antifungicos

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AGENTES ANTIFÚNGICOS 
 Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP) 
 
Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar, 
nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que 
possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são 
ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários 
núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos 
fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias 
segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos. 
 
 
 
 
 
 
 
Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com 
os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em: micoses superficiais, micoses 
cutâneas, micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (Quadro 1). Além dessas 
micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas 
oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulência, que 
convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis, 
como distúrbios do sistema imunológico, metabólicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder 
patogênico, invadindo os tecidos e causando lesões. 
 
Quadro 1. Classificação e etiologia das micoses mais freqüentes 
Classificação Micose Agente 
Superficial Pitiríase vesicolor Malassezia spp 
Cutânea Dematofitoses Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton 
Subcutânea Esporotricose Sporothix schenckii 
Micetomas Pseudoallescheria boydii 
Cromoblastomicose Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium 
carrionii 
Sistêmicas Paracoccidioidomicose Paracoccidioides brasiliensis 
Histoplasmose Histoplasma capsulatum 
Coccidioidomicose Coccidioides immitis 
Blastomicose Blastomyces dermatitidis 
Oportunistas Candidíase (cutânea, de 
mucosas, disseminada) 
Candida albicans e outras espécies 
Criptococose Cryptococcus neoformans e C. gattii 
Aspergilose (pulmonar 
e inavsiva) 
Aspergillus fumigatus e outras espécies 
Fusariose (invasiva e 
ocular) 
Fusarium spp 
Zigomicose (rinofacial 
e invasiva) 
Mucor spp, Rhizopus spp 
Pneumoscitose Pneumocystis jiroveci 
 
Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas, 
principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente e isso se deve a 
Fungo filamentoso LeveduraFungo filamentoso Levedura
Linhares , 
Valicenti 
Serra. 
Capitulo 11 
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fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida 
(AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros 
possíveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso 
crônico de corticóides e a prática de procedimentos médicos invasivos, envolvendo grandes 
cirurgias com circulação extracorpórea, uso de cateteres periféricos, centrais e próteses, 
hemodiálise e procedimentos endoscópicos. 
Freqüentemente, o tratamento das micoses profundas começa empiricamente, uma 
vez que o diagnóstico pode ser difícil e habitualmente é obtido tardiamente. Alguns fatores 
contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os 
agentes são encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatórios animais e 
fazendo parte da microbiota normal do homem; b) são microrganismos de reprodução 
relativamente lenta; c) o tratamento geralmente é prolongado. 
 Melhorias no diagnóstico de tais infecções, que propiciem maior rapidez no início 
da terapia e a escolha apropriada do antifúngico, além de profilaxia eficaz e 
desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos 
imunocomprometidos também são necessários. 
O desenvolvimento de um agente antifúngico é um desafio porque há poucos alvos 
potenciais de ação que não sejam compartilhados pelo fungo e a espécie humana. O 
antifúngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ação fungicida ao invés de 
fungistática, estar disponível em formulações oral e parenteral, causar poucas interações 
medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estável à 
resistência microbiana. 
Os principais antifúngicos atualmente comercializados são apresentados no Quadro 
2, classificados pela sua estrutura química e mecanismo de ação. No Quadro 3, os mesmos 
antifúngicos são relacionados conforme o uso terapêutico (tópico ou sistêmico), e no 
Quadro 4 apresentamos algumas substâncias de uso tópico, que já foram amplamente 
utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica das micoses superficiais 
e cutâneas. 
 
Quadro 2. Classificação dos Antifúngicos 
Por estrutura química Por mecanismo de ação 
Grupos farmacológicos Antifúngico Alvo Antifúngico 
Antibióticos 
(Macrolídeos poliênicos, 
derivados do grisano, 
nucleosideos-peptídicos) 
Anfotericina B Parede celular Nicomicina 
Nistatina Caspofungina 
Natamicina Função da membrana 
celular – ligação aos esteróis 
Anfotericina B 
Griseofulvina Nistatina 
Nicomicina Natamicina 
Pirimidina fluorada Flucitosina Síntese do lanosterol Terninafina 
Azóis Imidazóis Miconazol Tolnaftato 
Cetoconazol Síntese do ergosterol Azóis Imidazóis Miconazol 
Triazóis Fluconazol Cetoconazol 
Itraconazol Triazóis Fluconazol 
Voriconazol Itraconazol 
Lipo-hexapeptídeo cíclico Caspofungina Voriconazol 
Tiocarbamato Tolnaftato Amorolfina 
Alilaminas Terbinafina Divisão nuclear Griseofulvina 
Morfolina Amorolfina Síntese de DNA/RNA Flucitosina 
Hidroxipiridonas Ciclopirox/olamina Quelante de íons Ciclopirox/olamina 
Peptídeos Sordarina Síntese de proteínas Sordarina 
 
3 
 
Quadro 3. Terapia Antifúngica 
Uso tópico Uso sistêmico 
Poliênicos Nistatina Poliênicos Anfotericina B desoxicolato 
Natamicina Anfoteriocina B – formulações lipídicas 
Derivados 
imidazólicos 
Clotrimazol Derivados 
azólicos 
Imidazólicos Cetoconazol 
Miconazol Triazólicos Fluconazol 
Econazole Itraconazol 
Sertoconazol Voriconazol 
Tioconazol Flucitosina 
Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina 
Amorolfina Griseofulvina 
Terbinafina Terbinafina 
Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim 
Ciclopirox/olamina Iodeto de potássio (solução saturada) 
 
Quadro 4. Preparações tópicas de susbstâncias antifúngicas inespecíficas 
Ácidos e sais Àcido undecilênico:undecilenato de zinco – 1:4 a 1:10 
Ácido propiônico:propionato de sódio - 1:3 
Tiosulfato de sódio 25% com ácido salicílico 1% 
Cloreto de alumínio 30% 
Sulfeto de selênio 2,5% 
Permanganato de potássio 1:5000 
Tintura de iodo (iodo metalóide 2% e iodeto e sódio 2,4% em 50% de etanol 
Queratinolíticos 
e emolientes 
Àcido benzóico 12% com ácido salicílico 6% (Ungüento de Whitfield) 
Propilenoglicol 50% 
Urea 40% 
Corantes Violeta de genciana 
 
