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Programa de Pós-Graduação a Distância Curso de Pós-Graduação lato sensu em FARMACOLOGIA Módulo I Farmacologia Geral e Autonômica Disciplina: Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo – Bases Anatomofisiológicas (B) 281 Agonistas de Receptores Beta Atualmente, essas substâncias tem tido maior importância somente no tratamento da asma, promovendo broncodilatação, e como cardioestimulantes. Antigamente, a adrenalina era usada para tratar a broncoconstrição; porém, foi substituída pela efedrina; e, posteriormente, desenvolveu-se o isoproterenol, que é um agonista β adrenérgico seletivo e não possui atividade α adrenérgica. Hoje, já existem agonistas β2 seletivos que possuem biodisponibilidade oral adequada, redução nos efeitos cardiovasculares e não possuem atividade α adrenérgica. Essa seletividade diminui os efeitos indesejados. Entretanto, também há outras aplicações para os β adrenérgicos, tais como para promover um aumento da frequência e força contrátil cardíaca, no tratamento de bradicardia, arritmias ou choque cardíaco e no aumento da contratilidade miocárdica. Como agonista seletivo tem-se a Dobutamina, discutida anteriormente. Agonistas Adrenérgicos β2 Seletivos A administração de agonistas β adrenérgicos para o tratamento de pacientes com asma costumava causar efeitos colaterais causados pela estimulação de receptores β1 no coração. Foram, então, desenvolvidos agonistas com atividade seletiva pelos receptores β2, porém quando em doses altas essa seletividade é perdida. Outros fatores que aprimoraram a utilização de agonistas β2 para tratamento da asma são modificações estruturais (catecolaminas modificadas), gerando fármacos que não são substratos para a COMT, aumentando a biodisponibilidade oral. Essas substâncias também são menos metabolizadas pela MAO. 282 Exemplos de agonistas β2 adrenérgicos seletivos ? Metaproterenol. ? Terbutalina. ? Salbutamol. ? Clembuterol. ? Ritodrina. O uso desses agonistas β2 adrenérgicos seletivos deve ser feito com cautela, pois pode causar efeitos adversos decorrentes da ativação excessiva dos receptores β adrenérgicos. O risco da ocorrência desses efeitos estará aumentado em pacientes com doença cardiovascular e diminuído em pacientes com doença pulmonar que administra a dose por via inalatória. Dentre os efeitos adversos mais comuns, observou-se o tremor da musculatura esquelética e taquicardia, que será estimulada pelos receptores β1, e não se sabe ao certo, mas provavelmente por receptores β2 também, podendo ter sua origem na vasodilatação causada por β2. Todavia, os agonistas β não costumam causar arritmias nem isquemias do miocárdio em pacientes que não apresentam cardiopatias. O risco desses efeitos cardiovasculares será maior em pacientes que fazem uso de antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO. Usos Clínicos ? Asma. ? Trabalho de parto prematuro. 283 Efeitos adversos ? Taquicardia. ? Tremores. ? Agitação. ? Ansiedade. ? Hiperglicemia. ? Arritmias e isquemia em pacientes com coronariopatias. ? Queda dos níveis de potássio (com a administração IV). Todos esses efeitos colaterais são menos prováveis na terapia com inalação do que na terapia oral ou parenteral. Os agonistas de β2 induzem ao processo de tolerância. Agonistas adrenérgicos de ação mista Efedrina: ? Ação direta: receptores β1 e 2. ? Ação indireta: aumentando a liberação de noradrenalina. ? É um potente estimulante do SNC. ? No coração aumenta predominantemente a força de contração. Usos Clínicos ? Descongestionantes nasais (pode causar efeito rebote). ? Controle da hipotensão postural crônica. ? Alivio de espasmos brônquicos. Induz a taquifilaxia por ocasionar depleção dos estoques de noradrenalina. 284 Agonistas adrenérgicos de ação indireta Anfetamina ? Estimula a liberação de noradrenalina. ? Impede a recaptação neuronal de noradrenalina. ? Inibe a MAO. Efeitos ? Sensação de bem-estar, segurança, satisfação, bom humor. ? Diminuição do esforço físico e mental. ? Diminuição do apetite. Os efeitos benéficos que se manifestam no início sofrem deterioração a seguir, e são seguidos de agitação, pânico, depressão, indisposição e cansaço. Usos ? Distúrbios hipercinéticos em crianças. ? Narcolepsia. ? Obesidade (diminui desejo de comer) – NÃO RECOMENDADA. ? Intoxicação branda por barbitúricos. Efeitos adversos ? Tremor, reflexos alterados, tensão. ? Fraqueza, febre, euforia, delírios, alucinações. ? Tendência suicida ou homicida. ? Psicose aguda. ? Palpitações, arritmias, dor anginosa, parada cardíaca. ? Dependência. 285 Cocaína ? Impede a recaptação neuronal de noradrenalina. ? Impede a ação de aminas de ação indireta, enquanto estimula as de ação direta. Tiramina A tiramina não constitui um fármaco, embora seja amina um agonista adrenérgico de ação indireta que estimula a liberação de noradrenalina. A tiramina, existente em alguns alimentos, como em alguns queijos e algumas frutas cítricas e, também, em vinhos (Chianti), estimula a liberação de serotonina das plaquetas, provocando a cefaleia tiramínica. Se o paciente estiver em uso de fármacos inibidores da MAO (que correspondem aos seguintes antidepressivos: Fenelzina, Isocarboxazida, Tranilcipromina) pode ocorrer crise hipertensiva grave, pois, penetra no terminal neuronal, deslocando a noradrenalina e, assim, aumenta a ação deste neurotransmissor nos receptores adrenérgicos. A tiramina: ? Desloca a noradrenalina dos depósitos. ? Não tem aplicação terapêutica. ? É encontrada em vísceras de aves, queijos, vinhos e peixes. ? É inativada pela MAO (cuidado com pacientes que usam drogas inibidoras da MAO – Risco de crise hipertensiva grave). 