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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Programa de Pós-Graduação a Distância 
 
 
 
 
 
 
Curso de Pós-Graduação lato sensu em 
FARMACOLOGIA 
 
Módulo I 
Farmacologia Geral e 
Autonômica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Disciplina: Farmacologia do Sistema Nervoso 
Autônomo – Bases Anatomofisiológicas (B) 
 
 
 
 281
 
Agonistas de Receptores Beta 
 
Atualmente, essas substâncias tem tido 
maior importância somente no tratamento da asma, 
promovendo broncodilatação, e como 
cardioestimulantes. 
Antigamente, a adrenalina era usada para 
tratar a broncoconstrição; porém, foi substituída pela efedrina; e, posteriormente, 
desenvolveu-se o isoproterenol, que é um agonista β adrenérgico seletivo e não 
possui atividade α adrenérgica. 
Hoje, já existem agonistas β2 seletivos que possuem biodisponibilidade oral 
adequada, redução nos efeitos cardiovasculares e não possuem atividade α 
adrenérgica. Essa seletividade diminui os efeitos indesejados. 
Entretanto, também há outras aplicações para os β adrenérgicos, tais como 
para promover um aumento da frequência e força contrátil cardíaca, no tratamento 
de bradicardia, arritmias ou choque cardíaco e no aumento da contratilidade 
miocárdica. Como agonista seletivo tem-se a Dobutamina, discutida anteriormente. 
 
 
Agonistas Adrenérgicos β2 Seletivos 
 
A administração de agonistas β adrenérgicos para o tratamento de pacientes 
com asma costumava causar efeitos colaterais causados pela estimulação de 
receptores β1 no coração. Foram, então, desenvolvidos agonistas com atividade 
seletiva pelos receptores β2, porém quando em doses altas essa seletividade é 
perdida. 
Outros fatores que aprimoraram a utilização de agonistas β2 para tratamento 
da asma são modificações estruturais (catecolaminas modificadas), gerando 
fármacos que não são substratos para a COMT, aumentando a biodisponibilidade 
oral. Essas substâncias também são menos metabolizadas pela MAO. 
 
 
 282
 
Exemplos de agonistas β2 adrenérgicos seletivos 
 
? Metaproterenol. 
? Terbutalina. 
? Salbutamol. 
? Clembuterol. 
? Ritodrina. 
 
 
O uso desses agonistas β2 adrenérgicos seletivos deve ser feito com 
cautela, pois pode causar efeitos adversos decorrentes da ativação excessiva dos 
receptores β adrenérgicos. O risco da ocorrência desses efeitos estará aumentado 
em pacientes com doença cardiovascular e diminuído em pacientes com doença 
pulmonar que administra a dose por via inalatória. 
Dentre os efeitos adversos mais comuns, observou-se o tremor da 
musculatura esquelética e taquicardia, que será estimulada pelos receptores β1, e 
não se sabe ao certo, mas provavelmente por receptores β2 também, podendo ter 
sua origem na vasodilatação causada por β2. Todavia, os agonistas β não costumam 
causar arritmias nem isquemias do miocárdio em pacientes que não apresentam 
cardiopatias. 
O risco desses efeitos cardiovasculares será maior em pacientes que fazem 
uso de antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO. 
 
 
Usos Clínicos 
 
? Asma. 
? Trabalho de parto prematuro. 
 
 
 
 
 283
Efeitos adversos 
 
? Taquicardia. 
? Tremores. 
? Agitação. 
? Ansiedade. 
? Hiperglicemia. 
? Arritmias e isquemia em pacientes com coronariopatias. 
? Queda dos níveis de potássio (com a administração IV). 
 
Todos esses efeitos colaterais são menos prováveis na terapia com inalação 
do que na terapia oral ou parenteral. Os agonistas de β2 induzem ao processo de 
tolerância. 
 
 
Agonistas adrenérgicos de ação mista 
 
Efedrina: 
 
? Ação direta: receptores β1 e 2. 
? Ação indireta: aumentando a liberação de noradrenalina. 
? É um potente estimulante do SNC. 
? No coração aumenta predominantemente a força de contração. 
 
Usos Clínicos 
 
? Descongestionantes nasais (pode causar efeito rebote). 
? Controle da hipotensão postural crônica. 
? Alivio de espasmos brônquicos. 
 
Induz a taquifilaxia por ocasionar depleção dos estoques de noradrenalina. 
 
 
 
 284
Agonistas adrenérgicos de ação indireta 
 
Anfetamina 
 
? Estimula a liberação de noradrenalina. 
? Impede a recaptação neuronal de noradrenalina. 
? Inibe a MAO. 
 
Efeitos 
? Sensação de bem-estar, segurança, satisfação, bom humor. 
? Diminuição do esforço físico e mental. 
? Diminuição do apetite. 
 
Os efeitos benéficos que se manifestam no início sofrem deterioração a 
seguir, e são seguidos de agitação, pânico, depressão, indisposição e cansaço. 
 
Usos 
 
? Distúrbios hipercinéticos em crianças. 
? Narcolepsia. 
? Obesidade (diminui desejo de comer) – NÃO RECOMENDADA. 
? Intoxicação branda por barbitúricos. 
 
Efeitos adversos 
 
? Tremor, reflexos alterados, tensão. 
? Fraqueza, febre, euforia, delírios, alucinações. 
? Tendência suicida ou homicida. 
? Psicose aguda. 
? Palpitações, arritmias, dor anginosa, parada cardíaca. 
? Dependência. 
 
 
 285
 
 
Cocaína 
 
? Impede a recaptação neuronal de noradrenalina. 
? Impede a ação de aminas de ação indireta, enquanto estimula as de ação 
direta. 
 
