ISQUEMIA CORONARIANA

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ISQUEMIA CORONARIANA: FARMACOLOGIA 2
14/11/17
Já tivemos as seguintes aulas relacionadas ao sistema cardiovascular:
Tratamento de dislipidemias
Antiagregantes plaquetários
Logo, estamos falando de tratamento de doença cardiovasculares. Essas duas categorias de fármacos acima também são usadas nas doenças coronarianas. Isquemia coronariana significa bloqueio dos vasos coronarianos ou porque ocorre uma redução do fluxo coronariano (devido a ocorrência de placas ateromatosas que diminuem o fluxo coronariano)
MANOBRA: uso de fármacos vasodilatadores melhoram o suprimento de oxigênio. Logo, pelo menos uma dessas categorias de fármacos fazem vasodilatação coronariana, melhorando o suprimento de oxigênio. A outra forma de melhorar tal isquemia é através da redução do trabalho cardíaco (trabalho cardíaco aumenta : freq. cardíaca aumentada é uma razão de necessidade maior de oxigênio. Contrabilidade cardíaca aumentada também requer + oxigênio), logo diminuir o consumo de oxigênio, reduzir o trabalho cardíaco é uma forma de tratar isquemia!!!
Quem faz diminuição do trabalho cardíaco?
R: o bloqueio beta reduz frequência cardíaca porque diminui contrabilidade cardíaca, reduzindo a necessidade de oxigênio. Portanto, BETA BLOQUEADORES JAMAIS SERÃO VASODILATADORES CORONARIANOS, MAS SIM REDUZEM O TRABALHO CARDÍACO!
Aqui estão os nitratos orgânicos, outra categoria de fármacos que iremos falar
NITRATOS ORGÂNICOS 
Diminuem pré e pós carga. Reduzir pré e pós carga também é uma forma de reduzir o trabalho cardíaco, reduzindo a necessidade de oxigênio!
Trabalho cardíaco aumentado é uma forma de ampliar áreas pré infartadas: trabalho cardíaco aumentado requer oxigênio, se a área enfartou é porque tem bloqueio coronariano. Logo, a isquemia é tratada com vasodilatação coronariana ou por fármacos que reduzem o trabalho cardíaco.
CONSEQUENCIA DA ISQUEMIA CORONARIANA: angina (conseq. Crônica) e o enfarto (conseq. Aguda)
Modalidades de angina:
- Angina estável, do exercício, do peito ou pectoris, do esforço: sempre q a pessoa desenvolve + esforço físico ou emocional. Ela é chamada de angina estável por ser previsível, assim sempre que a pessoa for se expor ao estresse emocional ou físico, ela pode utilizar o fármaco que previna a angina do peito. Essa angina é previsível, pois a presença de placas ateromatosas não é difusa, não há uma obstrução generalizada das coronarianas 
Normalmente tratada com beta bloqueadores, pois beta bloqueadores diminuem trabalho cardíaco , ou seja , reduzem frequência cardíaca . Assim, quando tais pacientes vão ser expostos a estresse emocional ou físico, usam-se beta bloqueadores.
- Angina instável: há presença difusa de placas ateromatosas, o que a torna não previsível. Ela, além de ser tratada com os fármacos que aqui falaremos, ainda pode se utilizar antiagregantes plaquetários e fármacos usados em dislipidemias. 
Então, em angina instável não é tratada apenas com beta bloqueadores ou vasodilatador. 
Vasodilatadores + antiagregantes plaquetários + fármacos usados em dislipidemias são tratamento de escolha para a angina instável
- Angina variante: é decorrente de vasoespasmos , isto é, não há a presença de placas ateromatosas. Ocorrem vasoespamos de natureza, etiologia não determinada.
Tipo de angina tratada com antagonistas de canais de cálcio: nesse tipo de angina há vasoespasmos, ou seja, contrabilidade vascular
Angina é a consequência crônica da isquemia coronariana 
Infarto do miocárdio é a consequência aguda da isquemia coronariana
Beta bloqueadores geralmente são úteis em enfarto do miocárdio
CATEGORIAS DE FÁRMACOS USADOS NA ISQUEMIA CORONARIANA
- Nitratos orgânicos: fazem vasodilatação coronariana e reduzem pré e pós carga, isto é, além de fazerem vasodilatação coronariana, tais fármacos ainda diminuem o trabalho cardíaco.
