentos dos telômeros perdidos durante as divisões celulares, deu um novo rumo 
para as investigações científicas. Ela foi detectada desde as leveduras até os mamíferos, 
se encontra no núcleo da célula onde ocorre sua maturação e é disponibilizada no 
nucleoplasma somente no momento da replicação dos telômeros. Essa enzima estabiliza 
o comprimento dos telômeros pela adição de repetições teloméricas de ARN (TTAGGG) 
nas extremidades dos cromossomos, compensando a perda que seria gerada a cada 
divisão celular. 
Então as células não morrem? Atualmente, sabe-se que a atividade da telomerase 
varia entre os diferentes tipos celulares, sendo muito ativa nas células com alta 
capacidade proliferativa, como nas células germinativas jovens (espermatozóide e óvulo 
não maduros), células-tronco embrionárias, células endoteliais e endometriais de 
Figura 2: Ilustração dos cromossomos humanos com destaque para a posição dos centrômeros e telômeros. O 
detalhe mostra o corpo dos cromossomos corado em azul e os telômeros nas pontas em rosa (A). O esquema 
mostra a estrutura do telômero na ponta do cromossomo (B). 
Os telômeros são estruturas importantes para o funcionamento da célula. Eles 
estão localizados nas extremidades dos cromossomos e são compostos de 
seqüências repetitivas de ADN, que conferem a sua estabilidade, organizam a 
posição do cromossomo no núcleo, evitam a junção da porção terminal de 
diferentes cromossomos durante a replicação e o protegem contra processos de 
degradação. 
Durante o processo de duplicação do ADN, uma parte dos telômeros é perdida e, 
segundo a hipótese telomérica de senescência, essa perda progressiva nas 
sucessivas mitoses atua como um relógio biológico para as divisões celulares. 
Desse modo, a velocidade e a extensão dessas perdas determinam quantas vezes 
cada célula pode se dividir, por quanto tempo irá sobreviver e quando morrerá. 
Transcriptase reversa 
é uma enzima que 
sintetiza molécula de 
ADN tendo como 
molde uma molécula 
de ARN. 
(A) (B) 
 4 
adultos, e é reduzida na maioria das células somáticas humanas normais. Resumindo, as 
células somáticas possuem capacidade limitada para duplicação e isso determina seu 
tempo de vida, enquanto que as células proliferativas ou progenitoras (como elas 
também podem ser denominadas) apresentam tempo de vida aparentemente infinito. 
Desse modo, as células somáticas em condições adequadas podem sofrer até 90 divisões 
antes que os telômeros alcancem seu limite mínimo de tamanho (o que varia entre os 
diferentes tipos celulares). Quando isso acontece, as divisões cessam e o processo de 
envelhecimento celular é desencadeado. Essa passagem é denominada de “limite de 
Hayflick” (Figura 3). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O envelhecimento ou senescência celular representa então o período que a célula se 
mantém viva após finalizar sua fase replicativa. Esse processo é observado em todos os 
tipos celulares dos eucariotos que possuem vida clonal. Além da perda da capacidade de 
divisão celular e a ausência da atividade da telomerase, as células também apresentam 
estresse oxidativo, o que está relacionado com o acúmulo de radicais livres. No final do 
período de senescência, o processo que deflagra a morte das células é disparado e isso 
ocorre, geralmente, por apoptose (esse processo será detalhado mais à frente). 
As células tumorais, por sua vez, apresentam capacidade de multiplicação infinita em 
decorrência das alterações geradas ao longo das suas divisões celulares. Isso ocorre porque 
Células-tronco 
embrionárias são 
células capazes de se 
diferenciar em outros 
tecidos do nosso corpo 
como o tecido ósseo, o 
sanguíneo, o muscular e 
o neural. 
As células endoteliais 
são as que revestem os 
capilares sanguíneos e 
as endometriais 
revestem a cavidade 
uterina, formando o 
endométrio. 
Leonard Hayflick, em 
1965, observou, em 
células cultivadas, que 
elas apresentavam um 
limite de duplicação de 
até 50 divisões. Ele 
constatouque as células 
mais velhas estavam 
mais próximas desse 
limite de duplicação e o 
tamanho dos telômeros 
era reduzido a cada 
divisão. 
A expectativa de vida de 
um indivíduo está 
relacionada diretamente 
ao envelhecimento 
celular. A perda 
sucessiva de segmentos 
dos telômeros a cada 
divisão celular é uma 
das teorias que tentam 
explicar esse processo. 
Saiba mais sobre 
telômeros, limite de 
Hayflick e 
envelhecimento celular 
no endereço eletrônico: 
<http://cienciahoje.uol.c
om.br/controlPanel/mat
eria/resource/download
/55391>. 
 
