Eletroterapia

Prévia do material em texto

�
�
�����������	�
�
��
��������
��
����
��������
��������
�
���������
�����
�����������
��
��
 ��������
��!��������"�����������#�$%����&
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
'�(������)��������������
��������
�
������*��+��,������
+�
����
�
��
����������-�,����
��������)������
��
���
���.�����
�������������!/0
����
1��2���3���
��-��$����
�����
��3������-�����
�����
�����(��������
���(�����
3�������3������3�������
3����������4�
3���
������5�(���1�����
3�����+������
��
������������
��
6�
���������7�-��������
�������
� 6�
������%�����6��)��
�
�
SUMÁRIO 
 Apresentação, Objetivos e Metas 1
 
 Apresentação dos Autores 4
 
Capítulo I Conceitos Básicos sobre Eletricidade Aplicados ao Tratamento 
Eletroquímico do Câncer 
20
Introdução 21
A Corrente Elétrica Constante 21
Diferença de Potencial entre dois Pontos 21
Fontes de Corrente e de Tensão 24
Aplicação dos Conceitos Básicos de Eletricidade ao Tratamento 
Eletroquímico do Câncer 
25
Capítulo II Eletroterapia para o Câncer em Cães e Gatos 27
Introdução 28
A Eletroterapia na Medicina Veterinária da UFRGS 28
Conclusões 34
Referências bibliográficas 35
 Anexo: Fotografias de Animais Com Carcinomas Tratados por ETT 36
Capítulo III Melanoma Cutâneo Metastático 40
Visão Global 41
Terapia Alvo-Molecular 42
Inibidores do KIT 45
Imunoterapia 46
Quimioterapia 51
Ressecção cirúrgica 52
Radioterapia 53
Fluxograma 53
Referências bibliográficas 55
Capítulo IV Eletroterapia Tumoral 59
 Introdução 60
 A Eletroterapia Tumoral 62
 Histórico 64
 Mecanismos de Ação Antitumoral Conhecidos 67
 Mecanismos de Morte Celular Induzidos pela Corrente Elétrica 74
 Efeitos da Corrente Elétrica sobre a Mitocôndria e o Metabolismo 
Oxidativo Celular 
76
 A Hipótese das Cloraminas: Uma Nova Abordagem Terapêutica 81
 Referências bibliográficas 84
�
Capítulo V Efeitos da corrente elétrica contínua de baixa intensidade no 
metabolismo glicolítico de células humanas leucêmicas 
90
Introdução 91
Avaliação da atividade da enzima fosfofrutocinase-1 92
 Atividade enzimática após 1º estímulo elétrico pelo FEI 93
 Atividade enzimática após 2º estímulo elétrico pelo FEI 95
 Avaliação do consumo de glicose 97
 Consumo de glicose após 1º estímulo elétrico pelo FEI 97
 Consumo de glicose após 2º estímulo elétrico pelo FEI 98
 Referências bibliográficas 102
 
Capítulo VI Estudo da potencialidade de ácidos aminados encapsulados em 
nanopartículas de poli-�-caprolactona para uso na eletroterapia 
do câncer 
104
 Introdução 105
 Sistemas de liberação nanoparticulados 107
Seleção de ácidos aminados e de derivados para geração de 
cloraminas 
111
 Desenvolvimento de nanopartículas de PCL encapsuladas com 
ácidos aminados 
112
 Citotoxicidade do tratamento elétrico quando associado à 
nanopartículas de L-tirosina e L-triptofano 
115
 Referências Bibliográficas 121
 
Capítulo VII Eletroterapia e Nanotecnologia em modelos animais 125
 Introdução 126
 Materiais e métodos 126
 Resultados e Conclusões 129
 
Capítulo VIII Polímeros Condutores 134
 Prefácio 135
 Introdução 136
 Polímeros Intrinsecamente Condutores – PIC’s 137
 Dopagem em Polímeros Condutores 138
 Polianilina 140
 Síntese da Polianilina 141
 Dopagem da PAni 144
 Considerações Finais 147
 Referências bibliográficas 148
 
Capítulo IX Genotoxicidade e Mutagenicidade de Eletroterapia Tumoral 152
Introdução 153
Considerações gerais sobre os mecanismos de reparo do DNA 156
Reparos pela simples reversão da lesão 158
Mecanismo de reparo por excisão de base 158
Mecanismo de reparo por excisão de nucleotídeos 159
Mecanismo de reparo recombinacional 161
Reparo por translesão 161
�
Sistema SOS 161
Avaliação do potencial mutagênico e genotóxico 163
Cepas bacterianas e bacteriófagos 163
Tratamento com corrente elétrica 164
Ensaio de citotoxicidade celular bacteriana após estímulo elétrico 164
Ensaios de mutagenicidade 165
Mutagênese para resistência à rifampicina RIFS � RIFR 165
Ensaio de mutação reversa bacteriana (AMES) 167
Ensaios de genotoxicidade 169
Comparação das curvas de cepas deficientes em reparo 169
Reativação de bacteriófagos pela célula hospedeira - comparação 
entre cepas selvagens e deficientes em mecanismo de reparo 