-Antagonistas de canais de cálcio: fazem vasodilatação coronariana 
-Beta-bloqueadores: diminuem o trabalho cardíaco
Nitratos orgânicos
Rigorosamente, são nitratos ou nitritos, sendo principalmente, doadores de óxido nítrico (NO) 
NO (óxido nítrico) no endotélio causa vasodilatação.
Logo, são fármacos que, quando metabolizados, geram NO 
O óxido nítrico é a molécula ativa.Um desses nitratos orgânicos é a nitroglicerina (de fato é aquele composto explosivo). Farmacologicamente, são produzidos com lactose. Quando metabolizada, ela gera metabólitos e óxido nítrico! NO É A MOLÉCULA ATIVA DA NITROGLICERINA. Nitroglicerina é normalmente um composto que se administra , ou por via sublingual, ou por via transdérmica.
Um outro nitrato orgânico é o Dinitrato de Isossorbida : sofre metabolismo em mononitrato de isossorbida. Esse próprio mononitrato é uma forma ativa e medicamentosa. Logo, tanto há terapeuticamente os dinitratos como os mononitratos(é adicionalmente um metabolito dos dinitratos de isossorbida) de isossorbida . Normalmente, são fármacos de uso oral
1) COMO O NO (óxido nítrico) FAZ VASODILATAÇÃO?
R: óxido nítrico ativa guanilato ciclase. Guanilato ciclase gera GMP Cíclico que ativará uma PKG . Essa PKG faz fosforilação no final de uma cadeia, ativando uma fosfatase no final da cadeia. Tal fosfatase irá desfosforilar (retira o grupamento fosfato) da cadeia leve de miosina. A cadeia leve de miosina, quando desfosforilada, promove RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA. Então, a mensagem importante é: o 2º mensageiro do NO é o GMPc. Então GMPc, no final da cascata, haverá uma desfosforilação da cadeia leve de miosina. Com isso, ocorre relaxamento da musculatura lisa.
Estou chamando a atenção disso para falar de interações medicamentosas adiante. Vocês já aprenderam que o sildenafil ( viagra) é vasodilatador . O mecanismo de ação do sildenafil consiste em aumentar o GMPc. O sildenafil INIBE FOSFODIESTERASE. É a fosfodiesterase que degrada GMPc : o que o sildenafil faz é inibir fosfodiesterase; 3,5 GMPc é a forma ativa e 5 GMPc é a forma inativa .
2) QUAL É A INTERAÇÃO DE DOADOR DE NO, OU SEJA, DE NITRATOS ORGÂNICOS COM SILDENAFIL?
R: Um acúmulo de GMPc, isto é, relaxamento. Essa é uma interação q todo farmacêutico deve estar atento, pois causa de hipotensão ortostática severa!
A hipotensão severa tem consequências cardiovasculares, hipotensão severa faz taquicardia Reflexa 
 Óxido nítrico ativa guanilato ciclase , aumentando GMPc. Inibidores de fosfodiesterase inibem a degradação do GMPc . Então , essas 2 categorias juntas elevam GMPc , fazem relaxamento e , portanto, podem levar a hipotensão ortostática severa!
Os nitratos orgânicos agem tanto no segmento VENOSO quanto no segmento arterial, agem nos dois segmentos. Ao agir no segmento venoso, aumenta-se a capacitância venosa e retorno venoso diminuído. Retorno venoso determina pré- carga. Logo, nitratos orgânicos diminuem pré-carga, reduzem trabalho cardíaco, diminuem consumo de oxigênio. Ao agir no lado arterial, reduz pós-carga , diminui consumo de oxigênio e ainda age nas coronárias ,fazendo vasodilatação coronariana .Agem em artérias, em veias . Adicionalmente, agem nas coronarianas. Fazem redistribuição de fluxo da região epicárdica (região + externa) para a região endocárdica (+ interna). 