Figura 3: Relação entre o tamanho dos telômeros e a capacidade de proliferação celular. As células germinativas 
não-diferenciadas (linha amarela) possuem longos telômeros e se multiplicam indefinidamente, enquanto as células 
somáticas diferenciadas (linha laranja) dividem-se por um número determinado de gerações e perdem gradualmente 
seus telômeros. No entanto, as células em crise, que já acumularam diferentes mutações, morrem ou reativam a 
telomerase, tornando-se imortais. Nas síndromes relacionadas ao envelhecimento prematuro, é observado o 
encurtamento acelerado dos telômeros (linha roxa). 
Você não pode esquecer que as células estão em constante renovação, então é 
importante salientar que nos organismos multicelulares a replicação celular não é 
desorganizada, ela ocorre em resposta a estímulos, geralmente desencadeados 
durante a reposição ou aumento do número de células do tecido. Por outro lado, 
nos organismos unicelulares, a taxa de proliferação celular pode ser infinita, sendo 
a disponibilidade dos nutrientes do ambiente o maior fator limitante para a sua 
proliferação. 
 5 
algumas células somáticas quando entram em senescência podem reativar a telomerase, perdendo 
o controle sobre seu ciclo celular. Essas células apresentam telômeros curtos e passam a acumular 
várias mutações e a cada divisão ocorre uma diminuição gradual da integridade dos 
cromossomos, o que leva a instabilidade do seu conteúdo genético. A célula interpreta que o 
ADN cromossômico está defeituoso ou quebrado e passa a reparar os danos, podendo gerar 
a fusão entre os seus terminais. A somatória dessas alterações desencadeia uma célula 
carcinogênica (células heteroplóides e imortais) (Figura 4). A telomerase evita que ocorra o 
encurtamento dos cromossomos durante as replicações celulares e não os aumenta. A ativação da 
telomerase pode ocorrer quando a célula está em senescência, quase chegando em apoptose, sua 
reativação desencadeia a formação de células tumorais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O acúmulo de radicais livres foi referido anteriormente como uma característica 
das células que entram em senescência. O estresse oxidativo é um fator limitante para a 
célula, o excesso de radicais livres pode comprometer o funcionamento celular e/ou 
induzir a formação das células tumorais. A teoria da lesão/regeneração do ADN 
defende que o material nuclear sofre constantes lesões, quase sempre provenientes do 
estresse oxidativo. Essas lesões são continuamente reparadas pelas polimerases. No 
entanto, quando o organismo não consegue mais repará-las na mesma velocidade com a 
qual são produzidas, inicia-se o seu acúmulo. Os casos de lesões oxidativas do ADN 
parecem ser mais decisivos para a longevidade celular do que o comprimento dos 
telômeros. As evidências sugerem que o papel dos telômeros no processo de 
envelhecimento celular deve ser mais decisivo no tecido constituído por células 
mitóticas do que naquele onde a capacidade regenerativa é determinante. 
Na tentativa de entender como o processo de envelhecimento celular é desencadeado, 
alguns genes ligados ao desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade estão sendo 
pesquisados, como o gene responsável pela síndrome de Werner (gene WRN, localizado no 
Radicais livres são 
átomos ou grupo de 
átomos com elétrons 
não pareados na última 
camada eletrônica que 
apresentam grande 
instabilidade e, por isso, 
são altamente reativos. 
O oxigênio por suas 
peculiaridades forma os 
radicais livres mais 
importantes. As 
espécies reativas tóxicas 
do oxigênio mais 
significativas são 
derivadas da cadeia 
respiratória que ocorre 
nas mitocôndrias. 
Figura 4: (A) ciclo celular de uma célula normal até a morte (apoptose); (B) ciclo celular de uma célula 
carcinogênica (células imortais). 
Síndrome de Werner, 
também conhecida 
como “Síndrome do 
envelhecimento 
precoce”, é uma doença 
de origem genética cujos 
sintomas iniciam-se 
entre os 30 e 40 anos e 
envolvem alterações na 
pele, esquecimentos, 
calcificação dos vasos 
sanguíneos, osteoporose 
e catarata. 
A doença de Alzheimer 
ou Mal de Alzheimer é 
uma doença 
degenerativa do cérebro 
caracterizada pela perda 
progressiva de 
memória. Alterações no 
gene da apolipoproteína 
podem estar 
relacionadas ao 
desenvolvimento da 
doença. 
 6 
cromossomo 8, que acelera o processo de envelhecimento). Esse gene tem a função de manter a 
integridade do processamento do ARN ribossômico e levanta a hipótese do mecanismo comum 
ao envelhecimento normal e patológico ser ocasionado pela alteração da atividade do gene. 
Outro gene que pode estar envolvido nesse processo é o gene para a apolipoproteína E, 
localizado no cromossomo 19, o qual foi associado ao aumento do risco de 
desenvolvimento tardio da doença de Alzheimer. 
 