286 Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade ou Síndrome Hipercinética ou Distúrbio de Hiperatividade por déficit de atenção com disfunção cerebral mínima. O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é uma síndrome comum, mas controversa. Acredita-se que a hipótese bioquímica que explica a doença seja a deficiência na transmissão noradrenérgica no SNC. Essa doença que se caracteriza, principalmente, por hiperatividade, incapacidade de se concentrar (desatenção), e, por comportamento impulsivo (impulsividade) que pode continuar por toda a vida geralmente inicia-se na infância, caracterizada por atividade excessiva muito superior à esperada para a faixa etária associada à dificuldade de seguir ordens e atender aos limites impostos pelos pais e professores. A criança gravemente afetada, na qual não existe controle do comportamento, é exaustiva para os seus cuidadores. Segundo a Organização Mundial de Saúde, o transtorno se associa as outras morbidades, como o distúrbio de conduta, o comportamento desafiante- opositor, e, distúrbios de aprendizado, além de problemas emocionais em etapas subsequentes na vida. Entre adultos jovens, há predominância em mulheres, com taxa de 2:1. Os pré-escolares têm mais sintomas relacionados com a hiperatividade e a impulsividade, que vão diminuindo progressivamente até a adolescência, predominando, então a desatenção. As dificuldades de aprendizado são frequentes nas crianças com o transtorno, não somente pela desatenção durante as aulas e durante o estudo, mas porque está mais frequentemente associado ao Transtorno de Leitura (dislexia),de Matemática (discalculia), de Expressão Escrita e da Linguagem (disfasia). As vítimas da hiperatividade normalmente têm a autoestima baixa, por serem consideradas “crianças-problema”. Por causa de seu comportamento, elas normalmente são criticadas por colegas e professores. Isso causa um estresse familiar, pois os pais normalmente sofrem pelo desconforto criado por seus filhos em reuniões sociais. Estudos internacionais demonstram que as crianças que não se tratam apresentam maior risco de desenvolver dependência de drogas como o álcool, a maconha, e, a cocaína na adolescência assim como na idade adulta. A intervenção terapêutica é realizada com psicoterapia e fármacos. 287 Usos terapêuticos dos agonistas adrenérgicos FÁRMACO RECEPTOR USOS Adrenalina α1/2, β1/2 ? Asma aguda ? Glaucoma ? Parada Cardíaca ? Choque anafilático ? Prolongar efeitos dos anestésicos locais ? Hemostasia Noradrenalina α1/2, β1 ? Choque Isoproterenol β1/2 ? Broncodilatador ? Estimulante cardíaco Dopamina β1 Dopaminérgico ? Choque ? ICC Dobutamina β1 ? ICC Fenillefrina α 1 ? Descongestionante nasal ? Redução de Taquicardia Metoxiamina α1 ? Tratamento de taquicardia Clonidina α 2 ? Anti-hipertensivo Metaproterenol β1/2 ? Broncodilatador Terbutalina Ritodrina Salbutamol Clembuterol β2 ? Broncodilatadores ? Tocolítico Anfetamina α e β, SNC ? Hiperatividade infantil ? Obesidade ? Narcolepsia Efedrina α e β, SNC ? Tratamento da asma ? Descongestionante nasal 288 Antagonistas Adrenérgicos A atividade simpática pode ser bloqueada em diversos pontos do processo de neurotransmissão: 1. Limitação da síntese e armazenamento da noradrenalina nas terminações simpáticas; 2. Bloqueio da liberação da noradrenalina nas terminações sinápticas; 3. Bloqueio dos receptores α; 4. Bloqueio dos receptores β; 5. Supressão da atividade simpática por substâncias que bloqueiam a transmissão dos impulsos nervosos por meio dos gânglios autônomos. As drogas de maior relevância clínica referem-se aos antagonistas de receptores α e β. Antagonistas de receptores α adrenérgicos 289 Efeitos farmacológicos dos antagonistas de receptores α ? Vasodilatação. ? Redução da PA. ? Aumento de frequência cardíaca (reflexa). ? Aumento da liberação de noradrenalina com antagonistas não seletivos. Taquicardia reflexa com uso de antagonistas de receptores α Ao contrário dos agentes α-bloqueadores adrenérgicos não seletivos, a ação anti-hipertensiva de drogas seletivas para α, como a prazosina, não são acompanhados usualmente por taquicardia reflexa. Clinicamente, acredita-se que o efeito anti-hipertensivo é resultado direto de vasodilatação periférica. Em humanos, uma redução na pressão arterial é observada na posição supina e em pé. Esse efeito é mais pronunciado na pressão arterial 290 diastólica. Não tem sido observado desenvolvimento de tolerância durante o tratamento em longo prazo, assim como elevação rebote da pressão arterial depois da retirada abrupta da prazosina. Usos terapêuticos dos antagonistas de α ? Doença Vascular