FARMACOCINÉTICA CLÍNICA aula 1

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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Profa. Dra. Viviani Milan
vivimilan@uninove.br
FARMACOCINÉTICA
• Definida como o estudo qualitativo e
quantitativo dos processos de:
Absorção
•Cmax
•Tmax
•Taxa de absorção
•Extensão de absorção
•Biodisponibilidade
Distribuição
Volume de distribuição (Vd)
Metabolização + Excreção = Eliminação
Tempo de meia vida
Depuração
BIODISPONIBILIDADE
• É definida pela:
▫ Quantidade da droga ativa que chega na circulação 
sistêmica
 Extensão da absorção
 Metabolismo de primeira passagem
▫ Velocidade que isso ocorre
 Fatores farmacêuticos
 Absorção do TGI
EXISTE UMA RELAÇÃO ENTRE O EFEITO
DE UMA DROGA E SUA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA.
TAXA DE ABSORÇÃO
FATORES QUE INTERFEREM NA 
TAXA DE ABSORÇÃO
 Características do medicamento:
 Formulação
Compressão do comprimido
Excipientes
Tamanhos das partículas
Hidrossolubulidade
 Pka
 Coeficiente de partição
FATORES QUE INTERFEREM NA 
TAXA DE ABSORÇÃO
• Características do meio:
▫ Estômago / intestino
▫ Mecanismo de transporte
 Transporte ativo
 Difusão passiva
 Difusão facilitada
▫ Taxa de esvaziamento gástrico
▫ Motilidade intestinal
▫ Débito sanguíneo
▫ Interação com alimentos
TAXA DE ABSORÇÃO
(VELOCIDADE)
TAXA DE ABSORÇÃO
 Para uma mesma quantidade absorvida, 
quanto mais lenta a absorção, maior o tmax e 
menor o pico plasmático (Cmax).
Extensão de absorção
Quantidade absorvida influi Cmax
ASC
Taxa de absorção
Velocidade de absorção influi tmax
Cmax
Distribuição 
A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics
David Bourne, Ph.D.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
 Parâmetro relacionado a fase de distribuição
 Medida do espaço aparente do corpo capaz de 
conter a droga
 É o volume no qual o fármaco tem que se 
dissolver para que sua concentração se iguale 
a concentração plasmática
Volume de Distribuição (L)
Vd =
quantidade de fármaco no corpo
concentração plasmática do 
fármaco
FATORES QUE INTERFEREM NA
DISTRIBUIÇÃO
 FATORES LIGADOS AO FÁRMACO
 Grau de ionização
 Estabilidade química
 pH e pKa
 Afinidade a proteínas plasmáticas:
FATORES PATOLOGICOS:
 Distúrbios hepáticos
 Distúrbios renais
 Distúrbios cardíacos
 Distúrbios tireoidianos: 
 hipertireoidismo tende a diminuir a quantidade de proteínas 
plasmáticas, enquanto que o hipotiroidismo aumenta.
FATORES QUE INTERFEREM NA
DISTRIBUIÇÃO
 FATORES FISIOLÓGICOS:
 Idade: menor interação fármaco proteínas plasmáticas.
 Menor concentração plasmática de proteínas
 Albumina fetal possui pouca finidade a fármacos
 pH plasmático ligeiramente inferior
 Concentração de ácidos graxos livres, ligeiramente, inferior
 Eventual presença de substâncias de origem materna, que podem
competir com fármacos pelas proteínas plasmáticas
 Gravidez:
 Hormônios, ácidos graxos livre e proteínas aumentados
 Variação da concentração de proteínas plasmáticas até o primeiro
trimestre.
 Elevação de ácidos graxos a partir da segunda metade da gestação.
A concentração de albumina varia até o primeiro trimestre e a de
ácidos graxos se eleva, a partir da segunda metade, logo fármacos
ácidos podem ter sua fração livre aumentada.
 Idade
FATORES QUE INTERFEREM NA
DISTRIBUIÇÃO
METABOLISMO
▫ http://ed.ted.com/lessons/what-does-the-liver-do-emma-bryce
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
• Ocorre na maioria no fígado e intestino.