III. O papel das mitocôndrias no envelhecimento 
 
A atividade celular não está restrita somente ao controle do material genético. As mitocôndrias 
disponibilizam energia, através da molécula de ATP (adenosina tri-fosfato), para a célula 
desenvolver quase todas as suas atividades, inclusive a duplicação dos cromossomos. 
Na mitocôndria, os produtos do catabolismo das moléculas obtidas na alimentação 
(glicose, por exemplo) são utilizados em reações químicas que conservam energia na 
forma de ATP. É no ATP que a célula encontra 90% da energia necessária para exercer 
funções como a síntese das proteínas, os movimentos celulares, as trocas iônicas, entre 
outros. Por isso, as mitocôndrias podem ser consideradas como os centros geradores de energia 
das células que realizam metabolismo aeróbio. Se a atividade mitocondrial for alterada ou 
comprometida, as funções celulares também serão, conduzindo células e tecidos à morte. 
Investigações científicas demonstram que o decréscimo da produção de energia na 
mitocôndria provoca o aparecimento de doenças características em idade mais avançada. Nesse 
caso, o tecido mais rapidamente atingido é o tecido nervoso, no sistema nervoso central, seguido 
dos músculos, inclusive o miocárdio, rins e tecidos produtores de hormônios. A perda 
progressiva da capacidade de gerar energia está relacionada com a ação de radicais livres, 
provocada pelo estresse oxidativo, que interfere no conjunto de reações químicas que 
ocorrem no interior da mitocôndria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sobre respiração celular 
e o papel das 
mitocôndrias, veja 
Módulo II, Unidade 13. 
Estudos são conduzidos 
para induzir mutações 
em genes relacionados 
com o aumento da 
capacidade metabólica 
ou com a resistência ao 
estresse do meio 
ambiente para localizar 
possíveis genes ligados 
com o declínio da 
condição física. 
Mitocôndria 
 7 
As primeiras investigações sobre os radicais livres foram realizadas na década de 
1950, quando foi sugerido que a sua formação no interior das células prejudicava o seu 
funcionamento. No entanto, a origem dos radicais livres foi esclarecida somente em 1980, 
quando se entendeu que esses são produtos do metabolismo celular, sendo as mitocôndrias 
alvos importantes da sua ação nociva. 
A formação excessiva de moléculas reativas deoxigênio resulta no estresse oxidativo, 
que representa um desequilíbrio entre a geração e a remoção de produtos da reação, entre o 
oxigênio e as biomoléculas. O oxigênio (O2), apesar de ser uma molécula extremamente 
necessária ao processo respiratório, é potencialmente tóxico para as células, podendo 
comprometer seu funcionamento ao longo do tempo. Esse fenômeno é denominado de 
"paradoxo do oxigênio" e tem origem química. Nas reações que levam à produção de energia 
pela mitocôndria, a molécula de oxigênio pode sofrer redução parcial liberando 
substâncias altamente reativas, os radicais livres (por exemplo, água oxigenada – H2O2, ou íon 
peróxido O2- e íon hidroxila OH-), que reagem com substâncias orgânicas e inorgânicas, como 
proteínas, fosfolipídios da membrana e ácidos nucléicos. 
Quando os ácidos graxos da membrana reagem com radical hidroxila, por exemplo, 
novos radicais livres são gerados provocando a peroxidação lipídica, que deforma a estrutura 
da membrana celular e desequilibra sua regulação osmótica. Quando esses radicais reagem 
com os constituintes da mitocôndria, provocam danos às suas estruturas, reduzindo sua 
capacidade de produzir energia e debilitando a célula. Na mitocôndria, assim como no 
retículo endoplasmático e lisossomos, a elevada produção de peróxido lipídico ocasiona o 
vazamento de cálcio e de enzimas que digerem o conteúdo celular. Esse processo é chamado de 
oxidação e calcula-se que pelo menos 2% do oxigênio consumido pelas células geram radicais 
livres. 
Existe uma relação importante entre a atividade metabólica e a produção de radicais 
livres: quanto maior a necessidade de energia do organismo, maior será a intensidade de 
trabalho das mitocôndrias. Então, animais metabolicamente mais ativos produzirão mais 
radicais livres, apresentando tempo de vida mais limitado em relação aos animais que possuem 
menor metabolismo basal. Desse modo, a longevidade de um organismo pode ser ditada pela 
sua capacidade de produzir radicais livres. Como exemplo, pode ser citado o beija-flor que 
possui metabolismo extremamente acelerado. Ele consome o equivalente a oito vezes o 
seu peso corpóreo por dia e algumas espécies apresentam em média dois anos de vida, 
contra 20 anos para um canário e 80 para um papagaio. 
O acúmulo de radicais livres pelas células senescentes é uma característica marcante no 
processo de envelhecimento, como já foi mencionado anteriormente. Entretanto, um número elevado 
de radicais livres também pode ser observado em células mais jovens, quando essas sofrem ação de 
radiações, agentes químicos, intoxicações por gases, entre outros. Nesse caso, o processo de 
envelhecimento celular é disparado precocemente e a morte por apoptose ou necrose é inevitável. 
 