Tiramina 
 
A tiramina não constitui um fármaco, embora seja amina um agonista 
adrenérgico de ação indireta que estimula a liberação de noradrenalina. A tiramina, 
existente em alguns alimentos, como em alguns queijos e algumas frutas cítricas e, 
também, em vinhos (Chianti), estimula a liberação de serotonina das plaquetas, 
provocando a cefaleia tiramínica. Se o paciente estiver em uso de fármacos 
inibidores da MAO (que correspondem aos seguintes antidepressivos: Fenelzina, 
Isocarboxazida, Tranilcipromina) pode ocorrer crise hipertensiva grave, pois, penetra 
no terminal neuronal, deslocando a noradrenalina e, assim, aumenta a ação deste 
neurotransmissor nos receptores adrenérgicos. A tiramina: 
 
? Desloca a noradrenalina dos depósitos. 
? Não tem aplicação terapêutica. 
? É encontrada em vísceras de aves, queijos, vinhos e peixes. 
? É inativada pela MAO (cuidado com pacientes que usam drogas 
inibidoras da MAO – Risco de crise hipertensiva grave). 
 
 
 286
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade ou Síndrome 
Hipercinética ou Distúrbio de Hiperatividade por déficit de atenção com 
disfunção cerebral mínima. 
 
O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é uma 
síndrome comum, mas controversa. Acredita-se que a hipótese bioquímica que 
explica a doença seja a deficiência na transmissão noradrenérgica no SNC. 
Essa doença que se caracteriza, principalmente, por hiperatividade, 
incapacidade de se concentrar (desatenção), e, por comportamento impulsivo 
(impulsividade) que pode continuar por toda a vida geralmente inicia-se na 
infância, caracterizada por atividade excessiva muito superior à esperada para 
a faixa etária associada à dificuldade de seguir ordens e atender aos limites 
impostos pelos pais e professores. A criança gravemente afetada, na qual não 
existe controle do comportamento, é exaustiva para os seus cuidadores. 
Segundo a Organização Mundial de Saúde, o transtorno se associa as outras 
morbidades, como o distúrbio de conduta, o comportamento desafiante-
opositor, e, distúrbios de aprendizado, além de problemas emocionais em 
etapas subsequentes na vida. Entre adultos jovens, há predominância em 
mulheres, com taxa de 2:1. Os pré-escolares têm mais sintomas relacionados 
com a hiperatividade e a impulsividade, que vão diminuindo progressivamente 
até a adolescência, predominando, então a desatenção. As dificuldades de 
aprendizado são frequentes nas crianças com o transtorno, não somente pela 
desatenção durante as aulas e durante o estudo, mas porque está mais 
frequentemente associado ao Transtorno de Leitura (dislexia),de Matemática 
(discalculia), de Expressão Escrita e da Linguagem (disfasia). As vítimas da 
hiperatividade normalmente têm a autoestima baixa, por serem consideradas 
“crianças-problema”. Por causa de seu comportamento, elas normalmente são 
criticadas por colegas e professores. Isso causa um estresse familiar, pois os 
pais normalmente sofrem pelo desconforto criado por seus filhos em reuniões 
sociais. Estudos internacionais demonstram que as crianças que não se tratam 
apresentam maior risco de desenvolver dependência de drogas como o álcool, 
a maconha, e, a cocaína na adolescência assim como na idade adulta. A 
intervenção terapêutica é realizada com psicoterapia e fármacos. 
 
 
 287
Usos terapêuticos dos agonistas adrenérgicos 
FÁRMACO RECEPTOR USOS 
Adrenalina α1/2, 
β1/2 
 
? Asma aguda 
? Glaucoma 
? Parada Cardíaca 
? Choque anafilático 
? Prolongar efeitos dos 
anestésicos locais 
? Hemostasia 
Noradrenalina α1/2, 
β1 
? Choque 
Isoproterenol β1/2 ? Broncodilatador 
? Estimulante cardíaco 
Dopamina β1 
Dopaminérgico 
? Choque 
? ICC 
Dobutamina β1 ? ICC 
Fenillefrina α 1 ? Descongestionante nasal 
? Redução de Taquicardia 
Metoxiamina α1 ? Tratamento de taquicardia 
Clonidina α 2 ? Anti-hipertensivo 
Metaproterenol β1/2 ? Broncodilatador 
Terbutalina 
Ritodrina 
Salbutamol 
Clembuterol 
β2 ? Broncodilatadores 
? Tocolítico 
Anfetamina α e β, SNC ? Hiperatividade infantil 
? Obesidade 
? Narcolepsia 
Efedrina α e β, SNC ? Tratamento da asma 
? Descongestionante nasal 
 
 
 
 288
Antagonistas Adrenérgicos 
 
A atividade simpática pode ser bloqueada em diversos pontos do processo 
de neurotransmissão: 
 
1. Limitação da síntese e armazenamento da noradrenalina nas terminações 
simpáticas; 
2. Bloqueio da liberação da noradrenalina nas terminações sinápticas; 
3. Bloqueio dos receptores α; 
4. Bloqueio dos receptores β; 
5. Supressão da atividade simpática por substâncias que bloqueiam a 
transmissão dos impulsos nervosos por meio dos gânglios autônomos. 
 
As drogas de maior relevância clínica referem-se aos antagonistas de 
receptores α e β. 
 
Antagonistas de receptores α adrenérgicos 
 
 
 
 
 
 
 289
Efeitos farmacológicos dos antagonistas de receptores α 
 
? Vasodilatação. 
? Redução da PA. 
? Aumento de frequência cardíaca (reflexa). 
? Aumento da liberação de noradrenalina com antagonistas não seletivos. 
 
 
Taquicardia reflexa com uso de antagonistas de receptores α 
 
 
 
 
Ao contrário dos agentes α-bloqueadores adrenérgicos não seletivos, a ação 
anti-hipertensiva de drogas seletivas para α, como a prazosina, não são 
acompanhados usualmente por taquicardia reflexa. 
Clinicamente, acredita-se que o efeito anti-hipertensivo é resultado direto de 
vasodilatação periférica. Em humanos, uma redução na pressão arterial é observada 
na posição supina e em pé. Esse efeito é mais pronunciado na pressão arterial 
 
 
 290
diastólica. Não tem sido observado desenvolvimento de tolerância durante o 
tratamento em longo prazo, assim como elevação rebote da pressão arterial depois 
da retirada abrupta da prazosina. 
 