• Fase I: reações de oxidação, redução e hidrolise 
efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450.
▫ Ex: CYP1, CYP2 e CYP3
• Fase II: processo de conjugação como sulfatação, 
glicuronidação, metilação e acetilação.
▫ Produtos finais são mais hidrossolúveis
▫ Geralmente farmacologicamente inativos
MANEIRAS QUE O METABOLISMO ALTERA UM 
FÁRMACO
Fármaco ativo
Fármaco ativo
Fármaco inativo
(pró-fármaco)
Fármaco pouco 
ativo
metabolismo
metabolismo
metabolismo
metabolismo
Fármaco inativo
Fármaco pouco 
ativo
Fármaco ativo
Fármaco pouco 
Ativo ou inativo
Fármaco mais ativo
Eliminação 
pelos Rins, 
Fezes, 
Suor, Ar, 
etc
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
 Genéticos
 Fluxo sanguíneo hepático
 Hepatopatias
 Idade
 Idosos e RN apresentam menor metabolização
 Interação com outras drogas:
 Inibidores enzimático
 Indutores enzimáticos
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
CLEARANCE (CL)
(ML/MIN)
Clearance sistêmico clearance total 
Os principais órgãos que conseguem retirar a droga do 
organismo são os rins e o fígado. 
CLsistêmico = CLrenal + CLhepático + CLoutros
Descreve a eficiência de eliminação 
irreversível da droga do corpo
CLEARANCE (CL)
(ML/MIN)
volume de sangue a partir do qual a droga pode ser 
completamente removida na unidade de tempo
Clearance renal
fluxo sanguíneo renal 
filtração glomerular 
secreção tubular 
reabsorção tubular
Clearance hepático
fluxo sanguíneo hepático
atividade enzimática 
atividade biliar
capacidade 
intrínseca
fluxo
O clearance não indica o quanto da droga está sendo eliminada, 
mas sim, o volume de plasma que está sendo limpo.
O QUE DETERMINA O CLEARANCE DE UMA 
DROGA?
 Características da droga 
 Características do indivíduo:
 atividade do órgão excretor: 
Atividade enzimática,
 fluxo sanguíneo, 
 transportadores
O QUE PODE ALTERAR O CLEARANCE DA 
DROGA EM UMA DADA PESSOA?
 Patologias:
 problemas cardiovasculares (alteração de perfusão 
renal ou hepática, alteração de atividade renal) 
 problemas renais ou hepáticos
 Idade:
 crianças – atividade renal e hepática não estão 
maduras
 idosos – menor atividade renal e hepática 
 Interações medicamentosas:
 alteração da atividade enzimática, 
 competição por carreadores
TEMPO DE MEIA VIDA (T1/2)
Tempo requerido para que a concentração plasmática da droga
se reduza à metade. 
50% de decréscimo
(conc. = 50)
50% de decréscimo
(conc. = 25)
50% de decréscimo
(conc. = 12,5)
MEIA VIDA
(t1/2)
Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está 
cerca de 94% completa.
T1/2 (MEIA VIDA; “HALF-LIFE”)
 Importante para:
 Interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos
Duração do efeito esperado
 Regime posológico
 A [ ] sanguínea da droga pode elevar-se ou
diminuir conforme o equilíbrio entre a
administração e eliminação
T1/2 DE ELIMINAÇÃO (H)
 A meia vida é um parâmetro dependente e
calculado a partir de outros, principalmente
Vd e CL.
 Portanto sua alteração só ocorre se Vd e/ou
CL mudarem.
 se Vd aumenta - t1/2 aumenta
 se CL aumenta - t1/2 diminui
Meia Vida ( t1/2 )
0,693 X Vd
Cl
t 1/2 =
QUANDO A MEIA VIDA PODE MUDAR?