No endereço 
eletrônico 
<www.fmrp.usp.br/re
vista/1998/vol31n3/p
eroxidacao_lipidica.pd
f>, você pode achar 
maiores informações 
sobre radicais livres, 
estresse oxidativo e 
peroxidação lipídica. 
Atividade complementar 1 
Elabore um esquema que explique a formação dos radicais livres dentro da célula 
e a sua ação nos diferentes compartimentos celulares. 
 Internet 
 8 
IV. Mecanismo de morte celular 
A morte das células pode ocorrer por diferentes mecanismos, mas dois já estão bem 
caracterizados: a apoptose e a necrose. 
Apoptose foi um termo introduzido por Kerr et al. (1972) para designar o suicídio 
celular. Em grego arcaico, a palavra significa "o ato de cair" e foi escolhida porque sugere 
perdas benéficas (nesse caso, a morte da célula ocorre sem danos ao organismo), necessárias 
ao bom funcionamento e à sobrevivência do organismo. É um mecanismo no qual as células 
que não estão sendo utilizadas são eliminadas através da ativação de processos bioquímicos, 
sem desencadear processo inflamatório. Assim, a apoptose ou a morte celular programada é 
um tipo de "autodestruição celular" que requer energia e síntese protéica para a sua 
execução. 
As investigações científicas mostraram a importância da apoptose na estruturação 
final de muitos organismos pluricelulares que só atingem sua forma final porque eliminam 
de modo seletivo um grande número de células (Figura 5). Fisiologicamente, esse suicídio 
celular está associado diretamente a processos biológicos, como a embriogênese, 
morfogênese, metamorfose e reciclagem celular, na atrofia induzida pela remoção de 
fatores de crescimento ou hormônios, na involução de alguns órgãos e, ainda, na 
regressão de tumores. Esse mecanismo, dentro de uma condição fisiológica normal, 
controla a densidade populacional das células dentro de um tecido, atua como 
instrumento de remoção das células danificadas por toxinas, radiação ou outros 
estímulos e participa da formação dos órgãos, mantendo-se em alguns dos sistemas dos 
mamíferos adultos como a pele e o sistema imunológico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Por outro lado, a palavra necrose, que também tem origem grega, significa "estado de 
morte", pois representa a remoção total da célula que foi drasticamente alterada. Assim, a 
ocorrência da necrose está relacionada a agressões severas que levam à queda acentuada da 
Figura 5: entre as modificações que um girino sofre para transformar-se em adulto, está a eliminação da cauda. A apoptose 
dessas células é estimulada com o aumento da concentração do hormônio tireóide na corrente sanguínea. 
 9 
produção de ATP devido ao comprometimento da respiração aeróbica, da manutenção da 
integridade da membrana celular, da síntese protéica e da capacidade de multiplicação 
celular (ARN e ADN). 
 
Apoptose ou morte programada 
A primeira alteração observada na morfologia de uma célula em apoptose é a agregação da 
cromatina em grandes massas granulares compactadas, que se ligam à carioteca, 
anormalmente convoluta (enrolada ou embrulhada, em forma cilíndrica). O aparecimento de 
discretos fragmentos nucleares ocorre posteriormente. O nucléolo aumenta de tamanho e 
apresenta grânulos pronunciados e dispersos. No centro do núcleo, são observados grânulos 
finos de origem incerta e os poros nucleares não são detectados em regiões de cromatina 
condensada, permanecendo intactos em regiões de eucromatina. A condensação da cromatina é 
provocada pela fragmentação do ADN, induzida pelas endonucleases (Figura 6). 
 
 
 
 
 
Na apoptose, o ADN do cromossomo é cortado pelas endonucleases em regiões 
específicas entre os nucleossomas. Como cada unidade dessas tem cerca de 200 pares de bases 
(nucleotídeos), os fragmentos de ADN gerados têm esse número de pares de bases ou 
Processos necróticos podem ser induzidos por hipóxia (baixo teor de oxigênio nos 
tecidos), anóxia (redução mais severa da oxigenação), isquemia (falta de suprimento 
sangüíneo para um tecido), intoxicação por monóxido de carbono, exposição do 
tecido à radiação e ainda à ação de agentes infecciosos como vírus, bactérias ou 
fungos. As perturbações agressivas no tecido danificam as áreas vizinhas, estando o 
processo necrótico sempre acompanhado de processo inflamatório. Esses agentes 
agressivos provocam a perda da homeostase e da morfologia celular de modo que 
as células perdem a sua vitalidade. A autodestruição celular é seguida da 
desorganização progressiva, com desintegração completa da região acometida (autólise 
celular). 
A apoptose é um processo caracterizado inicialmente por alterações na morfologia 
celular, o que é verificado com o emprego da microscopia eletrônica, seguida dos 
aspectos bioquímicos. Uma característica marcante no processo apoptótico é a 
manutenção da integridade das organelas, principalmente em relação à 
mitocôndria. 
Endonucleases são 
enzimas que cortam 
pedaços de ADN em 
regiões seqüenciais 
específicas.São 
ferramentas básicas para 
a Biologia Molecular e 
para a Engenharia 
Genética. 
Figura 6: esquema de uma célula em processo apoptótico. A) A seta mostra a condensação da cromatina na face interna 
da membrana nuclear formando aglomerações crescentes, fase inicial da apoptose. B) Etapa mais avançada, em que a 
membrana nuclear forma evaginações contendo cromatina condensada, o que posteriormente dará origem aos corpos 
apoptóticos. 
(A) (B) 
 10 
múltiplos dele. Assim, se for realizada eletroforese do ADN de uma célula apoptótica (técnica 
que separa as proteínas por tamanho), será observado uma redução gradual no tamanho dos 
fragmentos, formando uma escada (200 pares de bases, 400, 600, etc.), o que é característico na 
apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nesse processo as organelas se condensam devido à redução do volume celular 
(decorrente de ligações interprotéicas no citoplasma), os microvilos desaparecem e 
surgem protuberâncias na superfície da célula. Nos tecidos sólidos, as células se 
separam das vizinhas e nas células do tecido epitelial os desmossomos se desfazem, 
como pode ser observado no esquema demostrado a seguir (Figura 7). O citoplasma se 
condensa mais, o núcleo fica em forma de lua crescente, rompe-se em dois ou mais 
fragmentos, as protuberâncias da superfície celular se destacam, dando origem aos 
corpos apoptóticos, esféricos ou ovais, que contêm as organelas estreitamente 
acondicionadas, com ou sem fragmentos nucleares. Esses são fagocitados por 
macrófagos ou por células vizinhas. Inicialmente a integridade das organelas é mantida 
dentro dos fagócitos, mas eventualmente são degradadas pelos lisossomos após fusão 
aos fagossomos. Se o tecido for parenquimatoso, as células adjacentes migram para 
repor o espaço da célula que foi eliminada. Uma característica importante desse 
processo é que as organelas e a membrana citoplasmática são conservadas intactas até 
ocorrer a fagocitose pelos macrófagos. 
Eletroforese é uma 
técnica utilizada para 
separar moléculas 
orgânicas, normalmente 
proteínas, ADN e ARN, 
em um gel de acordo 
com sua massa 
molecular, quando 
submetidas a uma 
diferença de potencial 
elétrico. 
 