169
Indução lisogênica 171
 Ensaios in vivo 173
 Ensaio Cometa 173
 Ensaio do micronúcleo 175
 Perspectivas 176
 Referências bibliográficas 177
 
Capítulo X Atividade antifúngica de correntes elétricas contínuas de baixa 
intensidade em modelo de Candida albicans
180
 Introdução 181
 Referências Bibliográficas 196 
ANEXOS 1-13 Lista de artigos publicadas pelo grupo 201
ANEXOS - 1 
Cell surfasse alterations induced by methylene blue and direct 
eletric current in Escherichia coli
ANEXOS - 2 Damage induction by direct electric current in tumoural target cells 
ANEXOS - 3 Cellular damage and altered carbohydrate expression in P815 tumor 
cells induced by direct electric current: an in vitro analysis 
ANEXOS - 4 Direct current decreases cell viability but not P-Glycoprotein 
expression and function in human multidrug resistant leukemic cells 
ANEXOS - 5 Exposure of human leukemic cells to direct electric current 
ANEXOS - 6 Electrocchemical therapy to treat cancer (in vitro treatment) 
ANEXOS - 7 Comparative study applying constant current source and constant 
voltage source to treat cancer using the electrochemical therapy 
ANEXOS - 8 The electro-ionic flow generated by a direct electric current delays 
cell growth and modifies the glycolytic metabolism of human 
promyelocytic leukemia HL-60 cells 
ANEXOS - 9 Study of the potential of amino acid loaded Poly-�-caprolactone 
nanoparticles for use in cancer electrotherapy 
ANEXOS - 10 L-Tyrosine-loaded nanoparticles increase the antitumoral activity of 
direct electric current in a metastatic melanoma cell model 
ANEXOS - 11 Efects of direct electric current on Herpetomonas samuelpessoai: an 
ultrastructural study 
ANEXOS - 12 Antitumor effects of electrochemical treatment 
�
ANEXOS - 13 Volumen tumoral y densidad de corriente eléctrica generada por um 
sistema de arreglos de eléctrodos com corriente eléctrica directa: 
estudo experimental y teórico 
��
�
�
�
Apresentação, Objetivos e Metas: 
Este material foi confeccionado com o objetivo de oferecer aos estudantes de Pós-
Graduação em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da UFRJ, um guia 
que os auxilie a acompanhar de maneira didática e orientada, o conteúdo teórico e 
prático da disciplina intitulada: “Eletroterapia: Conceitos Práticos e Teóricos” (FFF 
761). Esta disciplina vem sendo oferecida aos pós-graduandos em Ciências 
Farmacêuticas, desde o ano de 2007, de maneira ininterrupta, sob a coordenação da 
Profa. Dra. Carla Holandino Quaresma, docente permanente do Programa de Ciências 
Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Com uma carga horária total de 30 
horas, dividida em atividade teóricas, práticas e discussão de artigos científico, nosso 
objetivo geral é fornecer ao estudante de pós-graduação os conceitos teóricos e práticos 
sobre o uso de campos elétricos em sistemas biológicos, com ênfase na Eletroterapia 
Tumoral. 
O uso de correntes elétricas na medicina para o tratamento de diversas enfermidades, 
alívios de sintomas, estimulações neuromusculares, inclusive em casos de lesões do 
sistema nervoso central, é prática comum há bastante tempo e seus benefícios são 
inquestionáveis. Contudo, os mecanismos associados às propriedades terapêuticas de 
correntes elétricas (CE) não são completamente elucidados. Entretanto, isso não impede 
o uso deste agente físico na medicina, o que de fato vem sendo comprovado para o 
tratamento de diferentes neoplasias. Muitos trabalhosvêm sendo publicados nos últimos 
anos descrevendo a eficácia da aplicação de correntes elétricas contínuas para o 
tratamento e destruição de tumores, recurso terapêutico denominado de Eletroterapia 
Tumoral (ETT), em diferentes países, como: Brasil, Cuba, China, Alemanha, dentre 
outros. Resultados experimentais bastante promissores e eficazes têm sido 
��
�
demonstrados por grupos brasileiros que vêm trabalhando in vivo e in vitro na busca 
pela consolidação e o entendimento dos mecanismos de ação relacionados à ETT. Nesse 
sentido, o grupo coordenado por Holandino e colaboradores vem avançando de maneira 
bastante significativa em relação aos mecanismos de ação envolvidos com a ETT. 