Usos terapêuticos dos antagonistas de α 
 
? Doença Vascular Periférica. 
? Impotência. 
? Prevenção de Necrose dérmica após agonista de alfa. 
? Hipertensão (Antagonistas Seletivos α1). 
? ICC. 
 
Efeitos Adversos 
 
? Taquicardia. 
? Hipotensão Postural. 
? Aumento da motilidade do TGI. 
? Priapismo, deficiência na ejaculação, aspermia. 
? Obstrução Nasal (vasodilatação na mucosa nasal). 
? Sonolência. 
? Rubor. 
? Cefaleia. 
 
Hipotensão postural e o uso de antagonistas de receptores α 
 
A hipotensão postural é evidenciada por tonturas, fraqueza ou, raramente, 
perda da consciência. Foi relatada principalmente no início do tratamento, porém 
esse efeito pode ser evitado, iniciando o tratamento com uma dose mais baixa de 
prazosina, aumentando a dose de forma gradativa durante a primeira e segunda 
semana de tratamento. 
O efeito é autolimitante e na maioria dos casos não reincide após período 
inicial de tratamento ou durante as fases subsequentes de ajuste da dose. Esta 
 
 
 291
resposta não está relacionada com a gravidade da hipertensão. No início de uma 
terapia com qualquer agente anti-hipertensivo eficaz, o paciente deve ser instruído 
sobre como evitar sintomas decorrentes de hipotensão postural e sobre quais as 
medidas adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. 
O paciente deve ser orientado a evitar situações onde possa se ferir, caso 
ocorra tontura ou fraqueza durante o início do tratamento com antagonistas de 
receptores α. 
 
 
Antagonistas de receptores β adrenérgicos 
 
Os antagonistas β adrenérgicos têm merecido especial atenção devido à sua 
eficácia no tratamento da hipertensão, certas arritmias cardíacas e isquemia 
cardíaca. O propranolol, desenvolvido na década de 60, é um β-bloqueador 
competitivo não seletivo com afinidade pelos receptores β1 e β2, tendo como 
vantagem clínica o fato de não apresentar ação agonista parcial. 
Vários antagonistas β mais seletivos foram desenvolvidos a partir do 
propranolol. O nebivolol, um antagonista β1-adrenérgico é altamente seletivo e 
produz vasodilatação periférica pela produção endógena de óxido nítrico, sendo, 
porém, bloqueado pelo antagonista β3-adrenérgico seletivo, bupranolol. O fato de o 
nebivolol associar o efeito antagonista β1 e agonista β3-AR como vasodilatador seria 
muito importante em termos terapêuticos no tratamento da hipertensão arterial. 
Os antagonistas são importantes ferramentas farmacológicas no estudo do 
mecanismo de ação de vários agonistas. A busca por antagonistas seletivos resultou 
na síntese de vários compostos com essa atividade como: atenolol, bisoprolol, 
betaxolol, practolol, metoprolol. 
 
 
 
 
 
 
 
 292
 
 
 
Efeitos Farmacológicos dos Antagonistas de β 
 
? Dependem do grau de ativação Simpática. 
? Efeitos cronotrópicos e Inotrópicos negativos. 
? Redução do consumo de O2 pelo músculo cardíaco. 
? Redução da PA por: 
? Redução do débito cardíaco. 
? Redução da Liberação de Renina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 293
 
 
 
Indicações Clínicas 
 
? Hipertensão. 
? Arritmias. 
? Angina. 
? Infarto. 
? Ansiedade. 
? Glaucoma. 
? Enxaqueca. 
 
 
 294
 
 
 
Efeitos Adversos 
 
? Broncoconstrição (exceto β1 seletivos). 
? Insuficiência Cardíaca. 
? Bradicardia. 
? Depressão, alucinações. 
? Hipoglicemia. 
? Retenção de sódio. 
? Extremidades frias (vasoconstrição reflexa). 
? Fadiga, letargia. 
? Insônia. 
? Redução do HDL. 
? Aumento de triglicérides. 
? Impotência sexual. 
 
 
 
 
 
 295
 
 
 
 
Afinidade dos Agonistas e Antagonistas do 
 Sistema Nervoso Simpático pelos receptores. 
Agonistas 
Receptores Adrenérgicos 
α1 α2 β1 β2 
Noradrenalina + + + + + + + + + + 
Adrenalina + + + + + + + + + + 
Isoprenalina - - + + + + + + 
Fenilefrina + + - - - 
Metilnoradrenalina + + + + - - 
Salbutamol - - + + + + 
 
 
 296
Dobutamina - - + + + + 
Antagonistas 
Receptores Adrenérgicos 
α1 α2 β1 β2 
Fentolamina + + + + + + - - 
Fenoxibenzamina + + + + + + - - 
Ergotamina + + A.P. + + - - 
Prazozin + + + + - - 
Propranolol - - + + + + + + 
Oxprenolol - - + + + A.P. + + + 
Atenolol - - + + + A.P. + 
Ioimbina + + + - - 
Labetalol + + + + + + 
 
 
Drogas que atuam sobre o Sistema Nervoso Parassimpático 
 
 
 
 
 
 
 
 
 297
Agonistas colinérgicos de ação direta (agonistas muscarínicos) 
 
São classificados com base na estrutura química: 
 
Ésteres da colina 
 
? Acetilcolina. 
? Metacolina. 
? ÁcidoCarbâmico. 
? Carbacol e Batanecol. 
 
Alcaloides 
 
? Nicotina. 
? Muscarina. 
? Pilocarpina. 
? Lobelina. 
? Oxotremorina (sintético). 
? Difenilpiperazinio (sintético). 
 
 
Ésteres da colina 
 
Características Farmacocinéticas 
 
? Baixa lipossolubilidade - compostos polares. 
? Pouco absorvidos no trato gastrointestinal. 
? Pouco distribuídos para o SNC. 
? Pouco ativos por via oral. 
 