 Para a prescrição de um antifúngico é importante conhecer a farmacodinâmica 
desta, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a concentração e o tempo de exposição da 
droga com o resultado obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de 
eficácia clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória mínima (CIM), 
através dos testes de sensibilidade. 
 Os métodos empregados para a definição desse parâmetro são divididos em: 
a) métodos de diluição, em meios líquidos por macro ou microdiluição e em meios sólidos; 
b) métodos de difusão, visando medir o halo de inibição formado, através do uso de discos 
de papel de filtro que contêm concentração fixa da droga ou fitas patenteadasque contêm 
gradiente de densidade, no chamado E-test. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diluição em caldo
Macrométodo
Diluição em caldo
Micrométodo
Difusão 
E-Test
Testes de sensibilidade a antifúngicos
Diluição em caldo
Macrométodo
Diluição em caldo
Micrométodo
Difusão 
E-Test
Testes de sensibilidade a antifúngicos
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 Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo 
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee 
for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em 
microplacas. Diferente do que existe hoje para bactérias, onde o método padronizado por 
Kirby-Bauer é amplamente utilizado em qualquer laboratório clínico, alguns fatores 
limitantes da técnica para fungos (solubilidade do antifúngico, estabilidade química do 
antifúngico, composição e pH do meio de cultura, concentração do inoculo, tempo e 
temperatura de incubação, concentração plasmática do antifúngico), restringe seu uso 
somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretação devem ser 
feitos de forma muito criteriosa. 
 Com os resultados de CIM obtidos é feita a classificação da amostra do fungo em 
estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistência. Neste ponto, é importante ter bem 
claro a definição de resistência clínica, ou seja, crescimento ou persistência de um 
microrganismo no foco da infecção, mesmo que neste sítio existam concentrações 
terapêuticas do antifúngico. 
 
Fatores que contribuem para a resistência clínica 
Fatores do fungo CIM inicial 
Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimórfico) 
Estabilidade gênica da cepa 
Tamanho do inóculo 
Formação de biofilmes 
Fatores da droga Ação biológica da droga 
Farmacocinética e dose 
Efeitos adversos 
Interações medicamentosas 
Fatores do hospedeiro Imunocompetência 
Sítio e gravidade da infecção 
Presença concomitante da material inerte (cateter, próteses) 
Lata de adesão ao tratamento 
 
Chama a atenção que o conceito de sensibilidade/resistência clínica está diretamente 
associado a concentração sérica da droga e a sua farmacocinética, portanto é necessário a 
determinação dos “endpoits” de cada droga, o que só é possível para drogas de uso 
sistêmico. Abaixo são apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI. 
 
Antifúngico Sensível S-DD = Sensível 
Dose-dependente 
Resistente Concentração 
plasmática 
Cetoconazol 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 3 – 4,5 g/ml 
Fluconazol 8,0 g/ml 16,0 - 32,0 g/ml 64,0 g/ml 4,0 – 8,0 g/ml 
Itraconazol 0,125 g/ml 0,25 - 0,5 g/ml 1,0 g/ml 1,0 – 2,3 g/ml 
Anfotericina B 1,0 g/ml 1,0 - 4,0 g/ml 4,0 g/ml 1,8 – 3,5 g/ml 
Flucitosina 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 45,0 g/ml 
 
 Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifúngicos mais 
comuns, segundo sua estrutura química, mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos 
adversos, interações medicamentosa e uso terapêutico. 
 
Poliênicos 
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Representa a primeira classe de antifúngicos descrita, composta por antibióticos 
poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes 
dispostos em série. A cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas (heptaeno) 
forma o lado apolar da molécula e na porção oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete 
grupos hidroxila livres, lhe confere a característica hidrofílica. Em uma das extremidades 
encontra-se um resíduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma 
cabeça polar anfotérica (Figura 1). A molécula tem aproximadamente 24 Å de 
comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipídeo. Os três principais 
membros dessa classe são a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina, 
extraídos de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces 
nodosus e Streptomyces natalensis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Estrutura química dos antibióticos poliênicos 
 
Mecanismo de ação: Os antibióticos poliênicos exercem atividade fungicida, 
principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento, porque se unem 
por interações hidrofóbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana 
citoplasmática dos fungos. Com essa ligação são formadas estruturas octaméricas que 
albergam no seu interior poros de 0,8 nm de diâmetro, modificando a permeabilidade da 
membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons essenciais (Figura 2). 
Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol é formada 
por várias ligações insaturadas, que conferem rigidez ao lipídeo, com conseqüente melhor 
fixação da cadeia poliênica, enquanto os outros esteróis, como o colesterol das membranas 
de mamíferos, apresentam menor afinidade pela cadeia poliênica. Essas drogas também têm 
atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre 
o hospedeiro, por promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos 
macrófagos. 
Linares NC, 
Valicenti MR, 
Serra HA. 
Quimioterapia 
antifúngica, 
Capitulo 11 
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Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos. 
 
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica,Capitulo 11, 
Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 
 
1. Anfotericina B 
 
Espectro de ação e resistência: A anfotericina B é um agente de amplo espectro com 
eficácia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistêmicas (Paracoccidiodes, 
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida, 
Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), além de efeito 
antiparasitário contra Leishmania, porém sem atividade contra Candida lusitanea, Candida 
guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demáceos. Na prática 
clínica a taxa de resistência observada a essa droga é muito baixa, atribuída, 
essencialmente, às alterações quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas 
membranas celulares. 
 
Formulações: É encontrada na forma de pó liofilizado insolúvel em água. Sua solubilidade 
é obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na 
presença de sais. Apesar do baixo custo, essa formulação apresenta como desvantagens: 
significativos efeitos colaterais relacionados à infusão e nefrotoxicidade, a qual leva à 
hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicação de alto 
custo em decorrência da necessidade de correção das complicações geradas. Visando 
minimizar esses efeitos deletérios, pela natureza anfipática da anfotericina B, na década de 
1990 foram lançadas no mercado três formulações lipídicas: complexo lipídico, dispersão 
coloidal e lipossomal (Tabela 1). 
 