Nosso foco principal diz respeito ao uso de correntes elétricas contínuas e suas 
propriedades antitumorais em diferentes linhagens tumorais, algumas destas resistentes 
à múltiplas drogas. Além disso, visando aumentar a eficácia da ETT, Holandino e 
colaboradores patentearam uma inovação tecnológica, na qual a associação da 
nanotecnologia a correntes elétricas de baixa intensidade (mA), foi capaz de 
potencializar de maneira estatisticamente significativa, os efeitos antitumorais deste 
agente físico. Esta associação vem sendo feita com substâncias naturais e isentas de 
efeitos colaterais, que são os ácidos aminados. Até o momento, três ácidos aminados 
foram testados, tendo sido maior a citotoxicidade da corrente elétrica quando em 
associação a L-tirosina, L-triptofano e L-glutamina, tanto na forma livre, quanto na 
forma de nanopartículas. Os sistemas nanoestruturados devido ao seu tamanho 
nanométrico, são permeáveis ao meio intracelular, penetrando até mesmo no interior de 
capilares. Nossos estudos evidenciaram que o uso de nanopartículas de L-tirosina 
potencializaram em cerca de 6.000 vezes os efeitos antitumorais da CE, utilizando 
concentrações significativamente menores de ácidos aminados, com efeitos antitumorais 
equivalentes e até mesmo superiores. 
Este e outros estudos foram compilados neste CD com foco principal voltado às 
propriedades antitumorais de CE. Entretanto, outros potenciais terapêuticos tem sido 
atribuídos a estes agentes físicos, dentre os quais citamos o potencial microbicida. 
Recentemente, nosso grupo iniciou as pesquisas acerca do potencial fungicida de CE, o 
qual vem se mostrando bastante promissor, quando amostras de Candida albicans
foram avaliadas. Este trabalho vem motivando a busca por novas atividades 
terapêuticas, como o potencial leishmanicida previamente descrito por outros autores e 
atualmente em estudo em nosso laboratório. 
Agradecemos o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio de Janeiro (FAPERJ) 
que vem acreditando no potencial terapêutico de correntes elétricas, apoiando este e 
outros projetos relacionados à eletroterapia. Agradecemos também a todos os estudantes 
de iniciação científica, mestrado, doutorado que vem desenvolvendo seus projetos de 
pesquisa sob a nossa orientação, trazendo informações relevantes e fundamentais para a 
��
�
compreensão dos mecanismos de ação das correntes elétricas contínuas. Um 
agradecimento especial ao biólogo, fisioterapeuta, acupunturista e mestre em Biofísica, 
Venicio Féo da Veiga que de maneira incansável, trabalhou na formatação deste 
material. 
Desejamos que este material seja útil a todos aqueles que se interessam por novas 
tecnologias terapêuticas, eficazes, de baixo custo e poucos efeitos colaterais, de simples 
manuseio e grande reprodutibilidade, como o tratamento elétrico. 
Carla Holandino Quaresma 
Doutora em Ciências, Profa. Associado da Faculdade de Farmácia 
Coordenadora do Laboratório Multidisciplinar de Ciências Farmacêuticas 
Apoio Financeiro: 
�
��
�
Apresentação dos Autores: 
Este trabalho foi confeccionado a várias mãos, todas elas envolvidas com a temática da 
Eletroterapia. Passamos a apresentação de cada autor, expressando novamente nossos 
agradecimentos e reconhecimento pelo empenho na elaboração de cada capítulo. 
