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1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI Mediadores químicos da inflamação Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células. Tais mediadores são secretados ou ativados em resposta a um estímulo. A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos (LPS) ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do sistema complemento, cininas e coagulação, que são, por sua vez, ativadas por microrganismos e tecidos danificados. Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Os mediadores podem agir em um ou em alguns tipos celulares (pleiotropismo), ter vários alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes. Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia-vida curta. A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos. LPS. O LPS é um constituinte da parede celular de bactérias Gram-negativas e tem os seguintes efeitos no organismo: 1- Ativação do complemento, com a formação de C3a e C5a; 2- Ativação do fator de Hageman (fator XII) leva à ativação da coagulação, da fibrinólise e do sistema de cininas; 3- Estimulação da resposta imune inata. Histamina. A histamina pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos do tecido conjuntivo e em plaquetas e é liberada pela desgranulação em resposta a vários estímulos, tais como: - lesão física como trauma, frio ou calor; - reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos (IgE) aos mastócitos; - pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas, como C3a e C5a; - proteínas leucocitárias que liberam histamina; - neuropeptídeos; - citocinas (IL-1 e IL-8). A histamina se liga aos receptores H1 das células endoteliais e tem os seguintes efeitos: 1- Dilatação das arteríolas de menor calibre; 2- Constrição das artérias de maior calibre; 3- ↑ permeabilidade das vênulas; 4- Formação de fendas venulares; 2 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 5- Contração do músculo liso; 6- Quimiotaxia para eosinófilos. Serotonina. A serotonina é um mediador pré-formado e encontrado em plaquetas e em células enterocromafins. A liberação de serotonina das plaquetas é estimulada quando ocorre agregação plaquetária após contato com colágeno, trombina, ADP, complexos antígeno-anticorpo e por PAF (Fator Ativador de Plaquetas). Os principais efeitos da serotonina são: 1- ↑ permeabilidade vascular; 2- Vasodilatação; 3- Contração da musculatura lisa. Sistema complemento. O sistema complemento atua tanto na imunidade inata quando na adquirida contra agentes microbianos. De modo geral os produtos do complemento causam: 1- ↑ permeabilidade vascular. Os fragmentos C3a e C5a estimulam a liberação de histamina pelos mastócitos, causando, assim, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico, causando liberação de mais mediadores da inflamação; 2- Quimiotaxia, adesão e ativação dos leucócitos; 3- Opsonização (C3b); Sistema das cininas. O sistema de cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas chamadas de cininogênios, através da ação de proteases (calicreínas). A ativação desse sistema resulta na liberação de bradicinina. A bradicinina tem uma meia-vida curta e possui os seguintes efeitos: 1- ↑ permeabilidade vascular; 2- Contração do músculo liso; 3- Vasodilatação; 4- Dor quando injetada na pele. Sistema de coagulação. O sistema da coagulação e a inflamação são processos intimamente relacionados. O sistema da coagulação está dividido em duas vias que convergem na formação de trombina e fibrina. A trombina é a principal ligação entre o sistema de coagulação e a inflamação. A trombina estimula os seguintes processos: 1- Adesão; 2- Quimiotaxia; 3- Produção de prostaglandinas; 3 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 4- Produção de PAF e NO; 5- Alterações no formato do endotélio. Metabólitos do ácido aracdônico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas. O ácido aracdônico pode ser derivado da dieta ou da conversão do ácido linoléico. Ele se encontra nos fosfolipídios de membrana, sendo liberado desses fosfolipídios através de fosfolipases celulares (fosfolipase A2), que podem ser ativadas por estímulos mecânicos, químicos e físicos e por outros mediadores. Os metabólitos do ácido aracdônico (eicosanóides) são sintetizados por duas classes principais de enzimas: 1- Ciclooxigenases leva à formação de prostaglandinas e tromboxanos. Essa classe de enzimas é inibida por aspirina e indometacina; 2- Lipoxigenases leva à formação de leucotrienos e lipoxinas. As principais ações das prostaglandinas são: 1- Vasodilatação; 2- Edema; 3- Febre; 4- Dor. As principais ações dos leucotrienos são: 1- Quimiotaxia; 2- Agregação de neutrófilos; 3- Vasoconstrição; 4- Broncoespasmo. As principais ações das lipoxinas são a inibição do recrutamento leucocitário e dos componentes celulares da inflamação. Elas inibem a quimiotaxia dos neutrófilos e sua adesão ao endotélio. Existe uma relação inversa entre a quantidade de lipoxina e leucotrienos formados, sugerindo que as lipoxinas possam ser reguladores endógenos negativos da ação dos leucotrienos, participando, assim, na resolução da inflamação. Os glicocorticóides são inibidores de amplo espectro da resposta inflamatória. Os glicocorticóides agem pelos seguintes mecanismos: 1- ↓ expressão de genes que codificam ciclooxigenase, fosfolipase A2, citocinas inflamatórias e NO sintase; 2- Estimulação de genes que codificam proteínas antiinflamatórias, como a lipocortina 1, que inibe a liberação de ácido aracdônico. Outra abordagem na manipulação das respostas inflamatórias tem sido a modificação da ingestão e composição dos lipídios da dieta, aumentando-se a ingestão de óleo de peixe. Os ácidos graxos do óleo de peixe não são bons substratos para serem convertidos a metabólitos ativos do ácido aracdônico. 