Figura 7: esquema resumido das alterações morfológicas de uma célula epitelial em processo apoptótico. A célula 
reduz seu tamanho, destaca-se das células vizinhas, forma corpos apoptóticos e é fagocitada pelos macrófagos do tecido. 
O processo é controlado por genes responsáveis pelo crescimento e diferenciação celular. 1) Organização do 
tecido epitelial normal; 2) condensação da cromatina nuclear e diminuição do volume celular; 3) formação dos 
corpos apoptóticos e expressão de receptores para macrófagos que os fagocitam; 4) célula totalmente removida do 
tecido. 
 11 
Mecanismo bioquímico da apoptose 
 
As características moleculares e bioquímicas da apoptose nem sempre estão associadas às 
alterações morfológicas, pois, muitas vezes, alterações na morfologia da mitocôndria, do 
retículo endoplasmático e dos lisossomos não são detectadas (organelas relacionadas com o 
processo químico da apoptose). 
Os eventos químicos mais observados na apoptose estão envolvidos com a ativação 
das caspases, a permeabilidade das membranas mitocondriais, o vazamento de diversas 
moléculas do interior das mitocôndrias, a ativação de nucleases, a desestabilizacão do 
citoesqueleto, a externalização da fosfatidilserina (fosfolipídio da camada interna da 
membrana celular que, na apoptose, é exposto na camada externa), com a promoção de 
interligação das proteínas. Esses eventos podem ser iniciados por duas vias básicas: a 
intrínseca ou mitocondrial, iniciada dentro da célula pela mintocôndria, e a extrínseca ou de 
receptores de morte, disparada por receptores externos que fazem contato com o interior da 
célula. 
Várias proteínas são apontadas como "alvos" das caspases. A caspase 3, que é uma 
caspase executora, atua sobre a proteína ICAD (inibidor da desoxinuclease ativada por 
caspase, do inglês inhibitor of the caspase-activated deoxinuclease), que em condições normais 
se liga a uma endonuclease no citoplasma (CAD), inibindo sua atividade. A inativação da 
ICAD deixa a CAD livre para clivar a cromatina. A CAD cliva inespecificamente o ADN 
nas regiões mais expostas, o que desencadeia o “padrão em escada” das bandas de 
eletroforese do ADN, referido no texto acima. Já a clivagem de proteínas do citoesqueleto, 
como a actina, Gas2 e fodrina pela caspase 3, tem como consequência a redução do volume 
celular. 
A via extrínseca da apoptose é induzida pela ativação dos “receptores de morte”. 
Existem pelo menos cinco tipos específicos de receptores presentes na membrana de 
várias células e levam essa denominação por serem responsáveis pelo disparo externo 
desse processo. Uma das vias de disparo é pelos linfócitos T citotóxicos que possuem os 
receptores Fas-Ligante (FasL). Quando o linfócito se liga à célula-alvo, a FasL une-se à Fas 
nas membranas das células-alvo, alterando sua conformação externa. Essa alteração faz 
com que a parte interna da proteína Fas ative a caspase 8, iniciando a cascata das caspases 
(Figura 8A). 
Em outros casos, as células podem ser danificadas ou estressadas disparando a 
agregação das pró-caspases e ativando-as dentro da célula. Essa é denominada de via 
intrínseca, onde o processo apoptótico é desencadeado devido às alterações geradas na 
As caspases são as proteínas mais importantes nesse processo. É um grupo de 
proteases baseadas em cisteína (enzimas com um resíduo de cisteína), capazes de 
clivar outras proteínas depois de um resíduo de ácido aspártico. Essas proteínas 
estão presentes no citoplasma celular ou no interior das mitocôndrias na sua forma 
inativa. Quando ativadas, as caspases iniciadoras (caspases 2, 8, 9 e 10) clivam outras 
caspases, as efetoras ou executoras (caspases 3, 6 e 7), as quais clivam proteínas que 
irão desencadear alterações celulares que resultarão na remoção da célula do tecido. As 
caspases l, 4 e 5 possuem função pouco esclarecida, mas aparentemente essas atuam 
no processo inflamatório. A nomenclatura das caspases ocorreu na ordem da sua 
identificação. 
O nome caspase é 
originário de sua função 
denominada em inglês: 
cystein-aspartic-acid-
proteases. 
 12 
mitocôndria. Nesse caso, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico, altas concentrações 
de cálcio, ácidos graxos, ceramidas, luz UV, toxinas, glicocorticóides, entre outros, induzem 
a abertura de poros na membrana mitocondrial, possibilitando a saída de proteínas como o 
citocromo c, Apaf (apoptosis-inducing factor – fator que induz a apoptose), endonuclease G, 
pró-caspases 3 e 9, iniciando a apotpose. No citoplasma, o citocromo c liga-se à proteína 
Apaf-1, que se junta também com o ATP, formando o apoptossomo. A Apaf-1 agrega-se, 
tornando-se ativa e, assim, ativa a caspase 9. Ela então cliva as caspases efetoras 7 e 3, que 
desencadeiam a clivagem de outras caspases e diversos outros alvos, culminando em todas 
as alterações celulares já descritas (Figura 8B). Desse modo, quase todas as alterações 
morfológicas observadas nas células em apoptose são determinadas pela ação das caspases 
sobre a estrutura celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um outro grupo de proteínas importantes para o processo apoptótico é o da família 
da proteína Bcl-2. Essas proteínas integram sinais de morte ou de sobrevivência da célula, 
regulando a apoptose. Seu efeito protetor evita a apoptose de modo direto, bloqueando 
complexos de caspases, ou indireto, impedindo a liberação de componentes capazes de 
ativar a caspase 3. Certas células normais produzemníveis relativamente altos de Bcl-2 e 
acredita-se que isso preserve células cuja morte seria devastadora para o organismo. 
Figura 8: (A) ativação da apoptose pela via extrínsica (ativada pelo lado externo da célula) e (B) ativação da 
apoptose pela via intrínsica devido à desorganização da mitocôndria. 
 13 
A proteína p53 (nome referente à sua massa molecular de 53 unidades de massa 
atômica) é outra proteína importante na apoptose. Ela é expressa pelo gene denominado de 
gene supressor de tumor, pois essa proteína é capaz de desencadear a apoptose, 
impedindo o desenvolvimento de células cancerígenas. O estudo da apoptose e do câncer 
começa a esclarecer o motivo da resistência de muitos tumores ao tratamento. Pensava-se 
que as terapias (rádio e quimioterapia) eram capazes de necrosar o tumor, mas sabe-se que 
as células morrem em geral por apoptose. O que parece ocorrer é que tanto a radiação 
quanto as drogas danificam o ADN das células cancerosas, ativando o gene p53 e levando 
ao suicídio celular. 
 
