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1 Ciclo de Krebs Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br O ciclo de Krebs (ou ciclo do ácido tricarboxílico) é o ponto de convergência do metabolismo degradativo de carboidratos, aminoácidos, ácidos graxos e também do etanol. O ciclo de Krebs ocorre dentro da mitocôndria e inicia-se com a condensação de acetil-CoA e oxalacetato, formando outra molécula: o citrato. Essa reação é catalisada pela citrato sintase. O acetil-CoA é o produto da reação do piruvato que foi produzido na via glicolítica. Essa reação é catalisada pelo complexo enzimático piruvato desidrogenase. Compõem o complexo piruvato desidrogenase: as enzimas piruvato desidrogenase, di-hidrolipoil transacetilase e di-hidrolipoil desidrogenase; além de cinco cofatores - tiamina pirosfosfato (TPP), ácido lipoíco, coenzima A (CoA), flavina adenina dinucleotédio (FAD) e nicotinamina adenina dinucleotídeo (NAD). Reação do complexo piruvato desidrogenase Ciclo de Krebs Os TPP, CoA, FAD e NAD são derivados das vitaminas B1, B5, B2 e B3, respectivamente. Esse complexo enzimático converte o piruvato em acetil-CoA através de uma reação de descarboxilação oxidativa dentro da mitocôndria das células. Por isso, já é possível observar a redução de uma molécula de 3 carbonos, o piruvato, para uma de 2 carbonos, o acetil CoA. O outro carbono sai na forma de CO 2 . 2 Ci cl o de K re bs Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br O ciclo de Krebs se inicia quando ocorre a junção de acetil-CoA com o oxalacetato, formando o citrato. O citrato, então, é isomerizado a isocitrato e forma um intermediário - o cis-aconitato - pela ação da enzima aconitase. O centro ativo dessas enzimas contém ferro enxofre, que é muito importante para a catálise. O isocitrato é oxidado a α-cetoglutarato, reduz uma molécula de NAD+ e libera mais uma molécula de CO 2 . A enzima que catalisa essa reação é a isocitrato desidrogenase. 3 Ci cl o de K re bs Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br Em seguida, o succinil CoA é convertido a succinato a partir da enzima succinil CoA sintetase. Essa reação é acoplada à síntese de outro composto rico em energia, um nucleosídio trifosfato. O nucleosídio trifosfato poderá ser o ATP ou o GTP. A próxima etapa é a conversão de succinato em fumarato. Essa reação é catalisada pela enzima succinato desidrogenase, também conhecida como complexo II. Primeiro ocorre a oxidação do succinato a fumarato e o FAD é reduzido a FADH 2 . O FADH 2 faz parte da enzima e não é liberado na reação. Os elétrons e prótons do FADH 2 são transferidos para a ubiquinona, ou coenzima Q. O fumarato pode ser hidratado a malato pela ação da enzima fumarase. E, finalmente, a malato desidrogenase oxida malato a oxalacetato, reduzindo mais uma molécula de NAD+ e fechando o ciclo. 4 Ci cl o de K re bs Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br Ao final do processo, o ciclo de Krebs produziu: 1 GTP (ATP), 3 NADH, 1 FADH 2 , liberou duas moléculas de CO 2 e os intermediários, que continuam no ciclo. Embora o ciclo de Krebs contribua apenas com 1 ATP, ele participa diretamente da formação de grande parte do ATP celular, pois grande parte da energia da oxidação do acetil-CoA é conservada sob a forma de coenzimas reduzidas. Assim, a oxidação dessas coenzimas é etapa fundamental da cadeia transportadora de elétrons e local de grande parte da síntese de ATP em situações onde o oxigênio está presente. Os compostos intermediários do ciclo podem ser utilizados como precursores em vias de biossíntese. A eventual retirada desses intermediários passa a ser compensada por outras reações. Essas reações de preenchimento são denominadas anapleróticas. Saldo final: 1 GTP (ATP), 3 NADH, 1 FADH2 e 2 moléculas de CO2 5 Ciclo de Krebs EXERCÍCIOS. Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br 1. Qual é a constituição do Ciclo de Krebs na produção de energia, uma vez q cada volta só produz uma ATP? 2. Além da oxidação do acetato, qual a outra função do Ciclo de Krebs? 3. O que são como agem o NADH e o FADH? 4. O que são reações anapleuróticas? 5. Relacione a piruvato carboxilase com a presença ou não de Acetil-CoA. 6. Como ocorre a regulação do ciclo a partir do complexo piruvato desidrogenase? 7. Por que o CAC deve ficar inibido na ausência de O2 se esta via não utiliza esta molécula? Por que a glicólise não fica? 8. Interprete: “O Ciclo de Krebs é uma via metabólica anfibólica e anaplerótica”. 9- De que maneira a relação ATP/ADP > 1 influenciará na velocidade do ciclo de Krebs? 10- A regulação do ciclo de Krebs incide principalmente sobre o que? questão resolvida na aula 6 EX ER CÍ CI OS Estude com a gente! www.biologiatotal.com.br gabarito. Resposta da Questão 1: Embora o ciclo gere apenas um ATP, um grande fluxo de elétrons é fornecido para a cadeira respiratória, através de NADH e FADH 2 . Então, esta leva à formação de um grande número de moléculas de ATP durante a fosforilação oxidativa. Resposta da Questão 2: Uma outra função do ciclo de Krebs é a anabólica, onde os compostos intermediários podem ser utilizados como precursores em vias biossintéticas: oxaloacetato e α-cetoglutanato que formarão, respectivamente, aspartato e glutamato. Resposta da Questão 3: NADH: estado reduzido da oxidação do NAD - dinucleótido de nicotinamida-adenina, que é usado como “transportador de eletrons” nas reações metabólicas de oxi-redução, tendo um papel preponderante na produção de energia para a célula. FAD - dinucleótido de flavina e adenina (FAD), também conhecido como flavina-adenina dinucleótido e dinucleótido de flavina-adenina. É um cofator orgânico (coenzima), necessárias ao funcionamento das enzimas. Também é um transportador de elétrons , produzindo energia para a célula. Resposta da Questão 4: Algumas reações, tais como o catabolismo de determinados aminoácidos, produzem intermediários do ciclo e são denominadas reações anapleuróticas. Resposta da Questão 5: Este ciclo inicia-se quando o piruvato que é sintetizado durante a glicólise é transformado em acetil-CoA (coenzima A) por ação da enzima piruvato desidrogenase. Resposta da Questão 6: É regulada por mecanismos alostericos e covalentes. O complexo do piruvato desidrogenase dos mamíferos é fortemente inibido por ATP e por acetil CoA e NADH, os produtos da reação catalisada pelo complexo. Essa inibição alosterica do piruvato é muito aumentada quando estão presentes ácidos graxos de cadeia longa. Resposta da Questão 7: Para quebrar glicose o oxigênio não é necessário, mas para oxidação completa desse carboidrato o oxigênio funciona como aceptor final de elétrons da cadeia transportadora de elétrons. Assim sem oxigênio, essa cadeia para e não irá reoxidar as moléculas de NADH e FADH 2 congestionado e diminuindo a velocidade do ciclo de Krebs. Resposta da Questão 8: O ciclo de Krebs é uma via anfibólica isto é, ela serve tanto para processo catabólicos quanto anabólicos. Ela não funciona apenas no catabolismo oxidativo de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, mas, como nos ancestrais anaeróbios, também fornece precursores para muitas vias biossintéticas. As reações anapleróticas repõe os intermediários do ciclo do ácido cítrico. Resposta da Questão 9: O aumento da concentração de ATP intracelular modula negativamente algumas enzimas presentes no ciclo do ácido cítrico, ocasionando por exemplo no acúmulo de citrato que sai da mitocôndria. Resposta da Questão 10: Sobre a produção de citrato e sobre sua oxidação a dióxido de carbono e oxalacetato.
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