Periférica. ? Impotência. ? Prevenção de Necrose dérmica após agonista de alfa. ? Hipertensão (Antagonistas Seletivos α1). ? ICC. Efeitos Adversos ? Taquicardia. ? Hipotensão Postural. ? Aumento da motilidade do TGI. ? Priapismo, deficiência na ejaculação, aspermia. ? Obstrução Nasal (vasodilatação na mucosa nasal). ? Sonolência. ? Rubor. ? Cefaleia. Hipotensão postural e o uso de antagonistas de receptores α A hipotensão postural é evidenciada por tonturas, fraqueza ou, raramente, perda da consciência. Foi relatada principalmente no início do tratamento, porém esse efeito pode ser evitado, iniciando o tratamento com uma dose mais baixa de prazosina, aumentando a dose de forma gradativa durante a primeira e segunda semana de tratamento. O efeito é autolimitante e na maioria dos casos não reincide após período inicial de tratamento ou durante as fases subsequentes de ajuste da dose. Esta 291 resposta não está relacionada com a gravidade da hipertensão. No início de uma terapia com qualquer agente anti-hipertensivo eficaz, o paciente deve ser instruído sobre como evitar sintomas decorrentes de hipotensão postural e sobre quais as medidas adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve ser orientado a evitar situações onde possa se ferir, caso ocorra tontura ou fraqueza durante o início do tratamento com antagonistas de receptores α. Antagonistas de receptores β adrenérgicos Os antagonistas β adrenérgicos têm merecido especial atenção devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão, certas arritmias cardíacas e isquemia cardíaca. O propranolol, desenvolvido na década de 60, é um β-bloqueador competitivo não seletivo com afinidade pelos receptores β1 e β2, tendo como vantagem clínica o fato de não apresentar ação agonista parcial. Vários antagonistas β mais seletivos foram desenvolvidos a partir do propranolol. O nebivolol, um antagonista β1-adrenérgico é altamente seletivo e produz vasodilatação periférica pela produção endógena de óxido nítrico, sendo, porém, bloqueado pelo antagonista β3-adrenérgico seletivo, bupranolol. O fato de o nebivolol associar o efeito antagonista β1 e agonista β3-AR como vasodilatador seria muito importante em termos terapêuticos no tratamento da hipertensão arterial. Os antagonistas são importantes ferramentas farmacológicas no estudo do mecanismo de ação de vários agonistas. A busca por antagonistas seletivos resultou na síntese de vários compostos com essa atividade como: atenolol, bisoprolol, betaxolol, practolol, metoprolol. 292 Efeitos Farmacológicos dos Antagonistas de β ? Dependem do grau de ativação Simpática. ? Efeitos cronotrópicos e Inotrópicos negativos. ? Redução do consumo de O2 pelo músculo cardíaco. ? Redução da PA por: ? Redução do débito cardíaco. ? Redução da Liberação de Renina. 293 Indicações Clínicas ? Hipertensão. ? Arritmias. ? Angina. ? Infarto. ? Ansiedade. ? Glaucoma. ? Enxaqueca. 294 Efeitos Adversos ? Broncoconstrição (exceto β1 seletivos). ? Insuficiência Cardíaca. ? Bradicardia. ? Depressão, alucinações. ? Hipoglicemia. ? Retenção de sódio. ? Extremidades frias (vasoconstrição reflexa). ? Fadiga, letargia. ? Insônia. ? Redução do HDL. ? Aumento de triglicérides. ? Impotência sexual. 295 Afinidade dos Agonistas e Antagonistas do Sistema Nervoso Simpático pelos receptores. Agonistas Receptores Adrenérgicos α1 α2 β1 β2 Noradrenalina + + + + + + + + + + Adrenalina + + + + + + + + + + Isoprenalina - - + + + + + + Fenilefrina + + - - - Metilnoradrenalina + + + + - - Salbutamol - - + + + + 296 Dobutamina - - + + + + Antagonistas Receptores Adrenérgicos α1 α2 β1 β2 Fentolamina + + + + + + - - Fenoxibenzamina + + + + + + - - Ergotamina + + A.P. + + - - Prazozin + + + + - - Propranolol - - + + + + + + Oxprenolol - - + + + A.P. + + + Atenolol - - + + + A.P. + Ioimbina + + + - - Labetalol + + + + + + Drogas que atuam sobre o Sistema Nervoso Parassimpático 297 Agonistas colinérgicos de ação direta (agonistas muscarínicos) São classificados com base na estrutura química: Ésteres da colina ? Acetilcolina. ? Metacolina. ? ÁcidoCarbâmico. ? Carbacol e Batanecol. Alcaloides ? Nicotina. ? Muscarina. ? Pilocarpina. ? Lobelina. ? Oxotremorina (sintético). ? Difenilpiperazinio (sintético). Ésteres da colina Características Farmacocinéticas ? Baixa lipossolubilidade - compostos polares. ? Pouco absorvidos no trato gastrointestinal. ? Pouco distribuídos para o SNC. ? Pouco ativos por via oral. Porém, diferem quanto à suscetibilidade da colinesterase, o que se reflete na duração do efeito de cada droga: 298 ? Acetilcolina é hidrolisada pela acetilcolinesterase (AchE) rapidamente. ? Metacolina é três vezes mais resistente a AchE. ? Carbacol e Batanecol: completamente resistentes a AchE. Alcaloides ? Alcaloides Terciários: Pilocarpina, Nicotina, Lobelina. São bem absorvidos por todas as vias de administração. ? Alcaloides Quaternários: Muscarina. Pouco absorvida no trato gastrointestinal. Efeitos Sistêmicos dos Agonistas Muscarínicos Sistema Efeito Olho: Miose Espasmo de acomodação Diminuição da pressão intraocular Trato gastrointestinal: Aumento de secreções (gástricas, intestinais, pancreáticas, biliares, salivares) Aumento