Bases da Nutrigenômica: Da Expressão Gênica à Pratica Clínica

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06/12/2016
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Bases da Nutrigenômica: 
Da Expressão Gênica à prática clínica
Rita Castro
Nutricionista
Mestre em Ciências - Faculdade de 
Medicina da USP
Abordagem Genômica
Simopoulos, A.P. Annu. Rev. Public Health 2010.
Nutrigenômica
Transcriptômica
Proteômica
Lipidômica
Metabolômica
Nutrigenética
Testes 
genéticos
(polimorfismos)
Epigenômica
nutricional
Metilação do DNA
Histonas
Micro RNAs
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Nutrigenômica e Nutrigenética
Mutch, D. M.,et al. FASEB J. 19, 1602–1616 (2005)
Nutrigenômica
(Expressão de Genes)
Nutrigenética
(Polimorfismos)
Nutrição
Personalizada
Genômica
Transcriptômica
Proteômica
Metabolômica
CurcuminaFlavonóides
Ciência da Nutrigenômica
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DNA: a molécula da vida
Código genético: combinações de quatro letras
A
T
C
G
Adenina
Timina
Citosina
Guanina
Toda vida na terra utiliza os ácidos nucléicos 
para armazenar a informação genética!
O DNA é a biomolécula responsável por 
armazenar nossas informações genética!
Estrutura 
condensada!
A informação genética é dividida em 
23 pares de cromossomos 
independentes.
Cada cromossomo é composto por 1 
molécula de DNA com tamanhos 
variáveis! 
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NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
PROTEÍNA 
RNAm
Podem atuar 
sozinhas ou em 
conjunto para 
realizar todas as 
funções 
celulares
Informação Genética
GENE
Fenótipo!
Dogma da Biologia 
Molecular!
Cromossomos: onde estão os genes
GENE é a sequência de DNA que contém as 
informações necessárias para produzir uma
molécula de RNA e, se esta corresponder a um 
RNAm, a partir dele elaborar uma proteína.
- 46 cromossomos
-Humanos: ~30.000 genes
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Cromossomos 
Longa sequência de DNA 
que contém vários genes e 
outras sequências com 
funções especificas 
nas células 
Cromossomo
Os Genes
DNA
Gene 1
Gene 2
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Expressão 
Gênica
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Diferentes tipos de células
Como temos diferentes células 
se o código genético é igual 
para todas?
NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
TRANSCRIÇÃO
RNAm
PROTEÍNA
TRADUÇÃO
RNAm
Expressão Gênica
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Transcrição Gênica
RNA 
polimerase
Região promotora Região codificadora
Gene expresso
Fatores de transcrição
Interação Nutriente-Gene: Por onde começa?
Müller M & Kersten S. Nature Reviews Genetics 4, 315-322 (2003)
Nutriente
Fatores de 
Transcrição
RNAm
Proteinas
Funções
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Interação Nutriente-Gene: Direta e Indireta
Nutrientes e compostos bioativos dos 
alimentos podem atuar em diferentes alvos 
moleculares e alterar a todas as etapas da 
expressão gênica de 2 maneiras:
Direta Indireta
NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
Transcrição
Exemplos:
•Vitamina A (receptor de ácido retinoido – RAR) 
•Vitamina D (receptor de vitamina D – VDR)
•Ácidos Graxos (PPAR)
DIRETA: nutriente interage diretamente com fatores de transcrição
Kaput J. Curr Opin Biotechnol. 2008;19(2):110-20.
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DIRETA: nutriente interage diretamente com fatores de transcrição
Müller M & Kersten S. Nature Reviews Genetics 4, 315-322 (2003)
Nutriente Componente Fator de transcrição
Macronutrientes
Lipídios Ácidos graxos
Colesterol
PPARs, SREBPs, LXR, HNF4, ChREBP
SREBPs, LXRs, FXR
Carboidratos Glicose USFs, SREBPs, ChREBP
Proteinas Aminoácidos C/EBPs
Micronutrientes
Vitaminas Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
RAR, RXR
VDR
PXR
Minerais Cálcio
Ferro
Zinco
Calcineurin/NF-Ats
IRP1, IRP2
MTF1
Compostos 
bioativos
Flavonoides ER, NFϰB, AP1
ROS
SHOELSON S. E. et al. Inflammation and insulin resistance. The Journal of Clinical Investigation, v. 116, n. 7, p. 1793-1801 , 2006.