Porém, diferem quanto à suscetibilidade da colinesterase, o que se reflete na 
duração do efeito de cada droga: 
 
 
 298
 
? Acetilcolina é hidrolisada pela acetilcolinesterase (AchE) rapidamente. 
? Metacolina é três vezes mais resistente a AchE. 
? Carbacol e Batanecol: completamente resistentes a AchE. 
 
Alcaloides 
 
? Alcaloides Terciários: Pilocarpina, Nicotina, Lobelina. 
São bem absorvidos por todas as vias de administração. 
? Alcaloides Quaternários: Muscarina. 
Pouco absorvida no trato gastrointestinal. 
 
Efeitos Sistêmicos dos Agonistas Muscarínicos 
Sistema Efeito 
Olho: 
 
Miose 
Espasmo de acomodação 
Diminuição da pressão intraocular 
Trato gastrointestinal: 
 
Aumento de secreções (gástricas, 
intestinais, pancreáticas, biliares, 
salivares) 
Aumento da atividade peristáltica 
SNC: 
 
Émese 
Tremores 
Estimulação do centro respiratório 
Convulsões 
Aparelho Cardiovascular 
 
Bradicardia 
Vasodilatação 
Queda de PA 
Aparelho Respiratório 
 
Constrição brônquica 
Aumento de secreções brônquicas 
 
 
 
 
 299
Usos terapêuticos dos Agonistas Muscarínicos 
 
? Glaucoma (Pilocarpina, Carbacol). 
? Produzir miose durante cirurgia ocular (Carbacol). 
? Aumentar motilidade do trato gastrointestinal 
(Betanecol, Metacolina). 
? Teste de hiperreatividade brônquica (Metacolina). 
? Atenuar retenção urinária após anestesia 
(Metacolina). 
 
Efeitos colaterais dos agonistas muscarínicos 
 
Essencialmente, consistem na exacerbação da atividade do SN 
Parassimpático: 
 
? Sudorese. 
? Cólicas abdominais, diarreia. 
? Eructações. 
? Dificuldade de acomodação visual. 
? Aumento da secreção de salivar e lacrimal. 
? Aumento da produção de ácido clorídrico. 
 
 
Os agonistas muscarínicos tem seu uso contraindicado em casos de: 
 
? Obstrução intestinal ou urinária. 
? Portadores de asma. 
? Insuficiência cardíaca. 
? Úlcera péptica. 
? Gestação. 
 
 
 
 
 300
Em casos de intoxicações por agentes muscarínicos: 
 
? Atropina. 
? Adrenalina. 
 
 
Agonistas colenérgicos de ação indireta 
 
Anticolinesterásicos 
 
Histórico 
 
A fisostigmina, também denominada 
eserina, é um alcaloide obtido da fava de 
Calabar ou “fava da provação”; a semente madura seca de Physostigma 
venenosum, uma planta da África Ocidental tropical. A fava de Calabar, também 
conhecida como noz de Esére, era antigamente utilizada pelas tribos nativas como 
veneno de provação em rituais de bruxaria. 
A fava de Calabar foi levada para a Inglaterra, em 1840, por Daniell, um 
oficial médico britânico. Em 1864, foi isolado um alcaloide puro denominado 
fisostigmina. O primeiro uso terapêutico da droga foi em 1877, no tratamento do 
glaucoma. Em consequência das pesquisas, outras aplicações para o composto 
foram elucidadas, como no tratamento sintomático da miastenia grave. 
É interessante assinalar que Schrader (1952) explorou essa classe de 
substâncias quanto a seu potencial inseticida. Antes da Segunda Guerra Mundial e 
durante ela, os esforços da equipe de Schrader foram dirigidos para o 
desenvolvimento de compostos para guerra química. A síntese de compostos muito 
potentes como o gás Sarim, Somam, Tabum, foi mantida em sigilo pelo governo 
Alemão. 
 
 
 
 301
 
Os anticolinesterásicos são substâncias que atuam por meio da inibição da 
enzima Acetilcolinesterase, resultando em acúmulo 
de acetilcolina na fenda sináptica, potencializando 
os efeitos Parassimpáticos. 
Os anticolinesterásicos somente bloqueiam 
a enzima, mas sem a acetilcolina, o simples 
bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. 
O efeito farmacológico dos anticolinesterásicos se 
deve a ação da acetilcolina, atuando mais tempo 
nos seus receptores. 
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica pertencem a três grupos 
principais, de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que 
determina a sua duração de ação, sendo classificados como de ação curta, de 
duração média e anticolinesterásicos irreversíveis. 
 
 
 302
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uso dos Anticolinesterásicos 
 
? Terapêutico. 
? Inseticidas. 
 
Anticolinesterásicos Reversíveis 
 
São drogas destinadas à utilização terapêutica. 
 
O termo colinesterase se refere a duas enzimas: 
1) A acetilcolinesterase, também chamada Colinesterase de glóbulo vermelho 
(CGV), colinesterase verdadeira (eritrocitária), ou (mais formalmente) 
acetilcolina acetilhidrolase, existente principalmente nas hemácias, sinapses 
(terminações nervosas) e músculos estriados. 
2) A pseudocolinesterase, também conhecida como colinesterase sérica, 
butirilcolinesterase, ou (mais formalmente) acilcolina acil-hidrolase, existente 
principalmente no fígado, no plasma, no pâncreas e no intestino delgado. 
 
Ambos compostos catalisam a hidrólise (destruição) da acetilcolina restante 
no espaço sináptico em colina e ácido acético, reação necessária para permitir que o 
neurônio colinérgico retorne a seu estado de repouso após a ativação, evitando assim 
uma transmissão excessiva de acetilcolina. 
A diferença entre os dois tipos de colinesterase está em suas respectivas 
preferências por substratos: a primeira hidrolisa a acetilcolina mais rapidamente; a 
segunda hidrolisa butirilcolina mais rápido. 
 
 
 
 303
 
 
Aspectos Farmacocinéticos 
 
? Fisostigmina, Ecotiopato, Tacrina são compostos lipossolúveis, capazes 
de atravessar a barreira hematoencefálica. São bem absorvidos por via oral e com 
ação mais prolongada (de 2 a 4 horas). 
 