Necrose 
Em condições normais, alguns íons, em especial o sódio e o cálcio, são bombeados para 
fora, e o mecanismo da regulação osmótica das células impede a entrada excessiva de água. 
Esse fluxo é alterado na necrose, os íons e a água fluem livremente para dentro da célula 
ocasionando o seu intumescimento e essa se rompe. A ruptura libera o conteúdo celular, 
rico em proteases (enzimas que quebram outras proteínas), e outras substâncias tóxicas 
para o tecido vizinho (Figura 9). Além da toxicidade direta para as células vizinhas, o 
derrame gera substâncias que atraem células do sistema imune, causando intensa reação 
inflamatória. Leucócitos, como os neutrófilos e os macrófagos, migram para o tecido 
necrosado e fagocitam as células mortas. A inflamação, típica da necrose, é importante para 
limitar infecções e remover restos celulares, mas a atividade e as secreções dos leucócitos 
também podem danificar os tecidos vizinhos normais. 
 
 
 
 
 
 
 
As vias afetadas na necrose são a glicólise, o ciclo de Krebs e a fosforilação 
oxidativa, sendo que o comprometimento dessa não depende do agente causador. A 
A necrose é claramente visível por microscopia eletrônica, onde pode ser observada 
uma célula inchada, com organelas danificadas (em particular as mitocôndrias), 
sem alteração significativa das características do núcleo. Ocorre o aparecimento de 
vacúolos, a desagregação dos polissomos, a coagulação da cromatina e o 
despreendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático. Essas lesões 
impedem a manutenção do equilíbrio celular interno. 
Figura 9: Figura baseada numa micrografia eletrônica de uma célula em necrose, que estava sendo mantida em 
cultura. A seta aponta o conteúdo celular que foi liberado pela desestabilização da membrana. 
Relembre sobre os 
conceitos glicólise, ciclo 
de Krebs e fosforilação 
oxidativa do Módulo II. 
 