Carla Holandino Quaresma: farmacêutica formada pela UFRJ (1992). Mestrado em 
Biofísica e Doutorado em Ciências pelo Instituto de Biofísica Carlos Chagas (1994; 
2000). Especialista em Homeopatia (2004) e Membro Titular do Instituto 
Hahnemanniano do Brasil (IHB/UNIRIO). Professora Associada da Faculdade de 
Farmácia da UFRJ e coordenadora do Laboratório Multidisciplinar de Ciências 
Farmacêuticas. Membro do Conselho Fiscal da Associação Brasileira de Farmacêuticos 
Homeopatas (ABFH; gestão 2013-2014) e do Comitê Técnico Temático da 
Farmacopeia Homeopática Brasileira (ANVISA). Participou na elaboração da Terceira 
Edição da Farmacopeia Homeopática Brasileira. Membro do Grupo de Trabalho em 
Homeopatia do CFF (GT/CFF), no ano de 2011 e do Grupo de Trabalho sobre insumos 
homeopáticos (2013) do CFF. Membro Permanente da Comissão de Pós-Graduação e 
Pesquisa da FF e do NPPN (CPPG) e do Conselho Deliberativo da CPPFAR. 
Coordenadora do Curso de Pós-Graduação lato sensu de Manipulação Farmacêutica da 
UFRJ. Chefe do Departamento de Medicamentos da Faculdade de Farmácia (2004-
2009). Responsável pelas disciplinas de graduação (Farmacotécnica I; Farmacotécnica 
II; Estágio Supervisionado em Farmácia Homeopática; Farmacotécnica Homeopática) e 
Pós Graduação (Eletroterapia Tumoral: Aspectos Teóricos e Práticos; Ferramentas 
Científicas para Compreensão dos Sistemas Dinamizados: a Homeopatia nos Dias de 
Hoje) da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Diretora Técnica do Laboratório de 
Homeopatia da Farmácia Universitária da UFRJ. Colaboradora dos Programas de Pós-
Graduação do Instituto de Microbiologia e do Programa de Biotecnologia Vegetal, 
ambos da UFRJ. 
Dra. Carla Holandino Quaresma 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/7921071460655010 
�
��
�
Álvaro Augusto da Costa Leitão: possui graduação em Ciências biológicas - 
Modalidade Médica pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (1969), mestrado 
em Ciências Biológicas (Biofísica) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1971) 
e doutorado em Ciências Biológicas (Biofísica) pela Universidade Federal do Rio de 
Janeiro (1977) e estagios de Pos-Doutorado no CNRS (França) em 1978/9 e 1994/5 e 
CNDR (Itália) em 2006. Atualmente é professor associado da Universidade Federal do 
Rio de Janeiro, consultor da Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de 
Janeiro, consultor - Financiadora de Estudos e Projetos, consultor da Fundação de 
Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, consultor do Conselho Nacional de 
Desenvolvimento Científico e Tecnológico e consultor da Coordenação de 
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, para projetos e bolsas. Revisor ad hoc 
de diversas editoras científicas para análise de Trabalhos. Tem experiência na área de 
Biofísica, com ênfase em Radiobiogia e Fotobiologia, atuando principalmente nos 
seguintes temas: Radio e Fotobiologia, Reparação de DNA, Mutagênese e 
Genotoxicidade. Membro do INCT - PROJETO Instituto Nacional de Ciência e 
Tecnologia para Pesquisa Translacional em Saúde e Ambiente na Região Amazônica 
INPeTAm. 
Dr. Álvaro Augusto da Costa Leitão 
Link CV Lattes: http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/busca.do
��
�
André Luís Souza dos Santos: microbiologista formado pelo curso de Ciências 
Biológicas: modalidade Microbiologia e Imunologia (1999) pela Universidade Federal 
do Rio de Janeiro (UFRJ). Mestrado (2000) e Doutorado (2002) em Ciências 
(Microbiologia) pela Pós-Graduação em Microbiologia do Instituto de Microbiologia 
Paulo de Góes (IMPG) da UFRJ. Professor Associado do Departamento de 
Microbiologia Geral do IMPG-UFRJ e coordenador do Laboratório de Investigação de 
Peptidases (LIP). Membro permanente de dois Programas de Pós-Graduação: 
Microbiologia (IMPG-UFRJ) eBioquímica (Instituto de Química-UFRJ). Bolsista de 
Produtividade nível 1C do CNPq e Cientista do Nosso Estado pela FAPERJ. Vice-
coordenador do Bacharelado em Ciências Biológicas: modalidade Microbiologia e 
Imunologia (2008-2010). Experiência na área de Microbiologia, com ênfase em 
Parasitologia e Micologia, atuando principalmente nos seguintes temas: expressão de 
proteases e efeito de inibidores proteolíticos sobre a biologia celular e virulência de 
microrganismos. 