da atividade peristáltica SNC: Émese Tremores Estimulação do centro respiratório Convulsões Aparelho Cardiovascular Bradicardia Vasodilatação Queda de PA Aparelho Respiratório Constrição brônquica Aumento de secreções brônquicas 299 Usos terapêuticos dos Agonistas Muscarínicos ? Glaucoma (Pilocarpina, Carbacol). ? Produzir miose durante cirurgia ocular (Carbacol). ? Aumentar motilidade do trato gastrointestinal (Betanecol, Metacolina). ? Teste de hiperreatividade brônquica (Metacolina). ? Atenuar retenção urinária após anestesia (Metacolina). Efeitos colaterais dos agonistas muscarínicos Essencialmente, consistem na exacerbação da atividade do SN Parassimpático: ? Sudorese. ? Cólicas abdominais, diarreia. ? Eructações. ? Dificuldade de acomodação visual. ? Aumento da secreção de salivar e lacrimal. ? Aumento da produção de ácido clorídrico. Os agonistas muscarínicos tem seu uso contraindicado em casos de: ? Obstrução intestinal ou urinária. ? Portadores de asma. ? Insuficiência cardíaca. ? Úlcera péptica. ? Gestação. 300 Em casos de intoxicações por agentes muscarínicos: ? Atropina. ? Adrenalina. Agonistas colenérgicos de ação indireta Anticolinesterásicos Histórico A fisostigmina, também denominada eserina, é um alcaloide obtido da fava de Calabar ou “fava da provação”; a semente madura seca de Physostigma venenosum, uma planta da África Ocidental tropical. A fava de Calabar, também conhecida como noz de Esére, era antigamente utilizada pelas tribos nativas como veneno de provação em rituais de bruxaria. A fava de Calabar foi levada para a Inglaterra, em 1840, por Daniell, um oficial médico britânico. Em 1864, foi isolado um alcaloide puro denominado fisostigmina. O primeiro uso terapêutico da droga foi em 1877, no tratamento do glaucoma. Em consequência das pesquisas, outras aplicações para o composto foram elucidadas, como no tratamento sintomático da miastenia grave. É interessante assinalar que Schrader (1952) explorou essa classe de substâncias quanto a seu potencial inseticida. Antes da Segunda Guerra Mundial e durante ela, os esforços da equipe de Schrader foram dirigidos para o desenvolvimento de compostos para guerra química. A síntese de compostos muito potentes como o gás Sarim, Somam, Tabum, foi mantida em sigilo pelo governo Alemão. 301 Os anticolinesterásicos são substâncias que atuam por meio da inibição da enzima Acetilcolinesterase, resultando em acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica, potencializando os efeitos Parassimpáticos. Os anticolinesterásicos somente bloqueiam a enzima, mas sem a acetilcolina, o simples bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. O efeito farmacológico dos anticolinesterásicos se deve a ação da acetilcolina, atuando mais tempo nos seus receptores. Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica pertencem a três grupos principais, de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que determina a sua duração de ação, sendo classificados como de ação curta, de duração média e anticolinesterásicos irreversíveis. 302 Uso dos Anticolinesterásicos ? Terapêutico. ? Inseticidas. Anticolinesterásicos Reversíveis São drogas destinadas à utilização terapêutica. O termo colinesterase se refere a duas enzimas: 1) A acetilcolinesterase, também chamada Colinesterase de glóbulo vermelho (CGV), colinesterase verdadeira (eritrocitária), ou (mais formalmente) acetilcolina acetilhidrolase, existente principalmente nas hemácias, sinapses (terminações nervosas) e músculos estriados. 2) A pseudocolinesterase, também conhecida como colinesterase sérica, butirilcolinesterase, ou (mais formalmente) acilcolina acil-hidrolase, existente principalmente no fígado, no plasma, no pâncreas e no intestino delgado. Ambos compostos catalisam a hidrólise (destruição) da acetilcolina restante no espaço sináptico em colina e ácido acético, reação necessária para permitir que o neurônio colinérgico retorne a seu estado de repouso após a ativação, evitando assim uma transmissão excessiva de acetilcolina. A diferença entre os dois tipos de colinesterase está em suas respectivas preferências por substratos: a primeira hidrolisa a acetilcolina mais rapidamente; a segunda hidrolisa butirilcolina mais rápido. 303 Aspectos Farmacocinéticos ? Fisostigmina, Ecotiopato, Tacrina são compostos lipossolúveis, capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. São bem absorvidos por via oral e com ação mais prolongada (de 2 a 4 horas). ? Neostigmina, Piridostigmina, Ambenônio são drogas pouco lipossolúveis, não atravessam a barreira hematoencefálica, pouco absorvidos por via oral, com meia vida média (de 30 mim a 2 horas). ? Edrofônio é um composto de curta duração, com meia vida de 3 a 4 minutos. É, por vezes, utilizado como teste diagnóstico para a miastenia e também para avaliar a adequação do tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais prolongada em pacientes com a doença. A Fisostigmina aumenta a motilidade do intestino e da bexiga urinária, sendo empregada no tratamento da atonia nos dois órgãos. Aplicada topicamente no olho, produz miose e espasmos de acomodação, bem como diminuição da pressão intraocular. É usada no tratamento do glaucoma, mas a pilocarpina é mais eficaz. A fisostigmina também é empregada no tratamento da superdosagem de drogas com ação anticolinérgica, como a atropina fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos. É capaz de atingir o SNC. A Neostigmina apresenta uma estrutura molecular semelhante à molécula de acetilcolina, o que permite que se ligue a enzima acetilcolinesterase, impedindo que a acetilcolina seja metabolizada. 