A região endocárdica está próxima da parede ventricular e lá o consumo de oxigênio é maior, devido à pressão que se faz sobre a parede ventricular. Então faz uma redistribuição de fluxo da região epicárdica para a endocárdica, onde se faz necessário + oxigênio. Além disso, eles redistribuem fluxo para as áreas que estão necrosadas. ADICIONALMENTE: DIMINUEM PRE-CARGA PORQUE AGEM EM VEIA, DIMINUEM PÓS-CARGA PORQUE AGEM EM ARTÉRIA. PORTANTO, REDUZEM O CONSUMO DE OXIGÊNIO!
A Nitroglicerina por via sublingual tem um início de ação muito rápido, em 1-2 min. Mas tem a desvantagem de uma ação de duração curta. Por conta disso, há forma transdérmica da nitroglicerina , que são adesivos e tem o início de ação entre 30-60 min , mas a duração da ação é um pouco maior: 4-6 horas. 
De nitrato de Isossorbida
- Administração oral
- Tem como metabólito o mononitrato
Tais fármacos sofremhidrolise pela glutationa redutase, no fígado. Também sofrem metabolismo pela aldeído desidrogenase , em mitocôndrias. 
- Pico de efeito: 69-90 min
-Duração de efeito: 3-6 h
Rápida biotransformação: hidrólise pela enzima hepática glutation-redutase e nas mitocôndrias pela aldeído de hidrogenase. A enzima converte os ésteres de nitrato, em compostos mais hidrossolúveis.
São fármacos que podem fazer:
Cefaleia, tontura (devido à redução da RVP), palpitação (a taquicardia reflexa é de responsabilidade dos barorreceptores: diminuição da RVP pela via dos barorreceptores faz ativação simpática reflexa, levando a taquicardia e palpitação), síncope (é desmaio devido à redução da RVP);
Tolerância (são fármacos que rapidamente se desenvolve tolerância, devido à exaustão de enzimas que geram NO no local de atuação ou devido à retenção de fluido. Assim é como que o paciente use diurético ou IECA. IECA ou diurético diminuem a retenção de fluido, diminuindo a tolerância) (a tolerância, inclusive, desenvolve-se para os efeitos colaterais. Esses são todos decorrentes da vasodilatação. O fármaco acetilcisteina é oncolítico, sendo usado em doença respiratória, mas como ele é um agente redutor importante, ele pode recompor as atividades das enzimas e, com isso, diminuir a tolerância por exaustão de enzimas!
Uso cauteloso: cardiomiopatia hipertrófica (devido à taquicardia reflexa, que aumenta o trabalho cardíaco)
*Cardiomiopatia hipertrófica e cardiomiopatia foi falado na aula de ICC
Os nitratos orgânicos são utilizados em: 
Angina instável
Insuficiência cardíaca congestiva: Na ICC, no estágio D, é preciso aumentar Débito cardíaco (DC). Quando esses fármacos reduzem a pós-carga, o DC é melhorado. Somente é útil no estado avançado, isto é, o estágio D
Infarto do miocárdio: o infarto é uma consequência aguda da isquemia coronariana 
Angina variante: não é a melhor escolha, mas pode ser usada na angina variante (ocorre por vários espasmos e não tem a presença de placas ateromatosas). 
BETA-BLOQUEADORES
Para tratar angina, os beta-bloqueadores reduzem o trabalho cardíaco, diminuindo o consumo de oxigênio. O trabalho cardíaco é diminuído porque tem efeito inotrópico e cronotrópico negativos, diminuem pressão arterial. 
Dá-se preferência, na isquemia coronariana, a beta – bloqueadores que não tenha atividade intrínseca, ou seja, fármacos que não são agonistas. Pois se tiver ação intrínseca aumenta-se o trabalho cardíaco.
Atividade intrínseca: sinonímia de agonista parcial. Isso significa q em alguns tecidos ele terá atividade agonista, ou, em concentrações elevadas, ele tem ação agonista .Logo, rigorosamente, usa-se fármaco que não tem atividade intrínseca.
Timolol, metoprolol, atenolol e propranolol : fármacos de ativ. Intrínseca.