? Neostigmina, Piridostigmina, Ambenônio são drogas pouco lipossolúveis, 
não atravessam a barreira hematoencefálica, pouco absorvidos por via oral, com 
meia vida média (de 30 mim a 2 horas). 
 
? Edrofônio é um composto de curta duração, com meia vida de 3 a 4 
minutos. É, por vezes, utilizado como teste diagnóstico para a miastenia e também 
para avaliar a adequação do tratamento com os inibidores da colinesterase de ação 
mais prolongada em pacientes com a doença. 
 
A Fisostigmina aumenta a motilidade do intestino e da bexiga urinária, 
sendo empregada no tratamento da atonia nos dois órgãos. Aplicada topicamente no 
olho, produz miose e espasmos de acomodação, bem como diminuição da pressão 
intraocular. É usada no tratamento do glaucoma, mas a pilocarpina é mais eficaz. A 
fisostigmina também é empregada no tratamento da superdosagem de drogas com 
ação anticolinérgica, como a atropina fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos. É 
capaz de atingir o SNC. 
 
A Neostigmina apresenta uma estrutura molecular semelhante à molécula 
de acetilcolina, o que permite que se ligue a enzima acetilcolinesterase, impedindo 
que a acetilcolina seja metabolizada. 
 
 
 304
A neostigmina, das drogas 
anticolinesterásicas é a única que 
além de inibir as acetilcolinesterases, 
também tem uma ação agonista nos 
receptores nicotínicos tipo dois, assim 
seus efeitos nos músculos são mais 
intensos que aqueles observados com 
a fisostigmina, estimulando a 
contração. A neostigmina é mais polar 
do que a fisostigmina, logo não atinge o SNC. 
 
É usada para estimular a bexiga e o TGI e também como antagonistada 
tubocurarina e outros bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada 
no tratamento sintomático da miastenia grave. 
 
 
 
 
 
A Tacrina foi a primeira droga disponibilizada para o uso no tratamento do 
Mal de Alzheimer, mas foi substituída por outras em decorrência de sua 
hepatotoxicidade. Apesar da Donazepila, da Rivastigmina e da Galantamina 
retardarem a evolução da doença, nenhuma evitou sua progressão. 
Miastenia grave: 
Doença auto-imune causada por 
anticorpos contra o receptor 
nicotínico das junções 
neuromusculares. Isso causa sua 
degradação e, assim disponibiliza 
poucos receptores para a interação 
 
 
 305
 
 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
 
A doença de Alzheimer tem sido associada a uma série 
de alterações genéticas, neuropatológicas, e neurofisiológicas. As 
anormalidades nos sistemas cerebrais que utilizam acetilcolina 
são consideradas características da doença e incluem: (1) 
redução desproporcionalmente grande na quantidade de 
acetilcolina; (2) redução de colina-acetiltransferase; (3) 
degeneração do núcleo basal de Meynert; (4) alteração no número 
e sensibilidade de receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais; 
(5) sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas anticolinérgicas 
como a escopolamina. 
 
Além disso, ocorre comprometimento na expressão do RNA mensageiro de receptores 
nicotínicos de neurônios, sugerindo comprometimento na formação de receptores colinérgicos. 
Várias abordagens terapêuticas foram desenvolvidas ao longo dos últimos 20 anos com o 
objetivo de aprimorar o funcionamento do sistema colinérgico dos portadores de Alzheimer. A 
estratégia que se mostrou mais eficaz até o momento foi a da inibição da acetilcolinesterase. 
 
Há poucos anos, o diagnóstico da Doença de Alzheimer era acompanhado de intenso 
niilismo por parte dos médicos quanto às possibilidades de tratamento. A recente introdução de 
drogas anticolinesterásicas, como a tacrina e donepezila, deu ao médico a possibilidade de 
intervir farmacologicamente sobre os sintomas cognitivos característicos da doença, embora os 
benefícios associados ao uso desses medicamentos ainda seja muito limitado. E é fácil 
entender porque o atual tratamento da doença de Alzheimer é insatisfatório, a doença provoca 
degeneração de diversos sistemas neurais, além dos que utilizam acetilcolina, o que sugere ser 
pouco provável que a reposição de um único neurotransmissor seja suficiente para provocar 
melhora sintomatológica significativa. 
Além disso, praticamente 60-70% das células do núcleo basal de Meynert já 
degeneraram quando os sintomas clínicos da doença se manifestam. Quão eficaz pode ser um 
tratamento que age sobre um substrato anatômico progressivamente mais escasso? 
 
 
 
 306
Usos Terapêuticos dos Anticolinesterásicos Reversíveis 
 
? Antiparasitários. 
? Glaucoma. 
? Miastenia grave. 
? Reversão do bloqueio neuromuscular. 
? Íleo paralítico e atonia de bexiga. 
? Mal de Alzheimer. 
? Intoxicação por drogas antimuscarínicas. 
 
Efeitos Adversos 
 
Os efeitos colaterais observados são uma extensão das ações da 
Acetilcolina, que se manifestam de modo exacerbado. 
 
? Bradicardia. 
? Hipotensão. 
? Secreções excessivas. 
? Broncoconstrição. 
? Hipermotilidade gastrintestinal. 
? Redução da pressão intraocular. 
? Miose. 
? Visão turva. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 307
Inibidores irreversíveis das colinesterases 
 
Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade 
de ligar-se covalentemente ao sítio esterásico da acetilcolinesterase, conforme 
demonstrado na figura abaixo. O resultado é um aumento de longa duração nos 
níveis de acetilcolina em todos os locais onde ela é liberada. Atualmente, são 
empregados como inseticidas. 
 
 
 
 
Organofosforados 
 
? Tabum 
? Sarim 
? Soman 
? Paraoxon 
? Paration 
? Malation 
 
 
 
 
 
 308
Aspectos Farmacocinéticos 
 
São substâncias muito lipossolúveis, sendo bem absorvidas por todas as 
vias e atravessam a barreira hematoencefálica. 
Os compostos organofosforados podem causar desmielinização de axônios 
motores. 
 