 14 
redução da síntese de ATP ou a sua depleção causam prejuízos no processo de síntese das 
proteínas e lipídios, nos processos degradativos de renovação dos fosfolipídios e nas 
bombas dependentes de ATP, que transportam os íons através das membranas, 
proporcionando o controle osmótico da célula. Seus principais agentes causadores são a 
hipóxia, a isquemia e a contaminação com substâncias tóxicas. Nos casos de hipóxia, o 
tecido afetado começa a produzir ATP pela via anaeróbica e não pela aeróbica (como ocorre 
em condições normais), utilizando como substrato a glicose desviada do sangue ou da 
glicogenólise. Já na isquemia, a falta de O2 é acompanhada de baixo suprimento de glicose, 
comprometendo ainda mais a produção de ATP. 
A lesão da mitocôndria é causada por quase todos os agentes nocivos e tem como 
conseqüência o bloqueio da cadeia respiratória, da diferença de potencial entre os 
compartimentos mitocondriais e do gradiente de pH na organela. Em uma lesão celular 
muito grande, ocorre a depleção de ATP e a formação de espécies reativas de oxigênio que 
em alta quantidade podem desencadear a necrose pela perda de controle osmótico da 
célula, lesão da membrana e ativação das hidrolases (enzimas que promovem a divisão do 
substrato orgânico na presença de água). Quando as lesões na mitocôndria são menores, é 
possível que haja ATP suficiente para manter as atividades celulares e para a ativação dos 
apoptossomos, podendo induzir o processo apoptótico para que esse seja substituído pela 
necrose. Não podemos esquecer que existem várias mitocôndrias em uma célula e se o 
funcionamento de algumas é comprometido, outras podem ser mais resistentes e manter a 
síntese de ATP. 
 
V. O comprometimento da integridade dos tecidos no 
envelhecimento 
 
Uma das teorias que tentam explicar o declínio das condições físicas com a idade 
está associada justamente à redução da capacidade regenerativa dos tecidos, na qual as 
células progenitoras são fundamentais. Estudos mostram que o aumento da senescência 
nos compartimentos das células progenitoras causaria o declínio fisiológico na 
homeostase dos tecidos, tendo conseqüências na expressão da idade. 
Atividade complementar 2 
Para melhorar seu entendimento sobre apoptose e necrose, monte um quadro-
resumo comparando ambos os processos e desenhe uma célula em apoptose e 
outra em necrose. Busque as informações no texto e na internet se você achar 
necessário. 
Você deve estar se perguntando: e o envelhecimento? Se as células somáticas 
possuem telomerase com atividade reduzida e por isso estão constantemente 
sendo substituídas nos tecidos, as células progenitoras, por sua vez, possuem essa 
enzima com elevada atividade, tendo capacidade infinita de duplicação. Então por 
que envelhecemos? 
 15 
Duas outras teorias defendem ainda que as modificações protéicas induzidas com 
o avanço da idade conduzem ao envelhecimento, sendo o colágeno apontado como a 
principal proteína comprometida nesse processo. 
A teoria das glicosilações argumenta que nos indivíduos mais velhos ocorre um 
aumento gradativo das ligações cruzadas ou glicosilações (adição de sacarídios em 
cadeias protéicas) em proteínas como o colágeno. As glicosilações sugeridas nessa teoria 
seriam decorrentes de uma elevação da glicemia ou glicose tecidular, que estaria 
aumentada em conseqüência da idade avançada. 
Já a teoria da quebra das ligações defende que com a idade aumentam as quebras 
das ligações em macromoléculas, como o ADN, colágeno e elastina, comprometendo 
sua capacidade funcional e, com isso, desencadeando o envelhecimento celular e 
tecidual. 
 
VI. Fatores que interferem na qualidade e no tempo de vida 
 
Os fatores não genéticos que podem interferir na qualidade e no tempo de vida de um 
organismo estão relacionados com o tipo de alimentação, prática de exercícios físicos, 
qualidade do meio em que habita, exposição a radiações, entre outros. 
 
 
 