Aula passada já mostramos esse esquema (slide pág. 14): bloquear receptores beta é uma forma de diminuir cálcio no citosol. Diminuir cálcio no citosol é uma forma de diminuir contrabilidade cardíaca. Bloqueio beta no nodo sinoatrial é uma forma de reduzir convulsão e, portanto, diminuir a frequência cardíaca. Diminuir frequência cardíaca e contrabilidade cardíaca reduz o consumo de oxigênio.Quando os médicos escolhem beta-bloqueadores, eles são norteados por algumas propriedades: 
Ser seletivo ou não ser seletivo: sendo usado um não seletivo apenas se não houver nenhuma restrição para o paciente. 
Dentre os não seletivos, o propranolol é o + conhecido e + bem estudado. Desvantagens do propranolol: ser muito lipossolúvel, sofrer metabolismo de 1ª passagem e ter meia-vida curta. Já o nadolol é pouco lipossolúvel, tem biodisponibilidade e meia-vida maior. Logo, se não houver restrição, nadolol é uma escolha interessante: fármaco de meia-vida longa! Dentre os seletivos, há o metaprolol . Esses + novos, como o lisoprolol têm a vantagem de serem seletivos para beta-1 e tem meia-vida longa.
Beta 1: predomina no coração 
Beta 2: predomina no músculo liso de uma forma geral(bronquíolos, útero...), os vasos do músculo esquelético tem receptores beta 2.
Receptor simpático que predomina em vasos: alfa 1
No músculo esquelético, há vasos do músculo esquelético que têm receptores beta 2
 Os beta bloqueadores não seletivos são contraindicados é para paciente asmático, com doença pulmonar obstrutiva crônica e para paciente com insuficiência arterial periférica: normalmente é o paciente diabético (tem fluxo dos membros inferiores comprometidos). É comum que os diabéticos façam necrose nas extremidades, pois o fluxo sanguíneo é comprometido nas extremidades. Logo, o beta 2 são desaconselhados, porque bloquear os mesmos agrava o fluxo nas extremidades: bloquear beta 2 faz vasoconstrição!
Assim, pacientes que têm insuficiência arterial periférica é desaconselhado o uso de beta bloqueadores não seletivos ! Mesmo os seletivos, em algumas situações podem piorar o quadro.Quando não há nenhuma restrição, pode-se usar os não –seletivos. Quando há complicações em paralelo, usa-se o beta 1 seletivo!
 O bloqueio beta deve ser seletivo para o receptor beta 1
Aqueles com atividade intrínseca, isto é, não elevam o consumo de oxigênio.
Fármaco que não tem ativ. Intrínseca: n propranolol, nadolol, timolol. O pindolol possui uma ativ. Intrínseca importante.
Fármacos com atividade intrínseca são bons de serem usados na insuficiência cardíaca congestiva, já que na ICC se requer aumento da força de contração cardíaca! Contraindicado na isquemia coronariana!Essa ativ. Estabilizante de membrana é útil na arritmia 
BETA BLOQUEADOR É USADO PARA PREVENIR ANGINA ESTÁVEL. Também são úteis na angina instável, mas nela, os beta bloqueadores são associados a outros fármacos . 
Contraindicação: 
Pacientes diabético tipo I: nem todo o diabético tem insuficiência arterial; OS BETA-BLOQUEADORES MASCARAM OS SINTOMAS DA HPOGLICEMIA. Tratamento desse tipo de diabetes: insulina (maior risco de hipoglicemia) 
Asma ou DPOC: já que fazem broncoconstrição
Insuficiência arterial periférica: os beta bloqueadores não são o melhores, mas sim os antagonistas de canais de cálcio
Depressão
Bradicardia sinusal (é um quadro de arritmia)
Bloqueio AV 
Os beta- bloqueadores são usados como anti- hipertensivos , porque os beta- bloqueadores reduzem DC e RVP . Eles diminuem DC e , adicionalmente, reduzem RVP. Estamos vemos se ele não for seletivo, pode-se agravar o quadro . beta-bloqueador não faz vasodilatação! O motivo principal de beta-bloqueadores reduzirem RVP é pq eles INIBEM o sistema renina antiotensina aldosterona. Isso pq no aparelho justaglomerular , onde ocorre secreção de renina, há receptores beta 1 . Logo, o bloqueio de beta 1 resulta em diminuição da secreção de renina, Inibindo o sistema renina angiotensina aldosterona.