IKK IKK
NEMO
IB
PP
IL-1R
IL-1
TLR
AGS
LPSAGE
NÚCLEO
N
F
B
N
F
B
GLUT4
TNF
JNK
AP1
REGULAÇÃO DO NF-B
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Compostos Bioativos Fontes alimentares Fatores 
transcricionais
Genisteína Soja (Glycine max) NFB
Quercetina Frutas cítricas, maçã NFB
Capsaicina Pimenta vermelha (Capsicum
annum)
NFB
Ácido elágico Romã (Punica granatum) NFB
Indol-3-carbinol Brássicas NFB
Sulforafano Brássicas NFB Nrf2
6-Gingerol Gengibre (Zingiber officinale) NFB, AP-1,
Catequinas Chá verde (Camellia sinensis) NFB, AP-1
Resveratrol Uvas (Vitis vinifera) NFB, AP-1, Nrf2
Curcumina Cúrcuma (Curcuma longa) NFB, AP-1, Nrf2
Adaptado: Bastos, D.H.M., Rogero, M.M., Arêas, J.A.G. Mecanismos de ação de compostos bioativos dos alimentos no contexto de processos inflamatórios
relacionados à obesidade. Arq. Bras. Endocrinol.Metab., 2009.
Obesidade e Inflamação
Fatores de Transcrição
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NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
Transcrição
INDIRETA: nutriente interage em vias de sinalização
Kaput J. Curr Opin Biotechnol. 2008;19(2):110-20.
NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
Transcrição
INDIRETA: nutriente interage em vias de sinalização
Kaput J. Curr Opin Biotechnol. 2008;19(2):110-20.
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Era Pós Genômica
Por que somos tão diferentes?
Polimorfismos: Conceito
Katsanis SH, Katsanis N. Nat Rev Genet. 2013;14(6):415-26.
Variação da sequência de DNA que é comum 
na população (>1% da população).
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Variação Genética
Cada gene é composto 
por dois alelos:
Os alelos podem ser:
Iguais  homozigoto 
Diferentes  heterozigoto
Cópia 1 do 
cromossomo 1
Cópia 2 do 
cromossomo 1
Alberts & Cols. Biologia Molecular da Célula. 2010.
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Tipos de Polimorfismos
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Single Nucleotide
Polymorphism (SNP) ou 
polimorfismo de 
nucleotídeo único
Variable number of
tandem repeats
(VNTRs), ou 
minissatélites
Simple tandem repeats
(STRs) ou 
microssatélites
Mais frequente e o mais estudado.
Maior interação com fatores nutricionais
Kwok PY, Chen X. Curr Issues Mol Biol. 2003;5(2):43-60.
Projeto Genoma Humano
Semelhança da sequência genética entre 2 
indivíduos: 99,99%
Variação: 0,1%
SNP
single-nucleotide polymorphism ou 
polimorfismo de nucleotídeo único
Polimorfismo de Nucleotídeo Único
Debusk RM. JADA. 2005;105(4):589-98
Sequência original do gene Sequência com SNP
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Nomenclatura dos SNPs: como interpretar?
...TACTTCTGCCTCCTTCCACTCCTAAC[C/T]ACTAAAAAAGGCTCCCTCTGCGGAT... 
Exemplo: Polimorfismo no gene MTHFR C677T (rs377693406)
rs377693406 
Sequência de referência: número utilizado para registro e 
identificação em banco de dados internacionais
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/
Consequências Nutricionais
Pode resultar na produção 
de proteínas com funções 
alteradas
Diferentes 
repercussões na:
•Digestão
•Absorção
•Metabolismo de 
nutrientes
•Resposta à dieta 
Debusk RM. JADA. 2005;105(4):589-98
A- Sabor e 
preferência dos 
alimentos
B- Absorção 
intestinal
C- Transporte de 
nutrientes
D- Metabolismo
E- Efeito no tecido-alvo
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Quais são as outras variáveis dos resultados?
Abordagem GWAS: Amplos Estudos de Associação do Genoma 
(+ de 100.000 indivíduos estudados):
2 mil genes envolvidos com a obesidade
75 polimorfismos com relação bem estabelecida
Polimorfismos e Obesidade
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Polimorfismos e Obesidade
FTO e MC4R
Polimorfismos e Gordura Corporal
PPARG2
“obesogenes”
“fat mass and obesity associated”
FTO
“peroxisome proliferator-activated 
receptor gamma”
rs1801282
rs9939609
MC4R
“Receptor de melanocortina 4”
rs17782313
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PPARs (Receptores ativadospor proliferador de peroxissomos)
Adaptado de Evans, 2004.
Equilibrar!