304 A neostigmina, das drogas anticolinesterásicas é a única que além de inibir as acetilcolinesterases, também tem uma ação agonista nos receptores nicotínicos tipo dois, assim seus efeitos nos músculos são mais intensos que aqueles observados com a fisostigmina, estimulando a contração. A neostigmina é mais polar do que a fisostigmina, logo não atinge o SNC. É usada para estimular a bexiga e o TGI e também como antagonistada tubocurarina e outros bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada no tratamento sintomático da miastenia grave. A Tacrina foi a primeira droga disponibilizada para o uso no tratamento do Mal de Alzheimer, mas foi substituída por outras em decorrência de sua hepatotoxicidade. Apesar da Donazepila, da Rivastigmina e da Galantamina retardarem a evolução da doença, nenhuma evitou sua progressão. Miastenia grave: Doença auto-imune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico das junções neuromusculares. Isso causa sua degradação e, assim disponibiliza poucos receptores para a interação 305 DOENÇA DE ALZHEIMER A doença de Alzheimer tem sido associada a uma série de alterações genéticas, neuropatológicas, e neurofisiológicas. As anormalidades nos sistemas cerebrais que utilizam acetilcolina são consideradas características da doença e incluem: (1) redução desproporcionalmente grande na quantidade de acetilcolina; (2) redução de colina-acetiltransferase; (3) degeneração do núcleo basal de Meynert; (4) alteração no número e sensibilidade de receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais; (5) sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas anticolinérgicas como a escopolamina. Além disso, ocorre comprometimento na expressão do RNA mensageiro de receptores nicotínicos de neurônios, sugerindo comprometimento na formação de receptores colinérgicos. Várias abordagens terapêuticas foram desenvolvidas ao longo dos últimos 20 anos com o objetivo de aprimorar o funcionamento do sistema colinérgico dos portadores de Alzheimer. A estratégia que se mostrou mais eficaz até o momento foi a da inibição da acetilcolinesterase. Há poucos anos, o diagnóstico da Doença de Alzheimer era acompanhado de intenso niilismo por parte dos médicos quanto às possibilidades de tratamento. A recente introdução de drogas anticolinesterásicas, como a tacrina e donepezila, deu ao médico a possibilidade de intervir farmacologicamente sobre os sintomas cognitivos característicos da doença, embora os benefícios associados ao uso desses medicamentos ainda seja muito limitado. E é fácil entender porque o atual tratamento da doença de Alzheimer é insatisfatório, a doença provoca degeneração de diversos sistemas neurais, além dos que utilizam acetilcolina, o que sugere ser pouco provável que a reposição de um único neurotransmissor seja suficiente para provocar melhora sintomatológica significativa. Além disso, praticamente 60-70% das células do núcleo basal de Meynert já degeneraram quando os sintomas clínicos da doença se manifestam. Quão eficaz pode ser um tratamento que age sobre um substrato anatômico progressivamente mais escasso? 306 Usos Terapêuticos dos Anticolinesterásicos Reversíveis ? Antiparasitários. ? Glaucoma. ? Miastenia grave. ? Reversão do bloqueio neuromuscular. ? Íleo paralítico e atonia de bexiga. ? Mal de Alzheimer. ? Intoxicação por drogas antimuscarínicas. Efeitos Adversos Os efeitos colaterais observados são uma extensão das ações da Acetilcolina, que se manifestam de modo exacerbado. ? Bradicardia. ? Hipotensão. ? Secreções excessivas. ? Broncoconstrição. ? Hipermotilidade gastrintestinal. ? Redução da pressão intraocular. ? Miose. ? Visão turva. 307 Inibidores irreversíveis das colinesterases Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente ao sítio esterásico da acetilcolinesterase, conforme demonstrado na figura abaixo. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de acetilcolina em todos os locais onde ela é liberada. Atualmente, são empregados como inseticidas. Organofosforados ? Tabum ? Sarim ? Soman ? Paraoxon ? Paration ? Malation 308 Aspectos Farmacocinéticos São substâncias muito lipossolúveis, sendo bem absorvidas por todas as vias e atravessam a barreira hematoencefálica. Os compostos organofosforados podem causar desmielinização de axônios motores. Sintomas da intoxicação por Organofosforados O quadro clínico surge dentro de vários dias após uma única exposição ao composto tóxico. Inicialmente, manifesta-se por perturbações sensoriais leves, ataxia, fraqueza e fadiga fácil das pernas, acompanhada de redução dos reflexos tendinosos e presença de espasmos musculares, fasciculação e hipersensibilidade à palpação. Em casos graves, a fraqueza pode progredir, finalmente, para a paralisia flácida total que, no decorrer de várias semanas ou meses, é quase sempre seguida de paralisia espástica, com exagero concomitante dos reflexos. Durante essas fases, os músculos sofrem acentuada atrofia. A recuperação que pode requerer dois ou mais anos, pode ser incompleta. 