 
 
 
Poro de 0,8 nm
Complexo 
anfotericina B : ergosterol
Interface 
hidrofóbica
Octâmero formado pelo
complexo anfotericina : ergosterol
ERGOSTEROLERGOSTEROL
Poro de 0,8 nm
Complexo 
anfotericina B : ergosterol
Interface 
hidrofóbica
Octâmero formado pelo
complexo anfotericina : ergosterol
Poro de 0,8 nm
Complexo 
anfotericina B : ergosterol
Interface 
hidrofóbica
Octâmero formado pelo
complexo anfotericina : ergosterol
ERGOSTEROLERGOSTEROL
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Tabela 1. Formulaçõescomerciais da Anfotericina B 
 
Ano Nome genérico Nome comercial Forma 
1956 Anfotericina B desoxicolato Fungizone coloidal 
1995 Anfotericina B complexo lipídico (ABLC) Abelcet fita 
1996 Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) Amphotec ou Amphocil disco 
1997 Anfotericina B lipossomal Ambisome vesículas 
 
Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifúngico de referência para se 
comparar novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico, as formulações 
lipídicas são comprovadamente menos nefrotóxicas, mas ainda causam aumento dos níveis 
séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves, 
devido a perda de potássio, desestabilizar o sistema de condução cardíaca, provocando 
fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos 
nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulações lipídicas podem ser 
administradas em dose mais alta para melhorar a eficácia terapêutica. A droga convencional 
normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses das formulações lipídicas podem 
variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obtenção da mesma eficácia terapêutica, pois apresentam 
menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes são indicados 
para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à 
formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma 
indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em 
pacientes neutropênicos. As formulações lipídicas de anfotericina B são drogas de alto 
custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos 
EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulação lipídica pode chegar a US$ 1.000,00 por 
dia. O clínico deverá fazer um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice 
terapêutico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabético com proteinúria 
e uma creatinina sérica pré-existente de 2,5 mg/dL deve receber já inicialmente um 
formulação lipidica. Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único 
paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação 
tóxica. 
 
Abelcet – complexo lipídico (ABLC) 
Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina 
e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo 
partículas em forma de roseta de fitas, com 
tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem 
quanto às reações de infusão, mas é menos 
nefrotóxica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Amphocil – Dispersão coloidal (ABCD) 
Contida, junto com sulfato de colesterol, em 
microdiscos com diâmetro médio de 122 nm. 
Apresenta baixas concentrações no pulmão. 
Menos nefrotóxica, mas causa mais reações 
imediatas, daí necessidade de infusão lenta. 
 
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Ambisome - Anfotericina B lipossomal 
A droga é incorporada em lipossomos, ou seja, 
microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de 
diâmetro, preparadas com lecitina de soja, 
colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O 
veículo é retirado da circulação pelo sitema 
monocítico-macrofágico e a anfotericina B é 
liberada por fosfolipases no interior das células. 
Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como 
dose-dependente e atinge altas concentrações 
em fígado, baço e líquor. 
 
Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente 
se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a 
administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro 
glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de 
peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1 
a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são 
consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado, 
baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido 
amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da 
droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas 
e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo 
alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária 
diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise. 
 
Anfotericina B desoxicolato – Nefrotoxicidade 
Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reações relativas a 
nefrotoxicidade, que são reversíveis com a suspensão do tratamento. A ação nefrotóxica, 
dose-dependente, de dá por interação direta com membranas celulares causando danos na 
porção distal dos túbulos renais, com perda de sódio, potássio e magnésio. Como resposta, 
ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes e conseqüente diminuição do fluxo renal e da 
taxa de filtração glomerular, causando isquemia e injúria, resultando em elevação da 
creatina sérica, que atinge níveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave 
quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer diálise. 
Concentrações tóxicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos 
túbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuição da produção de 
eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normocítica e normocrômica. A 
nefrotoxicidade é prevenida através de infusão lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratação 
adequada pós-infusão com solução salina isotônica, reposição de potássio e magnésio, 
aplicação da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfusão sangüínea. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B 
 
 
Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos relacionados à infusão 
Devido a liberação de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrófagos é freqüente observar 
febre, calafrios, hipotensão arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnéia, náuseas e 
vômitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a 
progressão do tratamento. A diminuição desses efeitos adversos durante a infusão da droga 
é obtida com pré-medicação de anti-inflamatórios não esteróides como: aspirina, 
paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infusão; de hidrocortisona 25 mg IV 
imediatamente antes da infusão; ou de analgésico opióide (meperidina ) 25 mg IV, 
lentamente. 
 
Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos dose-dependentes 
Por alterações das membranas celulares (ligação imediata aos lipídeos) em poucas ocasiões 
são relatados sintomas pulmonares (dor torácica, dispnéia, hipóxia), dor abdominal e das 
pernas.Também raras são as reações de hipersensibilidade. É possível ocorrer tromboflebite 
no local da aplicação endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina à infusão. 
Pela perda de potássio e magnésio podem ocorrer arritmias cardíacas. 
 
Interações medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de 
ação, apresenta sinergismo antifúngico, podendo reduzir sua dose e conseqüentemente, seus 
efeitos tóxicos. Questionável antagonismo com os azóis devido a diminuição da produção 
de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e 
aminoglicosídeos ocorre uma potencialização direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e 
diuréticos de alça por depleção de volume também contribuem para a toxicidade renal. 
Digitálicos e bloqueadores neuromusculares têmsuas toxicidades elevadas pela 
hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuição do clearence dessas drogas 
pela nefrotoxicidade. 
 
 
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Uso terapêutico: Não havendo contra-indicação por hipersensibilidade à droga ou aos 
componentes da preparação, anfotericina B é usado para o tratamento de micoses 
sistêmicas graves, por via endovenosa. É uma das poucas drogas que pode ser prescrita na 
gravidez, quando a necessidade de tratamento de doença fúngica é imperiosa. As doses 
preconizadas para adultos e crianças são as mesmas. Para determinação da tolerância à 
droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20 
minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem 
tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato é de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25 
a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada máxima durante o tratamento não deve exceder 4 a 
5 gramas pelo risco de dano renal irreversível. Para as formulações lipídicas a dose 
recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensível a luz não se 
deve cobrir o frasco de infusão totalmente, pois é necessário supervisionar a droga que 
facilmente precipita em soluções salinas, daí a indicação de só preparar a droga em 
dextrose. Em casos de candidíase urinária de paciente em uso de sonda vesical, pode ser 
feita irrigação intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluída em água estéril e dada a 
baixa disponibilidade da droga no líquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se 
administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nível lombar, cisternal 
ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluída em 5 mL de 
solução glicosada a 10%, até atingir 0,5 mg por duas a três vezes por semana. Em casos de 
endoftalmite fúngica pode ser feita a injeção intra-ocular, no entanto, causa irritação e dor 
como quando injetada em articulações. O uso tópico de anfotericina B é restrito a casos de 
candidíase cutânea, pois existem fármacos mais ativos contra outros fungos que causam 
micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas. 
Estudos randomizados demonstram eficácia comparável e a mesma taxa de 
sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e 
anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. Porém, os pacientes que 
receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reações relacionadas à 
infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também 
foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada 
em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva 
que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulação lipossomal tiveram 
uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas 
de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipídico 
de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes à anfotericina convencional uma 
resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67% 
de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de 
pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as 
formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses. 
 