 Alterações renais:
 Fluxo renal diminuído
 Problemas renais
 Alterações hepáticas:
Mudanças de metabolismo 
 Problemas hepáticos
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E 
FARMACODINÂMICOS DE ALGUMAS DROGAS
Acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20mg/L >0,3g/L
Ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL >200mg/mL 
Carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL >9 mg/mL
Ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL >400ng/L
Cloroquina 89 61 45 13000 214 20ng/m l >250ng/mLDigoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL >2 ng/mL 
Imipramina 40 90 63 1600 18 0,2g/mL >1mg/L
Indometacina 98 90 8,4 18 2,4 1mg/L >5mg/L
Lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3mg/L >6mg/L
Nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL >500 ng/mL 
Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc. . 
oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica . 
(F) (%) (%) kg) (L/70kg) (h) 
ESQUEMAS POSOLÓGIOS
Objetivo 
dose ideal que leve à 
concentração sanguínea ideal que leve ao 
efeito terapêutico ideal
Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com:
Dose única uma só dose é suficiente para o que se deseja 
(ex: analgésico para dor de cabeça) 
ou pode ser necessário o esquema de:
Doses múltiplas
ou
Infusão endovenosa
quando é necessário um tempo maior para 
que o efeito se manifeste e seja atingido o 
sucesso terapêutico
MARGEM DE SEGURANÇA
Ceficaz x Vd
F
Dose =
Dose x F = Ceficaz x Vd
ou
ex: se é desejado obter uma concentração plasmática de 10µg/L e o Vd é 20 
L, será necessário dar 200mg da droga.
Dose = 10µg/L x 20L = 200 µg
Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F)
Ex: se F for 0,5
Dose = 10µg/L x 20L = 400 µg
0,5
ex: Ceficaz = 10µg/L Vd = 20L
Dose = Ceficaz x Vd
DOSE ÚNICA
quando a quantidade dada for estado de equilíbrio dinâmico
igual a quantidade eliminada da droga no organismo
taxa de administração deve ser igual à taxa de eliminação 
. (taxa de entrada) (taxa de saída) 
Manutenção da droga na 
faixa terapêutica desejada 
(Css) por longos períodos
INFUSÃO ENDOVENOSA ou DOSES MÚLTIPLAS
Objetivo
conforme a droga é dada, 
ela irá sendo eliminada.
INFUSÃO ENDOVENOSA
taxa de administração = taxa de eliminação
INFUSÃO ENDOVENOSA
taxa de administração = taxa de eliminação
taxa de administração = CL x Css
Exemplo: paciente asmático deverá ser medicado com teofilina. O nível sanguíneo 
terapêutico ideal é conhecido, sendo de 10 mg/L. A depuração da teofilina em 
condições normais é de 2,8L/h. A droga será dada por infusão endovenosa, 
portanto F=1.
taxa de administração = CL x CSS
= 2,8 L/h/kg x 10 mg/L 
= 28 mg/h
.
DOSES MÚLTIPLAS
Dose de manutenção = taxa de administração x intervalo entre doses
= 28 mg/h x 12h
= 336 mg
A partir do exemplo anterior:
infusão de 28 mg/h em 24h será infundido 672mg totais.
é a dose diária para se 
manter o nível de 10mg/L.
A cada hora é necessário dar 28mg 6 horas 168mg 
8 horas 224 mg 
12 horas 336 mg
24 horas 672 mg
PLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS
 Dose de ataque:
Quantidade do fármaco que estaria presente no 
organismo se a dose de manutenção fosse 
administrada por período suficiente para atingir 
o estado de equilíbrio.
Dose de Ataque = [ ] Eficaz X vol aparente de distribuição 
F
DA = Css X Vd
F
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) 
PLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS
 Dose de manutenção:
 Administração da dose de manutenção 
corresponde a metade da dose de ataque.
Css = F X D
Cl X T
DM =Css X Cl
F
F = biodisponibilidade
D = dose
Cl = clearence
T = intervalo das doses
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) 
INTERVALO DE ADMINISTRAÇÃO
 Regra geral:
O intervalo entre duas tomadas 
tem o valor de 
T 1/2