309 Tratamento da intoxicação por Anticolinesterásicos ? Atropina. ? Pralidoxima (reativador da enzima colinesterase). A pralidoxima deve ser usada precocemente, antes do envelhecimento da enzima. Essa droga não reverte os efeitos centrais da intoxicação, pois não atravessa a barreira hematoencefálica. Antagonistas Colinérgicos Drogas Antimuscarínicas Histórico As drogas antimuscarínicas de ocorrência natural são os alcaloides da beladona. As mais importantes são a atropina e escopolamina. As preparações de beladona já eram conhecidas dos antigos hindus e foram, por muitos séculos, usadas com finalidade terapêutica. 310 Durante o tempo do Império Romano e na Idade Média a mortal “dama da noite” era, com frequência, usada para produzir envenenamento obscuro e, muitas vezes, arrastado. Isto instigou Linné a denominar o arbusto de Atropa belladona, em homenagem a Atropos, a mais velha das três deusas do Destino que cortavam os fios da vida. O nome belladona deriva do suposto uso desta preparação por mulheres para dilatação da pupila. Fotógrafos da moda dos dias atuais usam o mesmo recurso para aumentar o apelo visual dos modelos. Na índia, a raiz e as folhas da erva de Jimson eram queimadas e a fumaça inalada para tratar a asma. Os colonizadores britânicos observaram esse ritual e introduziram alcaloides de beladona na medicina ocidental no início do século XIX. As drogas antimuscarínicas são antagonistas competitivos da Acetilcolina. Classificação: ? Antimuscarínicos de ocorrência Natural Atropina. Escopolamina (Hioscina). ? Antimuscarínicos Sintéticos Homatropina Metantelina Propantelina Ipatrópio Ciclopentolato Pirenzepina Glicopirrolato 311 Efeitos farmacológicos das drogas antimuscarínicas Efetor Efeito SNC • Efeitos excitatórios (Atropina). • Sonolência, amnésia e fadiga (Escopolamina). Sistema Cardiovascular • Aumento da frequência cardíaca. Olho • Midríase. • Cicloplegia (dificuldade de acomodação). • Pode ocorrer aumento da pressão intraocular. Trato Gastrointestinal • Diminuição da motilidade. • Diminuição das secreções. Secreções • Diminuição das secreções salivares, lacrimais, brônquicas e sudorípara e gástrica. Músculo Liso • Relaxamento. • Relaxamento da musculatura brônquica. Sistema Respiratório • Broncodilatação. 312 Usos Clínicos dos Antimuscarínicos Local Efeitos/Usos Medicação pré-anestésica • Diminuição de secreções. • Inibição da broncoconstrição reflexa. • Diminuição do risco de obstrução de vias aéreas. • Diminuição da motilidade do TGI. • Controle da bradicardia. Distúrbios do TGI• Úlcera gástrica. • Hipermotilidade do TGI. Cinetose • Controle do vômito associado a movimentos. Mal de Parkinson Olho • Exame oftalmoscópico (indução de midríase). Trato Geniturinário • Cólica renal (relaxamento da musculatura lisa uretral). Trato Respiratório • Asma. Outros • Tratamento da intoxicação por anticolinesterásicos. Efeitos colaterais das drogas antimuscarínicas ? Boca seca, com dificuldade de deglutição. ? Aumento da frequência cardíaca. ? Visão turva. ? Constipação. ? Retenção urinária. 313 Intoxicação por Atropina ? Boca seca, sede, mucosas ressecadas. ? Midríase. ? Pele quente e avermelhada (febre atropínica). ? Inquietação, excitação, confusão. Com maiores doses pode ocorrer: ? Depressão. ? Colapso circulatório. ? Respiração insuficiente, coma e morte. Tratamento: Anticolinesterásico (Neostigmina) A escopolamina, outro alcaloide natural antagonista de receptores muscarínicos, é muito mais lipossolúvel do que a atropina, seus efeitos no SNC 314 aparecerão em doses mais baixas. Entretanto, a escopolamina provoca basicamente depressão do SNC. Os efeitos da atropina são dependentes de doses, isso pode ser explicado pelo fato de que as glândulas sofrem uma influência do SN parassimpático mais intenso, o que leva a um efeito bastante acentuado. No caso das secreções do TGI, como nas células parietais, por exemplo, essas são controladas, além do sistema nervoso parassimpático, também por outras substancias como os autacoides; ou, a própria presença de alimento no estômago é capaz de aumentar a secreção, logo, vários fatores vão interferir na secreção das células parietais. Assim, com a inibição da atividade parassimpática, o sistema continuará sofrendo efeitos da estimulação de muitos outros parâmetros. Logo, o efeito da atropina no local vai ser muito menor em relação a outro sistema, em que o controle é basicamente parassimpático. O mesmo pode ser colocado em relação aos pulmões, já que a broncoconstrição na asma é desencadeada por muitos outros fatores. Em oftalmologia alguns colírios cujo principio ativo são drogas antimuscarínicas, foram desenvolvidos, para evitar midríase e cicloplegia. São eles: Glicopirrolato e Ciclopentolato. São drogas que, quando administradas localmente, são pouco absorvidas e não provocam efeitos colaterais significativos, além de possuírem efeito local mais rápido do que o da atropina. Porém, deve-se observar o risco do aparecimento de glaucoma de ângulo fechado, uma vez que a midríase limita o escoamento do humor aquoso, logo esse tipo de colírio é contraindicado em pacientes com glaucoma. 