2. Nistatina 
 
Com estrutura química similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ação sobre 
o ergosterol das membranas celulares, mas por não ser absorvida pelo trato intestinal, pele 
ou mucosas sua ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas produzidas por 
diferentes espécies de Candida, observadas na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas 
intertriginosas. Não se observa desenvolvimento de resistência durante o curso do 
tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparações tópicas, geralmente 
associadas a antibacterianos e corticóides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes 
11 
 
vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais 
contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2 
mL para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma 
formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos 
adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e 
irritação local. 
 
 
3. Natamicina 
 
 Esse antibiótico poliênico, apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente 
para fungos filamentosos do gênero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porém, pela 
sua má absorção, tem seu uso direcionado para aplicações tópicas contra micoses oculares 
(córnea, conjuntiva cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em 
casos de queratite é empregada na forma de suspensão a 5%, por instilação de uma gota a 
cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a 
instilação da mesma suspensão, 4 a 6 vezes diárias. 
 
 
 
AZÓIS 
 
São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se 
difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no 
número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes 
afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4). 
O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só 
em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que 
na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via 
oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos 
antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as 
vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso 
sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que 
têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda 
geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase 
de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade 
mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum, 
representados na Figura 5. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
N
N
N
N
N
Imidazol Triazol
Compostos sintéticos
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
Imidazol Triazol
Compostos sintéticos
Figura 4. Anel azol 
com dois ou três 
átomos de nitrogênio. 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados. 
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Ravuconazol
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Ravuconazol
 
B 
Linares NC, 
Valicenti MR, 
Serra HA. 
Quimioterapia antifúngica, 
Capitulo 11 
 
A 
13 
 
Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que 
participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a 
lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51), 
codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de 
umgrupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a 
desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14 
-metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o 
ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana 
fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de 
elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e 
portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é 
atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo 
da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos 
da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como 
formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno. 
 
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 
Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 – White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402 
 
 
Ergosterol
C-24 esterol redutaseERG2
C-22 esterol desaturaseERG5
Azóis (?)C-5 esterol redutaseERG3
Episterol
MorfolinasC-8 esterol isomeraseERG2
Fecosterol
C-24 esterol metil-
transferase
ERG6
ZimosterolERGY
C-4 esterol desmetilasesERGX
ERG25
Morfolinas14-esterol redutaseERG24
AzóisLanosterol 14 -
desmetilase
ERG11
Lanosterol
Lanosterol sintetaseERG7
2,3 – óxido
esqualeno
Tiocarbamatos
AlilaminasEsqualeno epoxidaseERG1
Esqualeno
Inibidor
Esterol 
intermediárioEnzimaGene 
Ergosterol
C-24 esterol redutaseERG2
C-22 esterol desaturaseERG5
Azóis (?)C-5 esterol redutaseERG3
Episterol
MorfolinasC-8 esterol isomeraseERG2
Fecosterol
C-24 esterol metil-
transferase
ERG6
ZimosterolERGY
C-4 esterol desmetilasesERGX
ERG25
Morfolinas14-esterol redutaseERG24
AzóisLanosterol 14 -
desmetilase
ERG11
Lanosterol
Lanosterol sintetaseERG7
2,3 – óxido
esqualeno
Tiocarbamatos
AlilaminasEsqualeno epoxidaseERG1
Esqualeno
Inibidor
Esterol 
intermediárioEnzimaGene 
A
B
C
D
A
B
C
D
E 
14 
 
Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza não seletiva do alvo terapêutico os azóis 
apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas 
dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e gonadal (síntese de cortisol 
e de testosterona, respectivamente) de mamíferos. O efeito mais acentuado é na supressão 
da síntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e 
impotência sexual. Esse efeito adverso é observado principalmente como os imidazóis de 
uso sistêmico (cetoconazol), mas os compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração, 
são menos tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P-
450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem 
apresentar manifestações alérgicas como rash cutâneo, prurido e eosinofília, além de 
distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos) e cefaléia. Os azóis de uso sistêmico são 
teratogênicos, assim não é recomendado seu uso durante a gestação nem durante a 
amamentação, pois estes são eliminados pelo leite. 
 
Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais, 
cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes 
de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, 
Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus, 
Fusarium e Sedosporium. 
 
Resistência: O aumento do número de infecções fúngicas em pacientes imunodeprimidos 
(aidéticos, transplantados, em tratamento para câncer) gera um uso maciço de azóis por via 
sistêmica, de forma profilática ou terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da 
resistência. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de leveduras 
isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da orofaringe, quer primária 
(apresentada por todas as cepas de uma mesma espécie de fungo e não tem relação com a 
exposição ao antifúngico) ou secundária (que se desenvolve depois da exposição aos 
antifúngicos e pode ser devida a alterações fenotípicas ou genotípicas que se manifestam de 
forma estável ou transitória). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistência 
aos azóis são: aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da concentração 
intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqüenciais de 
pacientes em tratamento mostram que o último mecanismo é o mais freqüente e o que mais 
contribui para o aumento da resistência cruzada observada entre os azóis (Figura 7). 
 
Tabela 2. Base bioquímica da resistência aos azóis 
 
Mecanismo Causado por: Comentários 
Alteração no alvo da droga 
(lanosterol 14 -desmetilase-
gene ERG11). 
Mutação que altera a ligação da 
droga sem alterar a capacidade 
de catalizar a desmetilação. 
Alvo é ativo, mas tem 
uma reduzida afinidade 
pelo azóis. 
Superprodução da enzima 
alvo (lanosterol 14 -
desmetilase- gene ERG11). 
Aumento do número de cópias 
da enzima alvo. 
Resulta em aumento da 
síntese de ergosterol 
Redução na concentração 
intracelular da enzima alvo 
(lanosterol 14 -desmetilase-
gene ERG11). 
Superprodução de bombas 
específicas de efluxo de drogas: 
genes CDR – ATP-binding 
cassete (ABC) 
genes MDR – Facilitadores 
maiores (MF) 
Pobre penetração 
através da membrana, 
efluxo ativo da droga. 
15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7. Expressão de genes de resistência ao fluconazol em amostras de Candida 
albicans isoladas de episódios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial 
Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001 
 
Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa 
absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De 
uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas 
de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a 
1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se 
difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas 
(90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados 
por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de 
uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição 
tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica 
suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. 
 