Sintomas da intoxicação por Organofosforados 
 
O quadro clínico surge dentro de vários dias após uma única exposição ao 
composto tóxico. Inicialmente, manifesta-se por perturbações sensoriais leves, 
ataxia, fraqueza e fadiga fácil das pernas, acompanhada de redução dos reflexos 
tendinosos e presença de espasmos musculares, fasciculação e hipersensibilidade à 
palpação. 
Em casos graves, a fraqueza pode progredir, finalmente, para a paralisia 
flácida total que, no decorrer de várias semanas ou meses, é quase sempre seguida 
de paralisia espástica, com exagero concomitante dos reflexos. Durante essas 
fases, os músculos sofrem acentuada atrofia. A recuperação que pode requerer dois 
ou mais anos, pode ser incompleta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 309
Tratamento da intoxicação por Anticolinesterásicos 
 
? Atropina. 
? Pralidoxima (reativador da enzima colinesterase). 
 
A pralidoxima deve ser usada precocemente, antes do envelhecimento da 
enzima. Essa droga não reverte os efeitos centrais da intoxicação, pois não 
atravessa a barreira hematoencefálica. 
 
 
Antagonistas Colinérgicos 
 
 
 
Drogas Antimuscarínicas 
 
Histórico 
 
As drogas antimuscarínicas de ocorrência natural são os alcaloides da 
beladona. As mais importantes são a atropina e escopolamina. As preparações de 
beladona já eram conhecidas dos antigos hindus e foram, por muitos séculos, 
usadas com finalidade terapêutica. 
 
 
 310
Durante o tempo do Império Romano e na Idade Média a mortal “dama da 
noite” era, com frequência, usada para produzir envenenamento obscuro e, muitas 
vezes, arrastado. Isto instigou Linné a denominar o arbusto de Atropa belladona, em 
homenagem a Atropos, a mais velha das três deusas do Destino que cortavam os 
fios da vida. 
O nome belladona deriva do suposto uso desta preparação por mulheres 
para dilatação da pupila. Fotógrafos da moda dos dias atuais usam o mesmo 
recurso para aumentar o apelo visual dos modelos. Na índia, a raiz e as folhas da 
erva de Jimson eram queimadas e a fumaça inalada para tratar a asma. Os 
colonizadores britânicos observaram esse ritual e introduziram alcaloides de 
beladona na medicina ocidental no início do século XIX. 
As drogas antimuscarínicas são antagonistas competitivos da Acetilcolina. 
 
Classificação: 
 
? Antimuscarínicos de ocorrência Natural 
Atropina. 
Escopolamina (Hioscina). 
 
? Antimuscarínicos Sintéticos 
Homatropina Metantelina 
Propantelina Ipatrópio 
Ciclopentolato Pirenzepina 
Glicopirrolato 
 
 
 311
 
Efeitos farmacológicos das drogas antimuscarínicas 
 
 
Efetor Efeito 
SNC • Efeitos excitatórios (Atropina). 
• Sonolência, amnésia e fadiga (Escopolamina). 
Sistema 
Cardiovascular 
• Aumento da frequência cardíaca. 
Olho • Midríase. 
• Cicloplegia (dificuldade de acomodação). 
• Pode ocorrer aumento da pressão intraocular. 
Trato 
Gastrointestinal 
• Diminuição da motilidade. 
• Diminuição das secreções. 
Secreções • Diminuição das secreções salivares, lacrimais, 
brônquicas e sudorípara e gástrica. 
Músculo Liso • Relaxamento. 
• Relaxamento da musculatura brônquica. 
Sistema 
Respiratório 
• Broncodilatação. 
 
 
 
 312
 
Usos Clínicos dos Antimuscarínicos 
 
 
Local Efeitos/Usos 
Medicação 
pré-anestésica 
• Diminuição de secreções. 
• Inibição da broncoconstrição reflexa. 
• Diminuição do risco de obstrução de vias aéreas. 
• Diminuição da motilidade do TGI. 
• Controle da bradicardia. 
Distúrbios do TGI• Úlcera gástrica. 
• Hipermotilidade do TGI. 
Cinetose • Controle do vômito associado a movimentos. 
Mal de Parkinson 
Olho • Exame oftalmoscópico (indução de midríase). 
Trato Geniturinário • Cólica renal (relaxamento da musculatura lisa 
uretral). 
Trato Respiratório • Asma. 
Outros • Tratamento da intoxicação por anticolinesterásicos. 
 
 
Efeitos colaterais das drogas antimuscarínicas 
 
? Boca seca, com dificuldade de deglutição. 
? Aumento da frequência cardíaca. 
? Visão turva. 
? Constipação. 
? Retenção urinária. 
 
 
 
 
 
 313
Intoxicação por Atropina 
 
? Boca seca, sede, mucosas ressecadas. 
? Midríase. 
? Pele quente e avermelhada (febre atropínica). 
? Inquietação, excitação, confusão. 
Com maiores doses pode ocorrer: 
 
? Depressão. 
? Colapso circulatório. 
? Respiração insuficiente, coma e morte. 
 
 
Tratamento: Anticolinesterásico (Neostigmina) 
 
 
 
A escopolamina, outro alcaloide natural antagonista de receptores 
muscarínicos, é muito mais lipossolúvel do que a atropina, seus efeitos no SNC 
 
 
 314
aparecerão em doses mais baixas. Entretanto, a escopolamina provoca basicamente 
depressão do SNC. 
Os efeitos da atropina são dependentes de doses, isso pode ser explicado 
pelo fato de que as glândulas sofrem uma influência do SN parassimpático mais 
intenso, o que leva a um efeito bastante acentuado. No caso das secreções do TGI, 
como nas células parietais, por exemplo, essas são controladas, além do sistema 
nervoso parassimpático, também por outras substancias como os autacoides; ou, a 
própria presença de alimento no estômago é capaz de aumentar a secreção, logo, 
vários fatores vão interferir na secreção das células parietais. 
Assim, com a inibição da atividade parassimpática, o sistema continuará 
sofrendo efeitos da estimulação de muitos outros parâmetros. Logo, o efeito da 
atropina no local vai ser muito menor em relação a outro sistema, em que o controle 
é basicamente parassimpático. O mesmo pode ser colocado em relação aos 
pulmões, já que a broncoconstrição na asma é desencadeada por muitos outros 
fatores. 
Em oftalmologia alguns colírios cujo principio ativo são drogas 
antimuscarínicas, foram desenvolvidos, para evitar midríase e cicloplegia. São eles: 
Glicopirrolato e Ciclopentolato. 
São drogas que, quando administradas localmente, são pouco absorvidas e 
não provocam efeitos colaterais significativos, além de possuírem efeito local mais 
rápido do que o da atropina. Porém, deve-se observar o risco do aparecimento de 
glaucoma de ângulo fechado, uma vez que a midríase limita o escoamento do humor 
aquoso, logo esse tipo de colírio é contraindicado em pacientes com glaucoma. 
 