Por outro lado, o bom funcionamento do intestino depende das fibras encontradas 
nos vegetais. Como as fibras possuem baixos valores calóricos, podem ser ingeridas em 
Existem pelo menos 28 
tipos de colágeno no 
corpo humano. O 
colágeno aparece nos 
tendões, nas cartilagens, 
na córnea, no sangue, no 
endotélio e desempenha 
várias funções como 
unir e fortalecer outros 
tecidos. 
A deficiência de 
colágeno no organismo 
pode provocar flacidez 
muscular, má formação 
óssea, inflamação nos 
tendões, entre outras. 
Para evitar sua 
deficiência, é importante 
ter uma alimentação 
saudável, beber muita 
água e praticar 
exercícios físicos. 
Manter uma boa 
alimentação, ou seja, ter 
uma vida regrada e 
saudável é importante, 
pois pode retardar os 
danos nessa estrutura 
causados pelo 
envelhecimento.O colágeno e a elastina são proteínas que constituem a matriz extracelular do 
tecido conjuntivo, as quais são responsáveis por grande parte das suas 
propriedades físicas. Modificações estruturais nessas proteínas podem reduzir a 
resistência mecânica e elástica do tecido conjuntivo, podendo responder, em parte, 
pelo aumento da flacidez desencadeado com o envelhecimento. 
Como já mencionado anteriormente, a 
alimentação é um fator que está bastante 
vinculado ao envelhecimento. O retardo desse 
processo não está relacionado com a redução na 
quantidade de carboidratos, proteínas e gorduras 
da dieta, mas com a adequação do número de 
calorias ingeridas à demanda do organismo, bem 
como a distribuição dessas calorias entre grupos 
de alimentos que contenham outros nutrientes 
de importância, como proteínas, fibras e 
micronutrientes. Assim, uma dieta adequada em 
termos de calorias e sais, por exemplo, pode 
representar pressão arterial controlada, níveis de 
glicose e triglicerídios próximos aos valores de 
referência, estabelecendo uma condição mais 
saudável para o funcionamento do organismo. 
No endereço 
eletrônico 
<http://drauziovarell
a.ig.com.br/artigos/di
etaeenvelhecimento.as
p>, você saberá mais 
sobre o efeito da 
alimentação e da 
atividade física no 
envelhecimento do 
organismo. 
 Internet 
 16 
maiores quantidades. No entanto, as dietas realizadas somente com alimentos vegetais 
(vegetarianas) parecem não interferir na longevidade. O mesmo é observado para o uso 
excessivo de vitaminas. Uma linha da medicina alternativa declara que a administração de 
doses elevadas de vitaminas pode bloquear os efeitos dos radicais livres. Mas, o uso 
excessivo de alguns compostos pode induzir patologias, como o observado para o 
betacaroteno, que é encontrado em diversos complexos vitamínicos e é capaz de aumentar 
a incidência de câncer nos pulmões de fumantes. A prática de exercícios físicos mantém o 
peso corpóreo, aumenta a resistência muscular, a imunidade nata, a capacidade ventilatória 
dos pulmões, melhora o processo circulatório nos tecidos, controlando e prevenindo a 
instalação de patologias. Entretanto, esse fator somente reduz a probabilidade de morte 
precoce, sem interferir no tempo de vida do indivíduo. 
Outro fator que deve ser considerado na discussão da longevidade é a poluição. A 
poluição ambiental desencadeia uma série de alterações fisiológicas, principalmente nas 
vias respiratórias. Dados epidemiológicos e registros ambientais mostram que o aumento 
da incidência de doenças alérgicas é concomitante com o incremento das concentrações de 
dióxido de nitrogênio (NO2), ozônio (O3), dióxido de enxofre (SO2), partículas "não 
determinadas" respiráveis menores que 10 micrometros, produtos químicos e orgânicos 
voláteis, observado principalmente nas grandes cidades. 
As partículas "não determinadas" respiráveis, que são liberadas da queima de 
madeira ou de carvão e pelo cigarro, comprometem o funcionamento do sistema 
respiratório. Quando o ambiente contém valores acima de 265µg/mm3 (limite máximo 
tolerável) dessas partículas, são relatadas irritações oculares, nasais e de garganta, infecções 
respiratórias e bronquite, cefaléia e ainda há o aumento da probabilidade de desenvolver 
câncer pulmonar. Nesse contexto, não podemos deixar de enfatizar que a ocorrência de 
queimadas, observada principalmente na região Norte e Centro-Oeste do Brasil, é 
responsável pelo aumento do número de partículas "não determinadas" respiráveis acima 
dos valores aceitáveis pelo organismo humano. Assim, uma troca gasosa limpa é essencial 
para o funcionamento adequado do organismo, o que não significa aumento da 
longevidade, mas a redução da probabilidade de morte precoce. 
Por fim, o envelhecimento é um processo que resulta no declínio funcional e na 
morte dos organismos. Em nível celular, o estudo das células senescentes, em cultura, tem 
proporcionado modelo para entender a perda da funcionalidade e o processo do 
envelhecimento. As evidências experimentais apoiam as hipóteses de que o 
envelhecimento é uma sequência de eventos programados que caracterizam o processo 
final de diferenciação de um organismo e que esse também é decorrente da ação aleatória 
de mutações casuais estando, assim, apoiado em fatores genéticos e não genéticos. 
 
 
 
 
 
 
De acordo com o 
Sistema Internacional 
(SI) de medidas 
1 micrometro (µm) = 10-
6 m. 
 17 
VII. Referências 
 
ALBERTS, B. et al. Molecular biology of the cell. 4. ed. New York: GSGarland Science, 2002. 
CANO, M. I. N. A vida nas pontas dos cromossomos. Ciência Hoje, n. 229, v. 39, p. 16-23, 2006. 
CHEN, G.; GOEDDEL, D. V. TNF-R1 Signaling: a beautiful pathway. Sience, v. 296, p. 1634-1635, 
2002. 
CROCE, M. et al. Poluição ambiental e alergia respiratória. Imunologia Clínica, v. 31, p. 144-153, 
1998. 
KERR, J. F. R.; WYLLIE, A. H.; CUME, A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenom with 
wide-ranging implication in tissue kinetics. British Journal of Câncer, n. 4, v. 26, p. 239-257, 1972. 
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MALUF, L. M. P.; POMPÉIA, C. Morte celular: apoptose e necrose. In: PERES, C. M.; CURI, R. 
Como cultivar células. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. p. 200-226. 
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686-691, 2007. 
 
Páginas pesquisadas 
 
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0-%20Andr%E9%20Santos.pdf> 
<http://www.psicologia.com.pt/artigos/textos/A0283.pdf> 
<http://www.scielo.br/pdf/rbp/v21s2/v21s2a03.pdf> 
<http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Apoptose.html>