Dr. André Luís Souza dos Santos 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/1705068704334079
��
�
Antonio Carlos Buzaid: o Dr. Antonio C Buzaid graduou-se pela Universidade de São 
Paulo onde recebeu o prêmio Fundação Rockfeller de Melhor Aluno de Cadeiras 
Básicas. Realizou um Fellowship em Hematologia e Oncologia na Universidade do 
Arizona onde foi laureado com o prêmio Eleanor B Connel de melhor fellow. Logo após 
foi Ex Professor Assistente da Universidade de Yale e Diretor Médico do Centro de 
Melanoma e Co-Diretor do Centro de Câncer de Pulmão desta Universidade por 4 anos. 
A seguir, foi Ex Professor Associado do Hospital MD Anderson Cancer Center e 
Diretor Médico do Centro Multidisciplinar de Melanoma e Câncer de Pele por 5 anos. 
De 1998 a 2010 foi Diretor Fundador do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-
Libanes. Em Março de 2011 tornou-se Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital 
São José. 
 
Dr. Antonio C Buzaid 
�
	�
�
Cesar Augusto Antunes Teixeira: farmacêutico formado pela UFRJ (2004), Mestre 
(2010) e Doutor (2013) em Ciências Farmacêuticas pela UFRJ com experiência em 
farmácia hospitalar e clínica. Professor Adjunto do Departamento de Fármacos e 
Medicamentos da Faculdade de Farmácia da UFRJ, responsável pelas disciplinas de 
graduação (Farmácia Hospitalar e Estágio Supervisionado em Farmácia Hospitalar) e 
colaborador nas disciplinas de graduação (Farmacotécnica Hospitalar e Bases da 
Terapêutica Racional) e pós-graduação (Eletroterapia Tumoral: Aspectos Teóricos e 
Práticos) da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Tutor e Preceptor do Programa de 
Residência Integrada Multiprofissional da UFRJ. 
�
Dr. Cesar Augusto Antunes Teixeira 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/6416349290997317
�
�
Eduardo Ricci-Júnior: graduado em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de Ciências 
Fatmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da Universidade de São Paulo (USP), 
Mestrado e Doutorado em Ciências Farmacêuticas modalidade Fármacos e 
Medicamentos pela FCFRP-USP. Atualmente é professor Adjunto da Faculdade de 
Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (FF-UFRJ). Concentra atividade 
de ensino, pesquisa e extensão na modalidade fármacos e medicamentos com ênfase em 
farmacotécnica. Atua em cursos de formação técnica e especializada Pós-Graduação 
Latu Sensu e Stricto Sensu na FF-UFRJ. Os projetos de pesquisa em curso contam com 
o apoio institucional do Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da FF-
UFRJ focando o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos tópicos e 
sistêmicos. Na área de Nanociência e Nanotecnologia chefia e orienta equipe de 
pesquisadores composta por alunos de mestrado e iniciação científica.
Dr. Eduardo Ricci-Júnior 
Link para CV lattes: 
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4767161H6 
���
�
Gleyce Moreno Barbosa: farmacêutica formada pela UFRJ (2008). Mestrado em 
Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia/UFRJ (2011). Doutoranda em 
Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia/UFRJ, com ênfase em eletroterapia 
aplicada a microrganismos. Especialista em Homeopatia pelo Instituto Hahnemanniano 
do Brasil (IHB, 2013). Especialista em Farmacologia pela Associação Brasileira de 
Farmacêuticos (ABF, 2013). Técnica em Biotecnologia pelo Instituto Federal de 
Educação, Ciência e Tecnologia (2005). Técnica do Laboratório Multidisciplinar em 
Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia / UFRJ (desde 2005). Farmacêutica 
Hospitalar de 2009 a 2011 no Hospital Estadual Santa Maria (Rio de Janeiro), 
especializado em tuberculose. Professora temporária, de 2012 a 2013, na Faculdade de 
Farmácia da UFRJ, atuando na área de Tecnologia Farmacêutica Integrada, na qual 
ministrava aulas nas disciplinas de graduação Farmacotécnica I e Farmacoténica II e 
supervisionava o Estágio Supervisionado em Farmácia Alopática e o Estágio 
Supervisionado em Farmácia Homeopática. Atualmente continua supervisionando 
alunos de graduação no Estágio Supervisionado em Farmácia Homeopática. 
MSc Gleyce Moreno Barbosa
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/3723160806551061 
���
�
Luciana Macedo Brito: possui graduação em Farmácia pela Universidade Federal do 
Rio de Janeiro (2007). Realizou Mestrado em Ciências Farmacêuticas pela 
Universidade Federal do Rio de Janeiro (2009) tendo como tema de dissertação 
“Correntes elétricas contínuas de baixa intensidade para o tratamento do câncer”. 