1. Miconazol e outros azóis de uso tópico 
 Miconazol é um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação 
endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e 
Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de 
infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato córneo onde persiste durante 
mais de 4 dias, e a absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de 
creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mínimo 14dias. Os óvulos vaginais geralmente contêm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia, 
por 6 dias, porém, nos dias atuais, existem outras opções farmacológicas mais efetivas e 
cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal. Outros azóis como: 
clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol são amplamente utilizados na 
terapêutica tópica de micoses superficiais, cutâneas e candidíases de mucosas, todos com 
espectro de ação semelhante. Existem apresentações na forma de creme, pomadas, 
soluções, pós e óvulos vaginais. Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido, 
irritação ou queimação local. A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na 
disponibilidade, visto que não existe correlação entre a resposta clínica e os resultados 
obtidos nos testes de sensibilidade in vitro. 
 
2. Cetoconazol 
É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes, 
soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral 
depende de pH ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento 
de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para 
Paciente
Amostra
CIM de
Fluconazol
Paciente
Amostra
CIM de
Fluconazol
16 
 
candidíase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose, 
histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos é de 
200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependência da gravidade da infecção, e para crianças 
é de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas após o 
desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolização hepática, o 
que gerar elevação dos níveis de TGO e TGP, e é o azol que mais causa efeitos colaterais 
pela inibição da síntese de esteróides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde 
ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, irregularidades menstruais até 
insuficiência adrenal. São relatados, com baixa freqüência, outros efeitos adversos como: 
distúrbios gastrointestinais (náuseas vômitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido, 
cefaléia, febre, calafrios e fotofobia. É contra-indicado na gravidez e na lactação. Esse 
imidazol eleva os níveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes 
que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamínicos H2 e antiácidos reduzem sua 
absorção e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentração 
plasmática. 
 
3. Fluconazol 
É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral 
(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser 
hidrossolúvel tem absorção oral independente do pH, se liga pouco a proteínas plasmáticas 
(11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual, 
inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/mL) em 
2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características 
fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose 
e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do 
cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez 
ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da 
doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão 
de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de 
dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta 
efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo, 
elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco 
efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por 
hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o 
efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a 
toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina 
diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração 
plasmática desse triazol. 
 
4. Itraconazol 
É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e, 
mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é 
feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As 
soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de 
biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em 
maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no 
fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema 
nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é 
17 
 
excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal 
reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence 
de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais 
eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas 
como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em 
onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do 
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em 
casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece 
durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos 
adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido, 
rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito 
teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As 
alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema 
enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas 
interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado 
(alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, 
ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona, 
quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa 
concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de 
prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir). 
• 
5. Voriconazol 
 É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual, 
disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de 
acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios 
para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C. 
krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais 
intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser 
fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes 
à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium, 
Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada 
para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes 
com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6 
g/mL. É metabolizadoe excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos 
outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios 
(discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira 
semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva, 
fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata 
ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente, 
pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os 
outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo. 
 
6. Ravuconazol e Posaconazol 
São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo 
espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam 
biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados 
no momento. 
 
18 
 
Para efeito de comparação, são apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das 
principais propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas, apresentadas pelos 
azóis de uso sistêmico. 
 
 Tabela 3. Propriedade farmacocinéticas de azóis de uso sistêmico. 
 
Propriedade Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol 
Formulação (uso sistêmico) oral oral, IV oral, IV oral, IV 
Biodisponibilidade oral 75% 90% 70% > 85% 
Ligação protéica 99% 11% 99% 60% 
Vd – L/kg 0,35 0,7 - 0,8 10,7 2 - 4 
[plasmástica] max g/ml após 200mg VO 1,5 - 3,1 10,2 0,2 – 0,8 4 - 6 
Tmax (h) 1 – 4 h 2 – 4 h 4 – 5 h < 2 h 
 Meia vida 7 - 10 h 22 - 31 h 24 - 42 h 6 – 9 h 
% inalterada na urina 2 -4% 80% < 1% < 5% 
Remoção por diálise peritoneal Não Sim ? ? 
Remoção por hemodiálise Não Sim Não ? 
[LCR] < 10% > 70% < 1% > 50% 
 
 Tabela 4. Interações medicamentosas com azóis de uso sistêmico. 
 
Diminuição da [plasmática] do azol Aumento da [plasmática] de outras drogas 
Ação por: Droga Importante Potencial Droga Importante Potencial 
Diminuição 
absorção 
 
Antiácidos Ceto e Itra Ciclosporina Ceto Itra e Fluco 
Bloqueadores H2 Ceto e Itra Digoxina Itra 
Sucralfato Ceto Fenitoína Ceto e Fluco Itra 
Aumento 
metabolismo 
 
Isoniazida Ceto Tolbutamida Ceto, Itra e Fluco 
Fenitoína Ceto e Itra Terfenadina Ceto e Itra 
Fenobarbital Itra Astemizol Ceto e Itra 
 Rifampicina Ceto e Itra Fluco Warfarina Ceto, Itra e Fluco 
 
 
Alilaminas 
 
 São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral 
insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em 
membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e 
terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As 
duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada 
em formulações para uso tópico e oral. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 8. Estrutura química das alilaminas. 
19 
 
Mecanismo de ação e resistência: As alilaminas inibem, de forma não competitiva e 
reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol 
anterior a atingida pelos azóis (Figura 6). Essas drogas têm atividade fungicida 
principalmente por acúmulo de escaleno, mas também por privação de esteróis na 
membrana citoplasmática causada pela interferência nessa via biosintética. 
 
Terbinafina 
 
Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos 
filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos 
dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao 
dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente, 
porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes, 
possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR). 
 
Farmacocionética: Após administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida, atingindo 
concentração plasmática máxima de 0,8 a 1,5 g/mL após dose simples de 250 mg. Por 
administração tópica é absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%, 
ligação de 99% a proteínas plasmáticas, Vd de 30 L/kg e vida média de excreção superior a 
3 semanas. Por ser altamente lipofílica apresenta altas concentrações no tecido adiposo e 
em camadas córneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuição lenta dos sítios periféricos 
para o compartimento plasmático central. Não se concentra no tecido nervoso. O 
metabolismo da terbinafine não é dependente do sistema de citocromo P-450, mas é feito 
extensivamente no fígado, com subseqüente excreção pela urina (70%) e fezes (20%). . 
 
Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas é muito 
superior a de mamíferos e essa enzima não é dependente do citocromo P-450, assim, os 
efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e 
testosterona são quase inexistentes. O que tem sido relatado são distúrbios gastrointestinais 
(náuseas, vômitos, e diarréia) em 5% dos pacientes, rash cutâneo e reações de 
hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporção: hepatite, pancitopenia, 
reações de fotosensibilidade e perda de cabelo. Não é indicada durante a gestação por 
possíveis efeitos teratogênicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno. 
 
Interações medicamentosas: A terbinafine é capaz de potencializar os efeitos antifúngicos 
dos azóis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinação de drogas, 
especialmente contra infecções por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos 
tricíclicos podem reduzir as concentrações circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina 
aumenta os mesmos. 
 
Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via 
oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e 
unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase 
vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em 
pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o 
tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para 
crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1% 
aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação 
antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que 
20 
 
leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração 
do tratamento. 
 
 
Tolnaftato 
 
 É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a 
exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase, 
interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante 
sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade 
pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em 
concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides, 
a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem 
compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias. 
Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a 
eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade 
imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação,são relatadas taxas de cura de 
até 80%. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 9. Estrutura química do tolnaftato e amorolfina 
 
 
Amorolfina 
 
 É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década 
de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas 
enzimas 
14
 redutase (ERG24) e 
7
-
8
 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e 
reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero 
Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes 
(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no 
estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na 
urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência 
do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em 
decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas 
importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a 
amamentação. 
 
 
21 
 
Ciclopirox/olamina 
 
 È uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tópico, que quela íons di e trivalentes 
necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas, que 
assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese de parede e estaciona seu 
ciclo celular na fase G1 e S. É indicada para o tratamento de micoses cutâneas causadas por 
dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%, e para tratamento da 
pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme e loção a 1% ou como xampu de 1 a 
3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a duração do tratamento depende do local 
acometido. Penetra até a derme e se concentra nos folículos pilosos e glândulas sebáceas, 
com absorção mínima a partir desses sítios. Pode causar hipersensibilidade local. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 10. Estrutura química da ciclopirox/olamina e da griseofulvina. 
 
 
Griseofulvina 
 
É um antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um 
benzofurano (Figura 10), insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958. 
 
Mecanismo de ação: Após penetrar na célula por um mecanismo energia-dependente, no 
núcleo interage com a tubulina dos microtúbulos desfazendo o fuso mitótico, inibindo a 
multiplicação do fungo (efeito fungistático) e produzindo células multinucleadas. A 
interação com tubulina se dá em sítios diferentes dos da colchicina e dos alcalóides da 
vinca, drogas antiblásticas que têm ação semelhante. Tem afinidade pelas células da pele 
precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando 
estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo, 
tornando-as resistentes a invasão e a ação destruidora do fungo. A medida que cresce o 
novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer 
várias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente. 
 
Espectro de ação e resistência: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatófitos, 
atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum, Trichophyton e 
Epidermophyton. Para esses fungos o fenômeno de resistências é muito raro, mas acredita-
se que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimórficos e leveduras) 
22 
 
para os quais não apresenta atividade, o mecanismo de resistência envolve os sistemas de 
bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC. 
 
Farmacocinética: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absorção 
gastrointestinal seja muito variável. Para melhorar a biodisponibilidade oral, são utilizadas 
partículas ultramicrocristalinas, que em associação com a ingesta de alimentos gordurosos, 
melhoram a absorção por facilitar o contato da droga com a superfície absortiva. Após 4 
horas da administração oral de dose de 0,5 g observa-se concentração sérica máxima de 1 
g/mL, com meia-vida plasmática de 1 dia. Apresenta boa distribuição pelo organismo com 
Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada córnea (ligação à queratina) em elevadas 
concentrações. É metabolizada no fígado, sendo que 50% de seu principal metabólito, a 6-
metilgriseofulvina, é excreta na urina. 
 
Efeitos adversos: São diversos, envolvendo distúrbios gastrointestinais (resssecamento da 
boca, náuseas, vômitos), hepatotoxicidade e alteração nas porfirias, neurológicos (cefaléia 
em 15% a 50% dos pacientes, neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope, 
vertigem, visão embaçada, edema macular transitório), dermatológicos (urticária, 
fotossensibilidade), hematológicos (diversas citopenias), renais (albuminúria e cilindrúria), 
além de efeito teratogênico e carcinogênico. 
 
Interações medicamentosas: Como a griseofulvina causa indução do sistema microssomal 
ela diminui a concentração de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a 
ação dos anticoncepcioais orais estrogênicos, mas aumenta os efeitos do álcool. O 
fenobarbital diminui os níveis de griseofulvina. 
 
Uso terapêutico: Indicação específica para o tratamento sistêmico de dermatofitoses do 
couro cabeludo e de lesões extensas de tineas da pele que não regridem bem com uso tópico 
de outras medicações. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a indicação 
de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª 
opção. A dose recomendada para adultos é de 500 mg a 1 g por dia e para crianças é de 
10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por 
períodos que variam de 1 mês (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso é contra-
indicado durante a gravidez. 
 
 
Flucitosina 
 
 É uma pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina, administrada na forma de 
pró-droga, que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito ativo) por 
ação da enzima citosina desaminase. Essa enzima está ausente ou presente em baixos níveis 
nas células de mamíferos, o que confere a essa droga uma ação seletiva. Após redução, a 5-
fluoruracil é convertida em 5-FUMP. Este é incorporado ao RNA (pela síntese de 5-FUTP, 
que forma RNAs anômalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em proteínas) 
ou é metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversível da enzima timidilato 
sintetase, que praticamente anula os níveis de dTTP (Figura 11). A ação fungicida é 
decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de 
pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucléicos. 
 
23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 11. Estrutura química da flucitosina (A) e seu mecanismo de ação nos fungos (B) 
 
Espectro de ação e resistência: – Introduzido no mercado primeiramente como 
antineoplásico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifúngico pela sua 
boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de 
cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espécies ou 
são naturalmente resistentes ou desenvolvem resistência secundária com alterações nos 
níveis da concentração inibitória mínima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640 
g/mL). Cerca de 40% das espécies de Candida apresentam esse fenômeno. O mecanismo 
da resistência é explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da 
droga (resistência primária) e pela redução da atividade das enzimas citosina desaminase eUMP pirofosforilase (resistência secundária). Em virtude dessa alta ocorrência de 
resistência, ela é sempre utilizada em associação com outro antifúngico, sendo clássico o 
sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade 
celular permitem maior penetração da flucitosina no interior da célula fúngica. Essa droga 
não é comercializada no Brasil. 
 
