3 Mecanismos gerais de ação dos fármacos

Prévia do material em texto

Farmacologia	e	Terapêutica
Aula	Teórica	3
Mecanismos	Gerais	de	Ação	
dos	Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Sumário
• Ação mediada por recetores
• Ligação fármaco-recetor
• Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
• Ação não mediada por recetores
• Mecanismos de interação medicamentosa
Ana	Margarida	Advinha
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
• Fármacos exercem as suas ações
Porque interagem com recetores celulares
• Modificação dos recetores
Processo bioquímicoà resposta terapêutica
• Alguns fármacos podem exercer a sua ação sem
intervenção direta de recetores
• Nenhum fármaco cria efeitos
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação mediada por recetores
• Fármacos dirigem-se para “pontos especiais” dentro do organismo
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação mediada por recetores
• Recetores:
- Componentes celulares onde se fixam os fármacos para
produzirem os seus efeitos
- Macromoléculas proteicas, na maioria dos casos, constituintes
das membranas celulares
- Não são entidades estáticas
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação mediada por recetores
• Fármaco combina-se reversivelmente com o recetor
• Conformação morfológica e “textura” elétrica adequada
para cada fármaco
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação mediada por recetores
• Diferentes recetores para cada família de fármacos
ativos
• Quanto melhor a adaptação entre o recetor e o
fármaco, melhor a resposta
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
Força de ligação E necessária para desfazer a ligação
Covalente 50-150 Kcal/mol
Ligações iónicas 5 Kcal/mol
Pontes de H+ 2-5 Kcal/mol
Van der Walls 0.5 Kcal/mol
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
• Avaliação mediante o efeito produzido pela reação
• Depende de:
- Quantidade de moléculas que atingem os 
recetores
- Capacidade de ativação da cadeia reacional
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
Fatores influentes:
• Afinidade [KD] (≠ potência [EC50])
• Atividade intrínseca ou eficácia
• Um fármaco tem maior potência que outro se produzir o
mesmo efeito em doses menores
Um fármaco com as 
duas capacidades 
denomina-se agonista
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
EC50: Representa a [fármaco] com a qual se
verifica 50% do efeito máximo. Define a
potência.
KD: Representa a [fármaco] com a qual se
verifica 50% da resposta máxima. Define a
afinidade.
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
• Agonista total
- Eficácia = 1
- Desencadeia a resposta máxima no órgão que ativa
• Agonista parcial
- Efeito superior a 0, mas inferior a 100%
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
• Antagonista competitivo
Em equilíbrio: força que prende aos recetores é fraca, desfazendo-se
com facilidade e o agonista pode remove-lo, por competição à
com concentração suficiente na biofase
Em não equilíbrio (ou irreversível): ligações que prendem o
antagonista ao recetor são covalentes – carácter irreversível
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ligação fármaco – recetor
• Antagonista não competitivo
- Antagonismo que resulta de agonismos de sentido
contrário
- Antagonismo funcional (oposição de função)
Ex.
Acetilcolina (sobre recetores colinérgicos)à contração do intestino
Adrenalina (sobre recetores adrenérgicos)à relaxamento do intestino
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
1. Recetores intracelulares para substâncias lipofílicas
2. Recetores tirosínases
3. Recetores das citocinas
4. Canais acionados por ligandos
5. Proteínas G e segundos mensageiros
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
1. Recetores intracelulares para substâncias (ligandos) lipofílicas
- Um sinal químico pode atravessar a
membrana celular simplesmente porque o
seu mensageiro é lipofílico
- Entrada passiva no meio intracelular,
onde ativa recetores intracelulares
Ex. Hormonas esteróides, tireoxina e
vitamina D
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
2. Recetores tirosínases
- Mensageiro liga-se a um domínio extracelular
de uma proteína transmembranar
- Ativação da atividade enzimática do seu
domínio intracelular
- Recetores polipeptídeos com um domínio
extracelular que se liga a uma hormona
- Domínio enzimático citoplasmático, que pode
ser uma cinase da tirosina
Ex. Recetores para a insulina, fator de
crescimento epidérmico
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
2. Recetores tirosínases
Ex. Mecanismo de ativação do recetor do fator de crescimento epidérmico (FCE)
Forma inativa
(monomérica)
Forma ativa
(dimérica)
Ligação 
não 
covalente
Fosforilação 