Obteve grau de doutora em Ciência e Tecnologia de Polímeros no Instituto de 
Macromoléculas Professora Eloisa Mano (IMA-UFRJ) (2013) com pesquisa na área de 
nanocompósitos poliméricos para liberação de fármacos. Realizou doutorado sanduiche 
na Universidade Técnica de Lisboa atuando na área de Ressonância Magnética Nuclear 
e tempos de relaxação de prótons. Realizou estágio pós-doutoral na Universidade de 
Helsinki, desenvolvendo pesquisa na área de modificação química de biopolímeros para 
aplicações em farmácia. Atualmente é bolsista de pós-doutorado do CNPq no Instituto 
de Macromoléculas Professora Eloisa Mano (IMA-UFRJ) e Professora Adjunto da 
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro. Atua na área de desenvolvimento de 
nanocompósitos poliméricos obtidos por spray dryer para liberação controlada de 
fármacos. Tem experiência na área de Farmácia atuando principalmente nos seguintes 
temas: desenvolvimento de nanocompósitos poliméricos e liberação controlada de 
fármacos, corrente elétrica para o tratamento do câncer, metabolismo glicolítico. 
Dra. Luciana Macedo Brito
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/3255232403908778 
���
�
Marcelo Marcos Morales: possui graduação em Medicina pela Universidade de São 
Paulo (1995) e doutorado em Ciências Biológicas (Biofísica) pela Universidade Federal 
do Rio de Janeiro (1998). É atual Secretário Geral e Ex-Presidente da Federação Latino 
Americana de Sociedades de Biofísica (LAFeBS), Ex-Presidente da Sociedade 
Brasileira de Biofísica (SBBf) e seu atual Secretário Geral, Ex-Coordenador do 
Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA) do Ministério 
da Ciência e Tecnologia e Inovação (MCTI), Ex-Presidente da Comissão de Ética com 
Animais da UFRJ, Membro do Conselho da União Internacional de Biofísica (IUPAB), 
Coordenador do Programa de Pós-Graduação Latino Americano de Biofísica 
(POSLATAM - ligado a IUPAB), Secretário da Federação de Sociedades de Biologia 
Experimental (FESBE), Secretário da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência 
(SBPC). Professor Associado da Universidade Federal do Rio de Janeiro tem sua linha 
de pesquisa centrada na área de Biofísica, com ênfase em Biofísica Celular e Biologia 
Molecular. Atua principalmente nos seguintes temas: a) Expressão Gênica de 
transportadores iônicos no epitélio renal e pulmonar; Terapias Celulares (células tronco) 
em doenças renais e pulmonares; c) Terapia Gênica utilizando vetores virais e 
nanopartículas. Seus resultados de pesquisa pré-clinica já estão em fase de testes em 
seres humanos, tal como ocorre com a terapia utilizando células tronco derivadas de 
medula óssea para o tratamento da silicose pulmonar (pesquisa clínica fase I).
Dr. Marcelo Marcos Morales 
Link para CV lattes: 
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4766601D2 
���
�
Marcos Telló: engenheiro eletricista com Mestrado na área de Campos 
Eletromagnéticospela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) e Doutorado 
realizado no Departamento de Energia Nuclear da Universidade Federal do Rio Grande 
do Sul (UFRGS). Entre os cursos realizados cita-se o Pratical and Theoretical Course 
in Radiotherapy, promovido pelo Royal Marsden Trust and Institute of Cancer, RMT – 
ICR, Inglaterra. É Professor Titular da Faculdade de Engenharia da Pontifícia 
Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Participa como pesquisador nos 
seguintes grupos de pesquisa: Grupo de Oncologia Veterinária (ONCOVET), do 
Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HCV-
UFRGS), do Grupo de Pesquisa em Manufatura Integrada Por Computador (GPCIM), 
da PUCRS, do Grupo de Engenharia em Compatibilidade Eletromagnética (GEMCO), 
da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) e do Grupo de Modelagem e 
Análise de Sistemas de Potência da UFRGS. Atua como co-orientador de Dissertações 
de Mestrado e Teses de Doutorado junto ao Programa de Pós-Graduação em Engenharia 
Elétrica da UFRGS. Sua área de interesse principal caracteriza-se pela pesquisa 
utilizando campos elétricos e magnéticos no tratamento de neoplasias. Possui três livros 
publicados, sendo dois livros referentes à aplicação de campos eletromagnéticos em 
engenharia e um livro referente à aplicação da eletricidade no tratamento do câncer. 