 
 
 
 315
Ipratrópio 
 
Consiste em um derivado quartenário da atropina. Não tem efeitos sobre o 
SNC, é utilizado no tratamento da asma, na bronquite para indução de 
broncodilatação, principalmente sob a forma de brometo de ipratrópio. As reações 
adversas sistêmicas são reduzidas e confinadas principalmente à boca, e, às vias 
aéreas. Atualmente, tem substituído a atropina (pois, a atropina atravessa a barreira 
hematoencefálica, podendo causar efeitos adversos no SNC). 
 
 
 
Geralmente, a via de administração do ipratrópio é a inalatória. Os 
anticolinérgicos têm ação broncodilatadora de eficácia inferior aos agonistas beta 
adrenérgicos (β2), mas, no tratamento de exacerbações agudas de asma em 
crianças, existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de 
brometo de ipratrópio a beta-2 agonistas (salbutamol, fenoterol ou salmeterol) 
melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 
crianças tratadas. 
 
 
Bloqueadores Ganglionares 
 
São drogas cuja ação principal é interromper a transmissão neural nos 
receptores nicotínicos dos neurônios autonômicos pós-ganglionares. Essas drogas 
podem, ainda, bloquear diretamente o canal de acetilcolina nicotínico da mesma 
maneira que os bloqueadores nicotínicos neuromusculares. Como sua ação é ampla 
(incluindo o bloqueio dos sistemas simpático e parassimpático), seu uso terapêutico 
 
 
 316
foi muito superado por drogas mais específicas. Eles ainda podem ser usados para 
controlar a pressão sanguínea em pacientes com aneurisma aórtico dissecante 
agudo, e também para induzir hipotensão durante uma cirurgia. 
Apenas uma droga desta classe, o trimetafam, ainda é usada no tratamento 
da hipertensão, em função dos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados à sua ação 
primária. 
 
Trimetafam 
 
É administrado por via endovenosa, aproveitando-se de sua ação rápida, no 
tratamento de crises hipertensivas e na indução de uma hipotensão controlada para 
neurocirurgias. O fato de o bloqueio ganglionar depender do nível sanguíneo e a 
meia-vida curta dessas drogas possibilitar um ajuste preciso da PA, enquanto outras 
drogas ainda estão fazendo efeito. 
Seus efeitos adversos incluem: 
 
 
 
Os graves efeitos tóxicos foram a principal razão para o abandono dos 
bloqueadores ganglionares na terapia ambulatorial da hipertensão. 
 
 
 
 
 
 317
Bloqueadores Neuromusculares 
 
São drogas que atuam na junção neuromuscular. 
 
O bloqueio da transmissão neuromuscular pode acontecer por: 
 
Inibição da síntese de acetilcolina 
 Bloqueio no transporte de colina (Hemicolíneo, Trietilcolina). 
 Bloqueio no transporte de Ach para vesícula (Vesamicol). 
 
Inibição da liberação de acetilcolina 
 Inibidores do impulso nervoso (anestésicos locais). 
 Bloqueio do Ca++. 
 Toxinas (botulínica e β-bungarotoxina das cobras najas). 
 
Interferência com a atuação pós-sináptica da acetilcolina nos 
receptores 
 
 
 
 
 
 318
Bloqueadores neuromusculares 
 
 Despolarizantes. 
 Não-despolarizantes. 
 
Histórico 
 
O curare é o nome genérico para vários venenos usados em flechas de 
índios sul-americanos. A droga possui uma história longa e fascinante. Foi usado 
durante séculos pelos índios, ao longo dos rios Amazonas e Orinoco e em outras 
partes do continente, para matar animais selvagens usados como alimento; a morte 
resulta da paralisia dos músculos esqueléticos. A preparação do curare foi, durante 
muito tempo, encoberta de mistério e só era confiada aos curandeiros da tribo. 
Logo após a descoberta do continente americano, Walter Raleigh e outros 
exploradores e botânicos interessaram-se pelo curare, e no final do século XVI 
amostras de preparações nativas foram levadas para a Europa para estudos. O uso 
clínico moderno do curare, aparentemente, data de 1932, quando West empregou 
três frações altamente purificadas em pacientes com tétano e distúrbios espásticos. 
O primeiro teste do curare para promover relaxamento muscular na anestesia foi 
descrito por Griffith e Johnson (1942). A vantagem significativa de obter-se grau 
desejado de relaxamento muscular sem o uso de concentrações perigosamente 
altas de anestésicos foi reconhecida na década seguinte. 
Esses fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica, entre o terminal 
nervoso motor e o receptor nicotínico na junção neuromuscular no músculo 
esquelético. Esses bloqueadores neuromusculares são análogos estruturais da 
acetilcolina e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou agonistas (tipo 
despolarizante) nos receptores da placa motora da junção neuromuscular. 
Os bloqueadores neuromusculares são clinicamente úteis durante a cirurgia 
para produzir relaxamento muscular completo, sem o emprego de doses mais 
elevadas dos anestésicos para conseguir relaxamento comparável. A figura abaixo 
representa a ação da tubocurarina, um bloqueador neuromuscular não 
despolarizante.319
 
 
 
 
 
 
 
 
Indicações para o uso dos bloqueadores neuromusculares 
 
 Entubação endotraqueal. 
 Estado convulsivo. 
 Facilitar Ventilação mecânica. 
 