do 
citoplasma
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
3. Recetores das citocinas
- Próximo do mecanismo anterior
- Recetor transmembranar que é estimulado no
domínio extracelular
- Parte enzimática intracelular não integra a
molécula
- Cinase da tirosina acoplada ao terminal
interno
Ex. Hormona do crescimento, eritropoetina e
vários tipo de interferão
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
3. Recetores das citocinas
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
4. Canais acionados por ligandos
- Agonista liga-se a um canal iónico e regula
diretamente a sua abertura
- Recetores ionotrópicos
- Controlam os eventos mais rápidos do
sistema nervoso
- Maior probabilidade de gerar um potencial de
ação
Ex. Recetor nicotínico da acetilcolina, recetor do
GABA, recetor da glicina
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos moleculares de ação dos fármacos
5. Proteínas G e segundos mensageiros
- Maioria dos neurotransmissores
- Agonista ativa um recetor da membrana
celular ligado a uma enzima efetora por
uma proteína G
Ex. Recetores adrenérgicos, muscarínicos,
da dopamina, da histamina, entre outros
Ação dos Fármacos
Ana	Margarida	Advinha
Ação não mediada por recetores
• Natureza puramente física
• Natureza química inespecífica
• Quelação
• Incorporação em macromoléculas
Associação de Medicamentos
Ana	Margarida	Advinha
• Sinergismo
- Entre o efeito de um e outro (s) fármacos
• Antagonismo
- Quando a ação de um fármaco se opõe à do outro
• Reação Idiossincrática
- Reação individual fora do normal (excessiva ou deficiente) a 
um dado medicamentos
Interações Indesejáveis
Ana	Margarida	Advinha
1. Tendência para a polipragmasia
2. Uso de fármacos potentes com margens de segurança
estreita
3. Aumento do consumo de medicamentos resultantes de
uma melhoria da cobertura sanitária da população
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
1. Interações de tipo farmacêutico
2. Interações de tipo farmacodinâmico
3. Interações de tipo farmacocinético
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
1. Interações de tipo farmacêutico
- Reações de incompatibilidade farmacêutica
- Quando se misturam dois ou mais fármacos em seringas ou
em frascos de soluções parenterais
- Como precaução: adicionar um só fármaco a uma solução
simples e fazera adição pouco antes de utilizar
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
2. Interações de tipo farmacodinâmico
- Sinergismo ou antagonismo de fármacos que atuam ou nos 
mesmos recetores ou nos mesmos sistemas fisiológicos
- Frequente ao nível do SNC, com gravidade especial no idoso
- A nível dos recetores
- Alteração dos mecanismos de transporte intracelular
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
- Fármacos atuam longe do alvo ou tecido
- Alteração das concentrações plasmáticas
- Quantidade do fármaco no alvo é modificada
- Na absorção, na distribuição, no metabolismo, durante a
excreção renal
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
Absorção
- Velocidade de absorção
- Alteração do pH
- Quelação
- Fármacos que modifiquem a motilidade GI
- Competição por sistemas de transporte, a nível intestinal
- Fármacos que causam síndrome de má absorção
- Alteações da mucosa GI
- Alteração da flora intestinal
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
Distribuição
- Deslocação de fármacos ligados às proteínas plasmáticas
- Deslocação de fármacos ligados aos tecidos
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
Metabolização
- Indução enzimática
- Inibição metabólica
- Alterações do fluxo sanguíneo hepático
- Interferência com a excreção biliar e a excreção entero-hepática
- Competição reversível pela fixação aos pontos de ligação
- Formação de um complexo enzima/substrato
- Destruição da enzima
- Inibição da síntese da enzima
- Interferência com o transporte do fármaco
Inibição
enzimática
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
Metabolização
- Principais inibidores metabólicos
• Cimetidina
• Amiodarona
• Bloqueadores da entrada de cálcio (diltizaem e verapamilo)
• Macrólidos
• Cloranfenicol
• Fluoxetina, fluvoxamina
• Álcool e sumo de toranja
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Mecanismos de interação medicamentosa
3. Interações de tipo farmacocinético
Excreção renal
- Diminuição da filtração glomerular
- Competição por sistemas de transporte tubular ativo
- Alterações de pH
Mecanismos de Interação
Ana	Margarida	Advinha
Importância das interação de fármacos
• Fármacos com margem de segurança estreita
• Polipragmasia
• Condição geral do doente
• Portadores do VIH
• Doentes “passivos”
Farmacologia	e	Terapêutica
Próxima	Aula	Teórica	4	
Interação
Alimento/Nutriente	- Medicamento
Ana	Margarida	Advinha