Colaborou de forma decisiva para viabilizar, no Brasil, a aplicação em seres humanos 
com câncer dos tratamentos utilizando corrente elétrica contínua de baixa intensidade 
(2006 e 2007) e de pulsos elétricos associados a quimioterápicos (2012 e 2013). 
Foi revisor do periódico IEEE Transactions on Magnetics e é revisor regular de artigos 
submetidos ao IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (IEEE EMBC). 
Colabora como Professor convidado, da disciplina: Eletroterapia Tumoral – Aspectos 
Teóricos e Práticos do Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Farmácia da UFRJ. 
 
Dr. Marcos Telló 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/0009486204314531 
���
�
Marina das Neves Gomes: Farmacêutica formada pela UFRJ (2005). Habilitação em 
Farmácia Industrial (2006). Mestrado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de 
Farmácia da UFRJ (2010). Especialista em Homeopatia (2010) pelo Instituto 
Hahnemanniano do Brasil (IHB/UNIRIO). Professora do Instituto Federal de Educação, 
Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro (IFRJ). Responsável pelo Laboratório de 
Farmácia do IFRJ (2011-atual). Responsável pelas disciplinas de Farmácia Hospitalar, 
Fundamentos em Farmácia, Homeopatia, Tecnologia em Cosméticos. Membro do grupo 
de pesquisa de Química Medicinal (IFRJ). 
 
MSc Marina das Neves Gomes 
Link para o Lattes: http://lattes.cnpq.br/2750675788568015 
���
�
Mauro Sola-Penna: farmacêutico pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1991) e doutor 
em Ciências Biológicas (Biofísica) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994). 
Realizou estágios de Pós-Doutoramento no Departamento de Bioquímica Médica/ICB/UFRJ, 
entre 1994 e 1995 e no Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes/UFRJ entre 1996 e 
1997. Atualmente é Professor Associado da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Desde 
1996 chefia o Laboratório de Enzimologia e Controle do Metabolismo (LabECoM), da 
Faculdade de Farmácia da UFRJ, onde coordena Projetos de Pesquisa na área de Estabilização 
Estrutural e Funcional de Enzimas, Controle do Metabolismo Energético, Alterações 
Metabólicas Associadas a Patologias como o Câncer, o Diabetes Mellitus e Infecções Virais e 
Biotecnologia Farmacêutica, além de orientar alunos de Mestrado e Doutorado junto a 
diferentes Programas de Pós-Graduação. 
 
Dr. Mauro Sola-Penna 
Link para CV lattes: 
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4784756Z8 
���
�
Luciana de Oliveira e Oliveira: possui graduação em Medicina Veterinária pela Universidade 
Federal do Rio Grande do Sul (1993) e mestrado em Medicina Veterinária pela Universidade 
Federal de Santa Maria (1999). Atualmente é médica veterinária do Hospital de Clínicas 
Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Tem experiência na área de 
Medicina Veterinária, com ênfase em Clínica Cirúrgica Animal, atuando principalmente nos 
seguintes temas: oncologia, clínica e cirurgia veterinária.
MSc Luciana de Oliveira e Oliveira 
Link para CV lattes: 
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4723652Z1 
���
�
Paulo Henrique de Souza Picciani: possui graduação em Engenharia Química pela 
Universidade Federal do Paraná (2001), mestrado em Química Analítica pela Universidade 
Federal do Paraná (2004) e doutorado em Ciências, Ciência e Tecnologia de Polímeros pelo 
Instituto de Macromoléculas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (2008). Atualmente é 
professor adjunto no Instituto de Macromoléculas Professora Eloisa Mano, onde atua na área de 
dispositivos poliméricos e aplicações. Tem experiência na área de Ciência e Tecnologia de 
Polímeros com ênfase em polímeros eletroativos e polímeros derivados de celulose, atuando 
principalmente nos seguintes temas: polímeros condutores, complexos metálicos, materiais 
nanoestruturados e condutores orgânicos.
