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Farmacologia e Terapêutica Aula Teórica 3 Mecanismos Gerais de Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Sumário • Ação mediada por recetores • Ligação fármaco-recetor • Mecanismos moleculares de ação dos fármacos • Ação não mediada por recetores • Mecanismos de interação medicamentosa Ana Margarida Advinha Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha • Fármacos exercem as suas ações Porque interagem com recetores celulares • Modificação dos recetores Processo bioquímicoà resposta terapêutica • Alguns fármacos podem exercer a sua ação sem intervenção direta de recetores • Nenhum fármaco cria efeitos Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação mediada por recetores • Fármacos dirigem-se para “pontos especiais” dentro do organismo Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação mediada por recetores • Recetores: - Componentes celulares onde se fixam os fármacos para produzirem os seus efeitos - Macromoléculas proteicas, na maioria dos casos, constituintes das membranas celulares - Não são entidades estáticas Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação mediada por recetores • Fármaco combina-se reversivelmente com o recetor • Conformação morfológica e “textura” elétrica adequada para cada fármaco Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação mediada por recetores • Diferentes recetores para cada família de fármacos ativos • Quanto melhor a adaptação entre o recetor e o fármaco, melhor a resposta Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor Força de ligação E necessária para desfazer a ligação Covalente 50-150 Kcal/mol Ligações iónicas 5 Kcal/mol Pontes de H+ 2-5 Kcal/mol Van der Walls 0.5 Kcal/mol Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor • Avaliação mediante o efeito produzido pela reação • Depende de: - Quantidade de moléculas que atingem os recetores - Capacidade de ativação da cadeia reacional Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor Fatores influentes: • Afinidade [KD] (≠ potência [EC50]) • Atividade intrínseca ou eficácia • Um fármaco tem maior potência que outro se produzir o mesmo efeito em doses menores Um fármaco com as duas capacidades denomina-se agonista Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha EC50: Representa a [fármaco] com a qual se verifica 50% do efeito máximo. Define a potência. KD: Representa a [fármaco] com a qual se verifica 50% da resposta máxima. Define a afinidade. Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor • Agonista total - Eficácia = 1 - Desencadeia a resposta máxima no órgão que ativa • Agonista parcial - Efeito superior a 0, mas inferior a 100% Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor • Antagonista competitivo Em equilíbrio: força que prende aos recetores é fraca, desfazendo-se com facilidade e o agonista pode remove-lo, por competição à com concentração suficiente na biofase Em não equilíbrio (ou irreversível): ligações que prendem o antagonista ao recetor são covalentes – carácter irreversível Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ligação fármaco – recetor • Antagonista não competitivo - Antagonismo que resulta de agonismos de sentido contrário - Antagonismo funcional (oposição de função) Ex. Acetilcolina (sobre recetores colinérgicos)à contração do intestino Adrenalina (sobre recetores adrenérgicos)à relaxamento do intestino Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 1. Recetores intracelulares para substâncias lipofílicas 2. Recetores tirosínases 3. Recetores das citocinas 4. Canais acionados por ligandos 5. Proteínas G e segundos mensageiros Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 1. Recetores intracelulares para substâncias (ligandos) lipofílicas - Um sinal químico pode atravessar a membrana celular simplesmente porque o seu mensageiro é lipofílico - Entrada passiva no meio intracelular, onde ativa recetores intracelulares Ex. Hormonas esteróides, tireoxina e vitamina D Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 2. Recetores tirosínases - Mensageiro liga-se a um domínio extracelular de uma proteína transmembranar - Ativação da atividade enzimática do seu domínio intracelular - Recetores polipeptídeos com um domínio extracelular que se liga a uma hormona - Domínio enzimático citoplasmático, que pode ser uma cinase da tirosina Ex. Recetores para a insulina, fator de crescimento epidérmico Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 2. Recetores tirosínases Ex. Mecanismo de ativação do recetor do fator de crescimento epidérmico (FCE) Forma inativa (monomérica) Forma ativa (dimérica) Ligação não covalente Fosforilação do citoplasma Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 