4 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI PAF (Fator de Ativação das Plaquetas). O PAF é derivado de fosfolipídios da membrana de mastócitos e células endoteliais. As principais ações do PAF são: 1- Agregação plaquetária; 2- Vasoconstrição (em doses extremamente baixas); 3- Broncoconstrição; 4- Vasodilatação e ↑ permeabilidade vascular (100-10.000 vezes mais potente do que a histamina); 5- ↑ adesão leucocitária ao endotélio; 6- Quimiotaxia; 7- Desgranulação; 8- Surto oxidativo. Citocinas. As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos, macrófagos, células endoteliais, células epiteliais e células conjuntivas) que modulam a função de outros tipos celulares. As principais citocinas inflamatórias são: 1- TNF (fator de necrose tumoral). O TNF é o principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias Gram-negativas e a outros microorganismos infecciosos e é responsável por muitas das complicações sistêmicas de infecções graves. A principal fonte celular de TNF é constituída por fagócitos mononucleares ativados, embora linfócitos T estimulados por antígeno, linfócitos NK e mastócitos também possam secretar essa citocina. O estímulo mais potente para desencadear a produção por macrófagos é a LPS (lipopolissacarídeo), produzida por bactérias gram-negativas. O IFN-γ, produzido por linfócitos T e NK, aumenta a síntese de TNF por macrófagos estimulados por LPS. A principal função fisiológica do TNF é estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para locais de infecção e ativar essas células para erradicar microorganismos. O TNFmedeia esses efeitos das seguintes maneiras: a) ↑ expressão de moléculas de adesão, como as selectinas e os ligantes de integrinas, pelas células do endotélio vascular; b) Estimulação da secreção de quimiocinas por células endoteliais e macrófagos; c) ↑ secreção de IL-1; d) Indução da apoptose através da ativação de caspases; Em infecções graves, o TNF é produzido em grandes quantidades e causa anomalias sistêmicas clínicas e patológicas. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: a) As células hipotalâmicas, estimuladas por TNF, produzem prostaglandinas, o que causa febre; b) ↑ síntese de proteínas da resposta aguda da inflamação por hepatócitos; c) ↓ apetite; d) ↓ contratilidade do miocárdio e do tônus vascular, o que pode resultar em choque; e) Trombose intravascular; f) Distúrbios metabólicos graves, como hipoglicemia acentuada. 5 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI Uma complicação da sepse grave causada por bactérias gram-negativas é a síndrome chamada de choque séptico, a qual é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. Essa síndrome é devida à grande produção de TNF induzida por LPS. A concentração sérica de TNF pode ser preditiva do resultado de infecções graves por Gram-negativos. 2- IL-1 (interleucina-1). A função principal da IL-1, semelhante à do TNF, é como mediadora da resposta inflamatória do hospedeiro a infecções e outros estímulos inflamatórios. A principal fonte celular de IL-1, assim como a do TNF, são fagócitos mononucleares ativados. A produção de IL-1 por fagócitos mononucleares é induzida por produtos bacterianos, tais como LPS, e por outras citocinas, tais como TNF. Ao contrário do TNF, a IL- 1 também é produzida por muitos tipos celulares que não os macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. Quando secretada em baixa concentração, a IL-1 atua como um mediador da inflamação local. Ela age na célula endotelial para aumentar a expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão de leucócitos, tais como ligantes de integrina. Já em altas concentrações, a IL-1 entra na corrente sanguínea e exerce efeitos endócrinos. A IL-1 sistêmica compartilha com o TNF a habilidade de causar febre, induzir a síntese de proteínas plasmáticas da fase aguda pelo fígado e iniciar o desgaste metabólico (caquexia). A IL-1, diferentemente do TNF, não induz a apoptose e não causa as alterações fisiopatológicas do choque séptico. 3- IL-6 (Interleucina 6). A IL-6 é uma citocina que atua tanto na imunidade inata quanto na adaptativa. Ela é sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microorganismos e a outras citocinas, especialmente IL-1 e TNF. Ações biológicas da IL-6: a) ↑ síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos, contribuindo para a resposta aguda. b) ↑ produção de neutrófilos por progenitores da medula óssea; c) ↑ crescimento de linfócitos B Proteínas de fase aguda (APPs). As proteínas de fase aguda são produzidas no fígado em resposta a citocinas inflamatórias e, portanto, estão aumentadas em casos de inflamação. Entre as APPs estão Proteína C Reativa (PCR), Soro Amilóide A (SAA), lectina ligante de manose, fibrinogênio etc. As principais ações de tais proteínas são: 1- Neutralização do agente inflamatório; 6 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 2- Limitação da destruição tecidual e da inflamação; 3- Reparo tecidual e cicatrização. As proteínas de fase aguda são importantes marcadoras de doença em atividade. A dosagem da Proteína C reativa (PCR), por exemplo, é uma importante ferramenta de diagnóstico precoce da sepse e de doenças inflamatórias. Outra ferramenta diagnóstica é através do teste de velocidade de hemossedimentação (VHS). Um aumento na concentração de APPs leva a um aumento no VHS. Outras proteínas são chamadas de proteínas de fase aguda negativas, uma vez que suas concentrações estão diminuídas em casos de inflamação. Entre elas estão a albumina e a transferrina. Óxido Nítrico (NO). O NO é um gás solúvel produzido pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios. O NO age nas células próximas do local onde é produzido, uma vez que sua meia-vida é muito curta. As principais ações do NO são: 1- Vasodilatação, através do relaxamento do músculo liso vascular; 2- ↓ adesão e agregação plaquetária; 3- Efeitos microbicidas. Componentes lisossomais dos leucócitos. São mediadores celulares pré-formados e estão presentes nos lisossomos de neutrófilos e monócitos. As principais enzimas são: lactoferrina, lisozima, fosfatase alcalina, colagenase, proteases etc. As principais ações dessas enzimas são: 1- Digestão de microrganismos e restos celulares; 2- Quimiotaxia; 3- Destruição tecidual; Tais enzimas são controladas pelo sistema anti-proteases do soro.
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