Então, beta-bloqueador diminui PA pq inibe o sistema renina –angotensina- aldosterona. 
As contraindicações são as mesmas.
 ANTAGONISTAS DE CANAIS DE CÁLCIO
Dihidropiridínicos: diminuir o influxo de cálcio nos vasos (papel dos dihidropiridínicos)
 Usados por via oral
NIFEDIPINA : dihidropiridinico com curta duração de ação , sendo escolhido p/ tratar angina , devido ao seu início de ação rápido. Os demais dihidropiridínicos tem início de ação + prolongada
NICARDIPINA
NIMODIPINA
Felodipina
Isradipina
HALODIPINA: antag. De canais de cálcio de longa duração
Verapamil -fenialquilamina
Diltiazem 
Verapamil e diltiazem tratam arritmia
 Os da categoria dos dihidropiridínicos agem PREDOMINANTEMENTE EM VASOS. Por isso, eles são os escolhidos para tratar hipertensão e angina .Enquanto isso, o verapamil e o diltiazem agem no coração e são preferencialmente usados para ARRITMIAS. 
Daremos atenção aos hidropiridinicos: agem nos vasos, diminuem o influxo de cálcio nos canais de cálcio do tipo L.
 Os Canais de cálcio do tipo L (LENTO) estão presentes na membrana plasmática. Quando eles são inibidos, ocorre uma diminuição do influxo de cálcio. Logo, bloqueio dos canais de cálcio o tipo L resulta em DIMINUIÇÃO DE CALCIO CITOSÓLICO! Por isso, diminuição da RVP, fazendo vasodilatação.Logo, os antagonistas dos canais de cálcio, diferente dos nitratos, tem ação preferencial em artérias e PRATICAMENTE NÃO ATUAM EM VEIAS (induz venulodilatação Mínima). Ao agir em artérias, eles diminuem a resistência vascular periférica ( fazendo vasodilatação ), ainda diminuem pós-carga (o que reduz o consumo de oxigênio). Adicionalmente, nas coronarianas , tais fármacos fazem vasodilatação, melhorando o suprimento de oxigênio. Logo, tanto eles tem ação coronarianas , quanto sistêmicas ( que é de reduzir a RVP, a qual diminui a pós-carga e o trabalho cardíaco)
Então, eles são bons em fazer vasodilatação(tanto coronariana quanto periférica) , nota 5 para os dihidropiridínicos( agem nos vaso). O verapamil e diltiazem (agem preferencialmente no coração) não são escolhidos para tratar hipertensão e angina. Mas não se descarta o uso do verapamil na hipertensão , podendo ser uma ALTERNATIVA ,MAS NÃO É A MELHOR ESCOLHA!
A nifedipina , por via sublingual, tem um início de ação de 3 min. Por isso ela é a escolha para tratar angina: seu início de ação! Por via oral, o inicio de ação é mais prolongado: 20 min., mas, de qualquer forma, esse fármaco tem uma meia-vida curta: não é um bom anti-hipertensivo! Há uma forma da nifedipina, a qual eleva a meia-vida para 7 horas, mas mesmo assim não é bom para tratar hipertensão!
Então foram sintetizados dihidropiridínicos de longa duração de ação: tratar hipertensão. Mas não têm um rápido início de ação e por isso não são usados para tratar angina. A anlodipina tem meia vida longa: 35 horas. Atualmente, há benidipina e manidipina , as quais têm meia-vida também longa.
Antagonistas de canais de cálcio, além de serem usados para o tratamento de angina, eles são úteis para tratar hipertensão. Eles diminuem RVP e, de início, não afetam o DC: não aumentam a complacência venosa , não tem um efeito importante na complacência venosa.