 
 320
 Controle da agitação. 
 Supressão de movimentos em pacientes com hipertensão intracraniana. 
 Tratamento da hipertermia maligna. 
 Tétano. 
 Síndrome neuroléptica maligna. 
 Intoxicação por anestésicos locais. 
 Eletroconvulsoterapia. 
 Manobras ortopédicas. 
 Laringoscopia, broncoscopia. 
 
Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes ou competitivos 
 
 Pancurônio (Pancuron®). 
 Atracúrio (Tracrium®). 
 Rocurônio (Esmeron®). 
 Galamina (Flaxedil®). 
 Alcurônio (Alloferine®). 
 Cisatracúrio (Nimbium®). 
 Pipecurônio. 
 
 
 
 
 
 
 321
São drogas antagonistas dos receptores nicotínicos da placa terminal, 
ligando-se a uma ou ambas as unidades α do receptor nicotínico, impedindo a 
abertura dos canais de sódio e a despolarização da fibra muscular, com 
consequente inibição da contração muscular. 
A ação desses fármacos pode ser superada pelo aumento da concentração 
de acetilcolina na fenda sináptica, por exemplo, com a administração de 
anticolinesterásicos, como a neostigmina, piridostigmina ou edrofônio. 
Em doses mais elevadas, os bloqueadores não despolarizantes 
(competitivos) podem bloquear o canal iônico da placa motora. Isso reforça o 
bloqueio neuromuscular e dificulta a reversão do quadro por drogas 
anticolinesterásicas. 
Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos bloqueadores 
competitivos. Os músculos pequenos, de contração rápida da face e dos olhos são 
mais suscetíveis e são paralisados, primeiro, seguidos pelos dedos; depois, os 
músculos dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados, então os 
intercostais e finalmente o diafragma. 
 
 
 
 
 322
 
Drogas como a tubocurarina, mivacúrio e atracúrio promovem liberação de 
histamina, logo podem produzir queda na pressão arterial, rubor e broncoconstrição. 
 
Pancurônio 
 
• Mais usado atualmente. 
• Início de ação com 4 minutos e duração de 90 minutos. 
• Pode ocasionar liberação de histamina. 
• Contraindicado em asma e anafilaxia. 
• Pode ocasionar: rubor, broncoespasmo, taquicardia e instabilidade 
hemodinâmica. 
• Necessidade de monitorização de nefropatias e hepatopatias. 
 
Vecurônio 
 
• Não produz alterações hemodinâmicas. 
• Não produz liberação de histamina. 
 
 
 323
• Efeito com 2 a 3 minutos e duração de 30 a 45 minutos. 
 
Atracúrio 
 
• Droga de escolha em pacientes com Nefropatia e Hepatopatia. 
• Pode produzir liberação de histamina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 324
 
 
Farmacocinética dos Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes 
 
 
 
 
 325
 
Interações medicamentos dos Bloqueadores 
Neuromusculares Não Despolarizantes 
 
Fármaco Interação 
Inibidores da Colinesterase Podem reverter o bloqueio neuromuscular, porém 
em doses muito elevadas podem causar bloqueio 
despolarizante como resultado da concentração 
elevada da acetilcolina na placa motora. 
Halotano Potencialização do bloqueio neuromuscular por 
exercerem uma ação estabilizadora da junção 
neuromuscular 
Antibióticos 
Aminoglicosídeos 
A gentamicina, tobramicina inibem a liberação de 
acetilcolina nos nervos colinérgicos por 
competição com os íons de cálcio. Assim atuam 
sinergicamente com os bloqueadores 
competitivos, aumentando o bloqueio. 
Bloqueadores de Canais de 
Cálcio 
Esses fármacos podem aumentar o bloqueio 
neuromuscular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não Despolarizante 
Neostigmina (Prostigmine) - 0,05 mg/Kg (2mg - 04 ampolas) 
Atropina - 15 mcg/Kg (1mg - 04 ampolas) 
 
 
 326
 
Bloqueadores Neuromusculares 
Despolarizantes 
 
Os bloqueadores neuromusculares 
despolarizantes como a succinilcolina ligam-se ao 
receptor nicotínico e atuam como a acetilcolina, 
despolarizando a junção neuromuscular. Ao 
contrário da acetilcolina, que é instantaneamente 
destruída pela acetilcolinesterase, o fármaco 
despolarizante persiste em concentração elevada 
na fenda sináptica, permanecendo ligado ao 
receptor por um tempo relativamente maior e 
causando uma estimulação constante do receptor. 
O fármaco despolarizante inicialmente 
causa a abertura do canal de sódio associado ao 
receptor nicotínico, o que resulta na 
despolarização do receptor (Fase I). Isso leva a 
abalos contráteis transitórios do músculo 
(fasciculações). A ligação persistente torna o 
receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. 
Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização 
gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa a resistência 
à despolarização (Fase II) e paralisia flácida. 
 
 
 
 327
 
 
A ação da Succinilcolina (Quelicin) é bastante curta, pois é rapidamente 
hidrolisada pelas colinesterases plasmáticas. Atualmente pouco usada, sendo útil 
principalmente para intubação orotraqueal. A ação rápida é essencial para que a 
aspiração do conteúdo gástrico seja evitada. 
 
 
Efeitos Adversos dos Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes 
 
? Bradicardia 
? Depleção de K+ (arritmias): 
• Aumento pressão intraocular (contração da musculatura extraocular) 
? Paralisia prolongada e apneia em situações como: 
• Em indivíduos com Colinesterases geneticamente modificadas 
• Uso de anticolinesterásicos (organofosforados, glaucoma) 
• Hepatopatias 
? Hipertermia maligna (congênita rara): 
• Espasmo muscular e aumento súbito To corporal 
 
 
 
 
 
 
 328
 
 
 
 
----------- FINAL DA DISCIPLINA ----------- 
 
 
 329
 
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA 
 
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----------- FINAL DO MÓDULO I -----------

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