315 Ipratrópio Consiste em um derivado quartenário da atropina. Não tem efeitos sobre o SNC, é utilizado no tratamento da asma, na bronquite para indução de broncodilatação, principalmente sob a forma de brometo de ipratrópio. As reações adversas sistêmicas são reduzidas e confinadas principalmente à boca, e, às vias aéreas. Atualmente, tem substituído a atropina (pois, a atropina atravessa a barreira hematoencefálica, podendo causar efeitos adversos no SNC). Geralmente, a via de administração do ipratrópio é a inalatória. Os anticolinérgicos têm ação broncodilatadora de eficácia inferior aos agonistas beta adrenérgicos (β2), mas, no tratamento de exacerbações agudas de asma em crianças, existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de brometo de ipratrópio a beta-2 agonistas (salbutamol, fenoterol ou salmeterol) melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 crianças tratadas. Bloqueadores Ganglionares São drogas cuja ação principal é interromper a transmissão neural nos receptores nicotínicos dos neurônios autonômicos pós-ganglionares. Essas drogas podem, ainda, bloquear diretamente o canal de acetilcolina nicotínico da mesma maneira que os bloqueadores nicotínicos neuromusculares. Como sua ação é ampla (incluindo o bloqueio dos sistemas simpático e parassimpático), seu uso terapêutico 316 foi muito superado por drogas mais específicas. Eles ainda podem ser usados para controlar a pressão sanguínea em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, e também para induzir hipotensão durante uma cirurgia. Apenas uma droga desta classe, o trimetafam, ainda é usada no tratamento da hipertensão, em função dos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados à sua ação primária. Trimetafam É administrado por via endovenosa, aproveitando-se de sua ação rápida, no tratamento de crises hipertensivas e na indução de uma hipotensão controlada para neurocirurgias. O fato de o bloqueio ganglionar depender do nível sanguíneo e a meia-vida curta dessas drogas possibilitar um ajuste preciso da PA, enquanto outras drogas ainda estão fazendo efeito. Seus efeitos adversos incluem: Os graves efeitos tóxicos foram a principal razão para o abandono dos bloqueadores ganglionares na terapia ambulatorial da hipertensão. 317 Bloqueadores Neuromusculares São drogas que atuam na junção neuromuscular. O bloqueio da transmissão neuromuscular pode acontecer por: Inibição da síntese de acetilcolina Bloqueio no transporte de colina (Hemicolíneo, Trietilcolina). Bloqueio no transporte de Ach para vesícula (Vesamicol). Inibição da liberação de acetilcolina Inibidores do impulso nervoso (anestésicos locais). Bloqueio do Ca++. Toxinas (botulínica e β-bungarotoxina das cobras najas). Interferência com a atuação pós-sináptica da acetilcolina nos receptores 318 Bloqueadores neuromusculares Despolarizantes. Não-despolarizantes. Histórico O curare é o nome genérico para vários venenos usados em flechas de índios sul-americanos. A droga possui uma história longa e fascinante. Foi usado durante séculos pelos índios, ao longo dos rios Amazonas e Orinoco e em outras partes do continente, para matar animais selvagens usados como alimento; a morte resulta da paralisia dos músculos esqueléticos. A preparação do curare foi, durante muito tempo, encoberta de mistério e só era confiada aos curandeiros da tribo. Logo após a descoberta do continente americano, Walter Raleigh e outros exploradores e botânicos interessaram-se pelo curare, e no final do século XVI amostras de preparações nativas foram levadas para a Europa para estudos. O uso clínico moderno do curare, aparentemente, data de 1932, quando West empregou três frações altamente purificadas em pacientes com tétano e distúrbios espásticos. O primeiro teste do curare para promover relaxamento muscular na anestesia foi descrito por Griffith e Johnson (1942). A vantagem significativa de obter-se grau desejado de relaxamento muscular sem o uso de concentrações perigosamente altas de anestésicos foi reconhecida na década seguinte. Esses fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica, entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico na junção neuromuscular no músculo esquelético. Esses bloqueadores neuromusculares são análogos estruturais da acetilcolina e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da junção neuromuscular. Os bloqueadores neuromusculares são clinicamente úteis durante a cirurgia para produzir relaxamento muscular completo, sem o emprego de doses mais elevadas dos anestésicos para conseguir relaxamento comparável. A figura abaixo representa a ação da tubocurarina, um bloqueador neuromuscular não despolarizante.319 Indicações para o uso dos bloqueadores neuromusculares Entubação endotraqueal. Estado convulsivo. Facilitar Ventilação mecânica. 