Os efeitos colaterais estão resumidos aqui:
Anti-hipertensivos, de um modo geral, fazem hipotensão ortostática ou postural: ocorre quando a pessoa está sentada ou deitada e se coloca na posição ortostática, isto é, em pé. Isso leva a um retorno venoso diminuído , DC diminuído . Isso diminui a perfusão de órgãos , sobretudo , no cérebro , levando a tontura. Hipotensão postural se manifesta como tontura, pois diminui a perfusão cerebral , uma vez que o retorno venoso é reduzido. Antagonistas de canais de cálcio, a nifedipina fazem hipotensão ortostática também. 
Nifedipina não faz bradicardia ,mas sim taquicardia reflexa. Isso porque ela reduz RVP pela via dos barorreceptores , levando a ativação simpática . A ativação simpática reflexa faz taquicardia reflexa . Já os antagonistas de canais de cálcio de longa duração são menos propensos a fazerem taquicardia reflexa: levam a ajuste de barorreceptores, sendo rara a produção de taquicardia reflexa.
Os de longa duração: anlodipina , ranidipina e venidipina. 
Cefaleia é devido a vasodilatação cerebral. O rubor facial é devido à vasodilatação. Erupção cutânea é decorrente de reações alérgicas . Edema periférico ocorre porque tem simpático ativo , tem sistema renina angiotensina aldosterona ativo , levando a retenção de fluidos. O refluxo é decorrente do fato de haver canais de cálcio do tipo L no TGI, logo reduzir o influxo de cálcio leva à diminuição da motilidade e constipação . Diminuir cálcio , reduz eficácia de esfíncter e pode fazer refluxo gastroesofágico . O edema periférico também é menos comum com os de longa duração : não ativa simpático e , portanto, não ativa sistema renina angiotensina aldosterona. Os de longa duração não fazem taquicardia reflexa e nem retenção de fluido , normalmente. Leucopenia : depressão da produção de leucócitos 
Usos terapêuticos:
Angina variante
Angina do esforço (associados a antagonistas b-adrenérgicos).
Angina instável – AAS, nitrato, beta-bloqueador, heparina e eventualmente antagonista de canal de cálcio (são usados na instável desde que sejam acompanhados de AAS, nitrato, beta-bloqueador, heparina e eventualmente antagonistas de canais de cálcio)
Eles são boas escolhas para hipertensos com asma: não fazem broncoconstrição 
São seguros no diabético e no insuficiente renal: fazem metabolismo hepático 
COMBINAÇÕES
Nitratos + antagonistas beta-adrenérgicos: Beta-bloqueador e nitrato quando associados servem para vasodilatação (nitrato) e beta bloqueador que reduz trabalho cardíaco. Nitrato az taquicardia reflexa, enquanto beta bloqueador inibe taquicardia reflexa.
Antagonistas de canais de cálcio + antagonistas beta-adrenérgicos: antagonista de canais de cálcio fazem taquicardia reflexa, enquanto os beta-adrenérgicos, previnem
Antagonistas de canais de cálcio + nitratos: ambos fazem taquicardia, mas se houver refratariedade, isto é, se a angina não responde a um deles sozinho, pode-se fazer a associação.
Nitratos + antagonistas beta-adrenérgicos + Antagonistas de canais de cálcio: quando o paciente não responde apenas a associação de dois fármacos, precisando ser associado os 3. Tal quadro é comum na angina instável 
INTERAÇÕES
Inibidor de conversora e diuréticos reduzem retenção de fluido, então podem ser uteis para diminuir a tolerância que se desenvolve aos nitratos. Acetilcisteina é um agente redutor que pode recompor atividade de enzimas, diminuindo a tolerância.
Interações Cautelosas
Sildenafil( +antigo) Tadalafila e Vardenafila
Metabolizados por CYP 3A4 : alguns desses fármaco são metabolizados por tal enzima , a mesma que é inibida. Se essa enzima for inibida, o sildenafil e congêneres podem fazer hipotensão mesmo sozinhos. Fármacos que inibem essa enzima: estatinas, cetoconazol, itroconazol , antifúngicos , fármacos que estão no coquetel anti- HIV.
O mecanismo de ação do sildenafil consiste em aumentar o GMPc porque inibe fosfodiesterase. Quando associado a nitratos e antagonista de canais de cálcio pode ocorrer hipotensão severa e taquicardia reflexa. Essa taquicardia leva ao infarto do miocárdio.