PPARs (Receptores ativados por proliferador de peroxissomos)
PPARα PGC1A
Biogênese 
Mitocondrial
NRF2
Enzimas antioxidantes 
e do processo de 
detoxificação
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Polimorfismo no PGC1A
PGC1A
Genótipo GG
PGC1A
Genótipo AA
Rs8192678 (G/A)
Metabolismo lento
VO2 máx reduzido
Baixa detoxificação
Ativadores PPARα e PGC1α Moduladores PPARƔ
Exercícios de resistência Ômega-3
Restrição calórica (jejum intermitente) Curcumina (Açafrão)
Coenzima Q10 Antocianinas (açaí, mirtilo)
Hidroxitirosol Ácido hidroxicítrico (Garcinia
cambogia)
Resveratrol Citrus aurantium
Ácido R-alfa lipoico Citrus sinensis
L-carnitina Capsaicina (capsiate)
Rhodiola rósea Polifenois de chás (verde, hibisco 
etc)
Arginina/citrulina Rosmarinus officinalis L (Alecrim)
Quercetina (maçã, cebola) Amendoim (Arachis hypogaea L.)
Ácido elágico (Romã)
Butirato (probótico + fibras solúveis)
Gamboa-Gómez CI, et al. EXCLI J. 2015;14:809-31.
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Lipogênese e Adipogênese
Nome da espécie Composto isolado com modulação no PPARy
Astragalus membranaceus Formononetina
Camellia sinensis (-) - Catequina
Panax ginseng Ginsenoside 20 ( S ) –protopanaxatriol e 
ginsenoside Rb 1
Rosmarinus officinalis L. Ácido carnósico e carnosol
Salvia officinalis L. Ácido carnósico e carnosol; 12- O -metil 
carnósico e ácido α-linolênico
Silybum marianum Isosilibina A
Vitis vinifera L. Ácido elágico e flavonóides
Zingiber officinale 6-shogaol
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FTO (fat mass and obesity associated)
Mais conhecido: rs9939609 (A/T) 
Alelo A o risco 
para obesidade
Maior 
apetite
Piores 
escolhas
Perda de 
controle 
da 
ingestão
Menor 
saciedade
Hum Mol Genet. 2014 Dec 20;23(25):6961-72
FTO (fat mass and obesity associated)
Tomada de decisão:
• Genótipo AA: respondem bem a uma dieta hipocalórica e 
hiperproteica, associada a atividade física. 
• Distribuição ideal: 45% CHO, proteína (30-35%), gorduras 
(20-25%, mono e poli-insaturadas).
• Alimentos fritos dificultam o processo!
Huang e col, 2014. Sonestedt e col, 2014.
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MC4R (Receptor da melanocortina 4)
Mais frequente: rs17782313 (C/T)
42% maior risco de obesidade
Alelo C 
Reduz em 21% o metabolismo de 
carboidratos!
Características: hiperfagia, 
hiperinsulinemia, obesidade 
precoce
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Quais são as estratégias?
Ômega-3 e 9 Tratar disbiose
Especiarias: 
canela, 
cúrcuma
Aumentar 
fibras: Psyllium
(4-8g) 
Carboidratos de 
baixa carga 
glicêmica
Melhorar 
qualidade do 
sono: 
melatonina
Mitocôndria e Termogênese
Chá verde
Capsiate
Fucoxantina
Ácido lipoico
Estimulantes: cafeína, p-sinefrina (laranja amarga)
Polimorfismos:
ADRBs (β-2 e β-3)
NOQ-1
UCPs
CoQ10
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Polimorfismos: ADRBs
Influence of ADRB2 Gln27Glu and ADRB3 Trp64Arg polymorphisms on body weight
and body composition changes after a controlled weight-loss intervention. Barbara 
Szendrei et al., Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2016, Vol. 41, No. 3
Kurokawa N, et al. Int J Obes (Lond). 2008;32(8):1240-9. Saliba LF, et al. Genet Mol Biol. 2014 Mar;37(1):15-22.
• rs1042714
• Alelo G: maior gordura subcutânea, leptina, 
triglicerídeos
ADRB2
• rs4994
• Alelo T: obesidade, dificuldade para perda 
de gordura (principalmente mulheres), risco 
de DCVs
ADRB3
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Ansiedade x Compulsão x Desejo por Doces 
Existe componente genético?
Ansiedade: 20 a 40%
Depressão: 30 a 42%
Ansiedade x Compulsão x Desejo por Doces 
Preferência pelo 
sabor doce
TAS1R3 
(rs35744813 C/T)
Alelo T: redução 
de sensibilidade 
ao doce
Desejo por doce
SLC2A2 (rs5400 
C/T)
Alelo T: maior 
desejo por doces 
e alimentos 
adocicados
Vício
ANKK1/DRD2 
(rs1800497 C/T)
Alelo T: mais 
vício e mais 
esforço para 
adquirir
Gene que codifica o GLUT2 
responsável pela secreção de insulina
Reduzir 
exposição!
Gymnema Sylvestre, 
Phaseolus vulgaris
(faseolamina)
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Encontre o alvo!
Obrigada!
Próxima aula (Epigenética):
09/12 às 20:30
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