Farmacocinética: è uma droga de uso sistêmico que apresenta boa e rápida absorção 
gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7 
L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligação a proteínas plasmáticas menor que 4%. 
Após 1 a 2 horas da ingestão oral de 100 mg da droga é observada concentração plasmática 
máxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivídiuos normais, mas 
podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficiência renal. Apresenta concentração 
liquórica de 80% da concentração plasmática e também penetra no humor aquoso e passa a 
placenta. Cerca de mais de 75 % da droga é excretada de forma inalterada pela urina, com 
depuração semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administração se o 
paciente apresentar função renal diminuída, principalmente quando associada a anfotericina 
B que é nefrotóxica. Pode ser eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal. 
 
Efeitos adversos: As reações mais graves consistem em distúrbios da medula óssea 
(leucopenia, anemia e trombocitopenia) que são reversíveis e dose-dependentes, seguida de 
alterações hepáticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas 
gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia, enterocolite grave). A toxicidade é observada 
quando as concentrações séricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da conversão 
da droga em 5–FU pelas bactéria intestinais e são mais freqüentes em paciente com 
A B
5-Flucitosina 5-FU
5-FUTP 5-FUDP 5-FUMP
RNA 5-FdUMP
dUMP dTMP
Citosina
desaminase
Timidilato
sintase
UMP-pirofosforilase
Ribo-nucleotídeo
redutase
5-Flucitosina 5-FU
5- -FUDP 5-FUMP
RNA 5-FdUMP
dUMP dTMP
Citosina
desaminase
Timidilato
sintase
Ribo-nucleotídeo
redutase
A B
5-Flucitosina 5-FU
5-FUTP 5-FUDP 5-FUMP
RNA 5-FdUMP
dUMP dTMP
Citosina
desaminase
Timidilato
sintase
UMP-pirofosforilase
Ribo-nucleotídeo
redutase
5-Flucitosina 5-FU
5- -FUDP 5-FUMP
RNA 5-FdUMP
dUMP dTMP
Citosina
desaminase
Timidilato
sintase
Ribo-nucleotídeo
redutase
24 
 
insuficiência renal e com imunodepressões de base (AIDS e em tratamentos com radio e 
quimioterapia). 
 
Uso terapêutico: Seu uso está indicado, sempre em associação com anfotericina B 
desoxicolato ou formulação lipídica, para tratamento da meningite criptocócica em doentes 
com AIDS, de infecções por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada 
isoladamente, pois seus agentes não apresentam altas taxas de resistência. È apresentada 
comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de 
100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para 
pacientes com disfunção renal. È contra-indicada na gestação e durante a amamentação. 
 
 
Equinocandinas 
 
Há aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifúngicos, as 
equinocandinas, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma cadeia lateral 
de ácido graxo (Figura 12). A cadeia lipídica é essencial para sua atividade. A cilofungina 
foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi 
interrompido em função da toxicidade relacionada ao veículo polietilenoglicol contido na 
preparação para injeção intravenosa. Atualmente três gerações de echinocandinas 
(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clínicos, das 
quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas ). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 12. Estrutura química dos antifúngicos que inibem a síntese da parede celular, por 
impedir a formação de (1,3) D-glucanas (A) ou a formação de quitina (B). 
caspofungina
micafungina
anidulafungina
polioxina
nicomicina
pradimicina
A B
caspofungina
micafungina
anidulafungina
polioxina
nicomicina
pradimicina
A B
25 
 
A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos 
mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do 
hospedeiro, mantém o equilíbrio osmótico da célula, regula a forma da célula e também 
intermedia a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas. Ela é composta 
por uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna de polissacarídeos 
composta por β(1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoproteínas entreleçadas. 
 
 Mecanismo de ação: As equinocandinas inibem, de forma não competitiva, a biossíntese 
da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O 
seu alvo de ação, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralização da glicose-
uridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoção da 
integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima não está presente nas células 
dos mamíferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilíbrio osmótico 
importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a porção apical e 
os pontos de ramificação de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas 
não altera significativamente a pequena síntese de glucanas que ocorre nas porções das 
hifas compostas por células mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o 
“endpoint” seja definido pela mudança morfológica e não pelo clareamento do meio de 
cultura. 
 
Caspofungina 
 
Espectro de ação e resistência: Caspofungina é um derivado semi-sintético isolado a partir 
do produto da fermentação de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. É ativa 
contra espécies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azólicos de primeira 
geração), Aspergillus e Pneumocystis. Não apresenta atividade in vitro contra 
Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso é insuficiente 
para avaliar possível desenvolvimento de resistência nos fungos susceptíveis, mas não se 
resistência cruzada com outros antifúngicos. 
 
Farmacocinética: Por apresentar uma má absorção oral, só está disponível para 
administração por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligação a proteínas 
plasmáticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com má penetração no 
líquor. Atinge concentração plasmática de 1,3 g/mL após dosagem de 70 mg. Apresenta 
metabolismo hepático, não pelo sistema enzimático do citocromo P-450, mas por ação de 
metil-transferases, hidrolases e acetilação, o que não evita interações com drogas indutoras 
do metabolismo que aumentam a concentração sérica do antifúngico como: ciclosporina, 
rifampicina, dexametasona, fentoína, carbamazepina. A excreção do metabólitos é feita 
pela urina e fezes. Insuficiência hepática eleva a concentração plasmática de caspofungina, 
mas disfunção renal não altera sua cinética. 
 
Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade 
mediada pelo mecanismo da ação da droga, considerando sua seletividade. Pode 
eventualmente provocar reações durante a infusão, pois sua estrutura peptídica possibilita oaparecimento de sintomas decorrentes da liberação de histamina, ou flbite no local da 
aplicação. São relatados mínimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade. 
 
26 
 
Uso terapêutico: Caspofungina é uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de 
esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratários de Aspergilose invasiva e na 
neutropenia febril. É administrada por via endovenosa em períodos de uma hora. A dose 
recomendada para adultos é de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu 
pequeno espectro de ação e seu alto custo restringem seu uso. 
 