320 Controle da agitação. Supressão de movimentos em pacientes com hipertensão intracraniana. Tratamento da hipertermia maligna. Tétano. Síndrome neuroléptica maligna. Intoxicação por anestésicos locais. Eletroconvulsoterapia. Manobras ortopédicas. Laringoscopia, broncoscopia. Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes ou competitivos Pancurônio (Pancuron®). Atracúrio (Tracrium®). Rocurônio (Esmeron®). Galamina (Flaxedil®). Alcurônio (Alloferine®). Cisatracúrio (Nimbium®). Pipecurônio. 321 São drogas antagonistas dos receptores nicotínicos da placa terminal, ligando-se a uma ou ambas as unidades α do receptor nicotínico, impedindo a abertura dos canais de sódio e a despolarização da fibra muscular, com consequente inibição da contração muscular. A ação desses fármacos pode ser superada pelo aumento da concentração de acetilcolina na fenda sináptica, por exemplo, com a administração de anticolinesterásicos, como a neostigmina, piridostigmina ou edrofônio. Em doses mais elevadas, os bloqueadores não despolarizantes (competitivos) podem bloquear o canal iônico da placa motora. Isso reforça o bloqueio neuromuscular e dificulta a reversão do quadro por drogas anticolinesterásicas. Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos bloqueadores competitivos. Os músculos pequenos, de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis e são paralisados, primeiro, seguidos pelos dedos; depois, os músculos dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados, então os intercostais e finalmente o diafragma. 322 Drogas como a tubocurarina, mivacúrio e atracúrio promovem liberação de histamina, logo podem produzir queda na pressão arterial, rubor e broncoconstrição. Pancurônio • Mais usado atualmente. • Início de ação com 4 minutos e duração de 90 minutos. • Pode ocasionar liberação de histamina. • Contraindicado em asma e anafilaxia. • Pode ocasionar: rubor, broncoespasmo, taquicardia e instabilidade hemodinâmica. • Necessidade de monitorização de nefropatias e hepatopatias. Vecurônio • Não produz alterações hemodinâmicas. • Não produz liberação de histamina. 323 • Efeito com 2 a 3 minutos e duração de 30 a 45 minutos. Atracúrio • Droga de escolha em pacientes com Nefropatia e Hepatopatia. • Pode produzir liberação de histamina. 324 Farmacocinética dos Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes 325 Interações medicamentos dos Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes Fármaco Interação Inibidores da Colinesterase Podem reverter o bloqueio neuromuscular, porém em doses muito elevadas podem causar bloqueio despolarizante como resultado da concentração elevada da acetilcolina na placa motora. Halotano Potencialização do bloqueio neuromuscular por exercerem uma ação estabilizadora da junção neuromuscular Antibióticos Aminoglicosídeos A gentamicina, tobramicina inibem a liberação de acetilcolina nos nervos colinérgicos por competição com os íons de cálcio. Assim atuam sinergicamente com os bloqueadores competitivos, aumentando o bloqueio. Bloqueadores de Canais de Cálcio Esses fármacos podem aumentar o bloqueio neuromuscular. Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não Despolarizante Neostigmina (Prostigmine) - 0,05 mg/Kg (2mg - 04 ampolas) Atropina - 15 mcg/Kg (1mg - 04 ampolas) 326 Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a succinilcolina ligam-se ao receptor nicotínico e atuam como a acetilcolina, despolarizando a junção neuromuscular. Ao contrário da acetilcolina, que é instantaneamente destruída pela acetilcolinesterase, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecendo ligado ao receptor por um tempo relativamente maior e causando uma estimulação constante do receptor. O fármaco despolarizante inicialmente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (Fase I). Isso leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização (Fase II) e paralisia flácida. 327 A ação da Succinilcolina (Quelicin) é bastante curta, pois é rapidamente hidrolisada pelas colinesterases plasmáticas. Atualmente pouco usada, sendo útil principalmente para intubação orotraqueal. A ação rápida é essencial para que a aspiração do conteúdo gástrico seja evitada. Efeitos Adversos dos Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes ? Bradicardia ? Depleção de K+ (arritmias): • Aumento pressão intraocular (contração da musculatura extraocular) ? Paralisia prolongada e apneia em situações como: • Em indivíduos com Colinesterases geneticamente modificadas • Uso de anticolinesterásicos (organofosforados, glaucoma) • Hepatopatias ? Hipertermia maligna (congênita rara): • Espasmo muscular e aumento súbito To corporal 328 ----------- FINAL DA DISCIPLINA ----------- 329 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA CLAYTON, B.D.; STOCK N.Y. Farmacologia na prática de enfermagem. 13 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006. COOPER, J.R.; BLOOM, F.E.; ROTH, R.H. The biochemical basis neuropharmacology. 8 ed. Oxford University press. 2003. FEELY, J. New Drugs. Atualização em farmacologia. 2 ed. São Paulo: Andrei Editora, 1994. GOODMAN & GILMAN. As Bases farmacológicas da terapêutica. 11 ed. 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