3. Recetores das citocinas - Próximo do mecanismo anterior - Recetor transmembranar que é estimulado no domínio extracelular - Parte enzimática intracelular não integra a molécula - Cinase da tirosina acoplada ao terminal interno Ex. Hormona do crescimento, eritropoetina e vários tipo de interferão Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 3. Recetores das citocinas Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 4. Canais acionados por ligandos - Agonista liga-se a um canal iónico e regula diretamente a sua abertura - Recetores ionotrópicos - Controlam os eventos mais rápidos do sistema nervoso - Maior probabilidade de gerar um potencial de ação Ex. Recetor nicotínico da acetilcolina, recetor do GABA, recetor da glicina Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Mecanismos moleculares de ação dos fármacos 5. Proteínas G e segundos mensageiros - Maioria dos neurotransmissores - Agonista ativa um recetor da membrana celular ligado a uma enzima efetora por uma proteína G Ex. Recetores adrenérgicos, muscarínicos, da dopamina, da histamina, entre outros Ação dos Fármacos Ana Margarida Advinha Ação não mediada por recetores • Natureza puramente física • Natureza química inespecífica • Quelação • Incorporação em macromoléculas Associação de Medicamentos Ana Margarida Advinha • Sinergismo - Entre o efeito de um e outro (s) fármacos • Antagonismo - Quando a ação de um fármaco se opõe à do outro • Reação Idiossincrática - Reação individual fora do normal (excessiva ou deficiente) a um dado medicamentos Interações Indesejáveis Ana Margarida Advinha 1. Tendência para a polipragmasia 2. Uso de fármacos potentes com margens de segurança estreita 3. Aumento do consumo de medicamentos resultantes de uma melhoria da cobertura sanitária da população Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 1. Interações de tipo farmacêutico 2. Interações de tipo farmacodinâmico 3. Interações de tipo farmacocinético Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 1. Interações de tipo farmacêutico - Reações de incompatibilidade farmacêutica - Quando se misturam dois ou mais fármacos em seringas ou em frascos de soluções parenterais - Como precaução: adicionar um só fármaco a uma solução simples e fazera adição pouco antes de utilizar Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 2. Interações de tipo farmacodinâmico - Sinergismo ou antagonismo de fármacos que atuam ou nos mesmos recetores ou nos mesmos sistemas fisiológicos - Frequente ao nível do SNC, com gravidade especial no idoso - A nível dos recetores - Alteração dos mecanismos de transporte intracelular Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético - Fármacos atuam longe do alvo ou tecido - Alteração das concentrações plasmáticas - Quantidade do fármaco no alvo é modificada - Na absorção, na distribuição, no metabolismo, durante a excreção renal Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético Absorção - Velocidade de absorção - Alteração do pH - Quelação - Fármacos que modifiquem a motilidade GI - Competição por sistemas de transporte, a nível intestinal - Fármacos que causam síndrome de má absorção - Alteações da mucosa GI - Alteração da flora intestinal Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético Distribuição - Deslocação de fármacos ligados às proteínas plasmáticas - Deslocação de fármacos ligados aos tecidos Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético Metabolização - Indução enzimática - Inibição metabólica - Alterações do fluxo sanguíneo hepático - Interferência com a excreção biliar e a excreção entero-hepática - Competição reversível pela fixação aos pontos de ligação - Formação de um complexo enzima/substrato - Destruição da enzima - Inibição da síntese da enzima - Interferência com o transporte do fármaco Inibição enzimática Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético Metabolização - Principais inibidores metabólicos • Cimetidina • Amiodarona • Bloqueadores da entrada de cálcio (diltizaem e verapamilo) • Macrólidos • Cloranfenicol • Fluoxetina, fluvoxamina • Álcool e sumo de toranja Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Mecanismos de interação medicamentosa 3. Interações de tipo farmacocinético Excreção renal - Diminuição da filtração glomerular - Competição por sistemas de transporte tubular ativo - Alterações de pH Mecanismos de Interação Ana Margarida Advinha Importância das interação de fármacos • Fármacos com margem de segurança estreita • Polipragmasia • Condição geral do doente • Portadores do VIH • Doentes “passivos” Farmacologia e Terapêutica Próxima Aula Teórica 4 Interação Alimento/Nutriente - Medicamento Ana Margarida Advinha
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