 
Polioxina, Nicomicina e Pradimicina 
 
A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 são antibióticos 
compostos por peptídeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and 
Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para 
investigar possíveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a 
síntese de quitina da parede celular, um polissacarídeo essencial para a manutenção da 
rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem não está presente em células de mamíferos. 
Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-N-
acetilglucosamina, impedindo assim a polimerização desse composto e produzindo fungos 
com paredes celulares suscetíveis a lise osmótica. Estudos experimentais in vitro ou em 
modelos animais têm demonstrado baixa atividade antifúngica desses compostos contra 
diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor 
efeito na inibição do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se 
observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um 
composto estável, numa formulação adequada e a custo razoável, tem impedido avanços 
para a utilização terapêutica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial há 
quase 30 anos. 
 A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12), 
e seu mecanismo de ação é baseado na ligação às manoproteinas que compõem a parede 
celular dos fungos, o que causa uma alteração cálcio-dependente na permeabilidade da 
membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos 
sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e não como monoterapia. 
Pouco é conhecido sobre a aplicação clínica dessa grupo de antifúngicos. 
 
 
Sordarinas 
 
Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas, o 
fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2), para a translocação do 
ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese 
protéica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural 
sordarino, um diterpeno glicosídico tetracíclico (Figura 13), tem demonstrado atividade 
antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos, inclusive Candida 
albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis 
carinii. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos pré-
clínicos in vivo e in vitro. Até o momento, não foi encontrada nenhuma evidência de 
genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos, além de serem 
bem tolerados por cães e ratos. 
 
 
27 
 
 
 
 
Em decorrência do avanço da tecnologia, as doenças infecciosas estão entrando em 
uma nova era, a idade “dourada” da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento 
de uma nova geração de antifúngicos começou a despontar. As formulações lipídicas da 
anfotericina B, os azólicos intravenosos de 2ª geração e as equinicandinas vêm trazendo 
boas expectativas terapêuticas para nesse novo cenário. O papel destes novos agentes, 
utilizados em esquema único ou em combinações, ainda está por ser definido, em futuro 
próximo. Em fase inicial de estudo estão outras possíveis opções de tratamento que incluem 
os peptídeos antifúngicos, como as sordarinas, e a associação com imunoestimulantes, 
especialmente as citocinas. Investimentos significativos são necessários para o 
desenvolvimento da próxima geração de antifúngicos, que se somará às opções atualmente 
disponíveis, para enfrentar a emergência dos fungos na patologia humana, particularmente 
no paciente hospitalizado. 
 
 
A seguir, como forma de revisão comparativa, são apresentadas tabelas com os 
principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006). 
 
 Toxicidade comparativa dos antifúngicos 
Tipo de toxicidade AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo 
Hepática ++ ++ ++ ++ ++ + + + + 
Nefrotóxica ++++ +++ +++ ++ - + - - - 
Hematológica + + + + +++ NR NR NR + 
Teratogênica + + + + +++ ++ ++ ++ - 
Relacionada a infusão +++ +++ +++ ++ NA - - NA + 
Anormalidades* 
eltrolíticas 
+++ ++ ++ ++ + NR - NR + 
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B 
lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal. 
Grau de toxicidade: (+) médio, (++) moderado, (++++) grave. 
NA = dado não avaliado pela falta de formulação, NR = não relatado. 
* = inclue hipocalemia e hipomegnesemia 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 13. Estrutura química das sordarinas 
28 
 
Farmacocinética comparativa dos antifúngicos 
Parâmetro 
farmacocinético 
AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco
*
 Vorico Caspo 
Biodisponibilidae oral % 5 5 5 5 80 95 50 96 5 
Efeito do alimento NA NA NA NA NE NE ES ES NA 
Total Cmax g/mL 0,5-2 4 131 0,1 80 07 11 4,6 0,83 
Ligação a proteínas % 95 95 95 95 4 10 99,6 58 84 
Penetração no LCR % 0-4 5 5 5 75 60 10 60 5 
Penetração no humor 
vitreo % 
0-38 0-38 0-38 0-38 49 28-75 10 38 0 
Penetração na urina % 3-20 5 5 4,5 90 90 1-10 2 2 
Metabolismo Hep Unk Unk Unk ntes Hep Hep Hep Hep 
Eliminação Fezes Unk Unk Unk renal Urina Hep Reanl Urina 
Meia vida, horas 50 30 173 125 3-6 31 24 6 30 
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B 
lipídica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estômago vazio, NA = nao aplicavel. , NE = 
sem efeito, * = resultado de solução oral 
 
Custo atual dos antifúngicos 
Antifúngico Via Dose Custo (US$) Apresentação Custo (R$) 
Anfotericina B desoxicolato IV 1–1,5 mg/kg 18-30,00 50 mg (1 amp) 22,00 
Anfotericina B lipossomal IV 3-5 mg/kg 942-1319,00 50 mg (1 amp) 1296,00 
Anfotericina B lipídica IV 5 mg/kg 565-942,00 100 mg (1 amp) 1987,00 
Anfotericina B coloidal IV 3-4 mg/kg 446-480,00 100 mg (1 amp) 1379,00 
Cetoconazol VO 200-400 mg 15-30,00 200 mg (10 cp) 29,00 
Fluconazol VO 200-400 mg 26-52,00 100mg (10 cp) 198,00 
Itraconazol VO 200–400mg 14-49,00 100 mg (14 cp) 140,00 
Voriconal VO 200 mg 50-75,00 200 mg (14cp) 3750,00 
Caspofungina IV 50-70 mg 288-460,00 50 mg (1 amp) 2228,00 
Terbinafina VO 250 mg 28-40,00 250 mg (1 amp) 75,00 
 
Espectro de atividade antifúngica contra os fungos mais freqüentes 
 Antifúngico 
Fungo AMB* 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo Griseo Terbina 
Candida spp + + + + + + - + 
Candida albicans + + + + + + - - 
Candida glabrata + + - + + - - 
Candida krusei + - + + - - 
Candida lusitanea - + + + + + - - 
Cryptococcus + + + + + - - - 
Paracoccidioides + + + + + - - - 
Coccidioides + - + + + - - - 
Blatomyces + - + + + - - - 
Histoplasma + - + + + - - - 
Sporothrix + - + + + - - 
Dermatófitos - - + + + - + + 
Aspergillus + - - + + + - - 
Fusarium - - - + - - - 
Scedosporium - - + - - - 
Zygomicetos - - - - - - 
Febre em 
neutropênicos 
+ - + - - + - - 
inclui formulações lipídicas 
29 
 
Principais