Dr. Paulo Henrique de Souza Picciani 
Link CV lattes: 
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4704825J2 
�	�
�
Vania Emerich Bucco de Campos: farmacêutica/Bioquímica formada pela 
Universidade de Cuiabá (2004), Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de 
Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (2008) e Doutora em Ciências e 
Tecnologia de Polímeros pelo Instituto de Macromoléculas Prof. Eloísa Mano / UFRJ 
(2013). Possui experiência na área de dispensação de medicamentos, organização e 
gerenciamento de farmácia. Na pesquisa, tem experiência em Eletroterapia tumoral e 
atua na área da nanotecnologia desenvolvendo novos carreadores para liberação de 
ativos hidrofílicos e lipofílicos. Neste campo, utiliza técnicas de encapsulamento e 
incorporação de fármacos em sistemas nanoestruturados com o objetivo de desenvolver 
novas formulações farmacêuticas, cosméticas e veterinárias. No período de Dez-2011 a 
Jun-2012 desenvolveu parte da pesquisa do doutorado na Wayne State University 
(USA). Desde outubro de 2013, realiza pesquisas de pós-doutorado pelo Instituto de 
Macromoléculas / UFRJ. 
Dra. Vania Emerich Bucco de Campos 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/6340697934159989 
�
�
�
Venicio Féo da Veiga: possui graduação em Ciências Biológicas pela Universidade 
Santa Úrsula (1980), graduação em Fisioterapia pela Faculdade de Reabilitação da 
Associação de Solidariedade a Criança Excepcional (1985), Habilitação em Acupuntura 
pelo e Instituto de Acupuntura do Rio de Janeiro (IARJ) (1988) e mestrado em Ciências 
Biológicas (Biofísica) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1996). Contratado, 
desde 1983, como Biólogo da Universidade Federal do Rio de Janeiro e vem exercendo 
esta função no Setor de Microscopia Eletrônica do Instituto de Microbiologia Prof. 
Paulo de Góes. Atua como pesquisador colaborador em 4 linhas de pesquisa. Participa 
na formação dos alunos de graduação e pós-graduação no que diz respeito ao ensino das 
técnicas de preparo de amostras para a microscopia de luz e Microscopia Eletrônica de 
Transmissão e Varredura. Assim como no uso dos equipamentos ligados à Microscopia.
MSc Venicio Féo da Veiga 
Link CV lattes: http://lattes.cnpq.br/0156951763642427 
���
�
CAPÍTULO I 
Conceitos Básicos sobre Eletricidade 
Aplicados ao Tratamento Eletroquímico do 
Câncer 
Marcos Tello, DSc 
Prof. da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul 
���
�
INTRODUÇÃO 
Este capítulo tem por objetivo apresentar de forma sucinta os conceitos básicos 
sobre eletricidade que estão vinculados aotratamento eletroquímico do câncer. 
Assim, serão apresentados os conceitos de corrente elétrica, diferença de potencial 
entre dois pontos e fontes de corrente e de tensão constantes. 
Em seguimento, far-se-á vinculação dos conceitos citados com o tratamento 
eletroquímico do câncer. Por fim, sob a forma de ANEXO (7), será apresentada, em 
formato de “paper”, uma visão geral do que o grupo de pesquisadores brasileiros já 
realizou no que se refere ao tratamento eletroquímico do câncer considerando 
experimentos in vitro e in vivo.
1. A Corrente Elétrica Constante 
A corrente elétrica e a diferença de potencial são quantidades fundamentais em 
eletricidade. No Sistema Internacional de Unidades a Corrente Elétrica é expressa 
em Ampère (A) e Volt (V) é a unidade da Diferença de Potencial. 
No que se refere à corrente elétrica esta é causada pelo deslocamento de cargas 
elétricas. Ou dito de outra forma: a corrente elétrica é originada pelo movimento 
líquido de elétrons, considerando que a carga do elétron é de 1,6 x 10-19 C. No 
Sistema Internacional de Unidades a unidade da carga elétrica é o COULOMB (C), 
sendo a corrente elétrica através de uma dada área definida como a quantidade de 
carga elétrica que “passa” através desta área, por unidade de tempo. Em termos de 
equação, a corrente elétrica é dada por: 
 (1) 
Portanto, uma corrente de 1,0 A (1,0 Ampère), significa que carga está sendo 
transferida à taxa de 1,0 Coulomb por segundo através de uma dada área. Para fins 
didáticos, pode-se considerar que se a taxa de transferência de elétrons não varia ao 
longo do tempo, diz-se que a corrente é constante ou contínua. 
2. Diferença de Potencial entre Dois Pontos 
Para definir a diferença de potencial (ddp) entre dois pontos é necessário que se faça 
menção à Lei de Coulomb. A lei de Coulomb é uma lei experimental formulada em 
���
�
1785 pelo pesquisador francês Charles Augustin Coulomb. A lei de Coulomb 
refere-se à força que uma carga, dita pontual, exerce sobre outra carga pontual. 
Assim, a Lei de Coulomb estabelece que uma força F entre duas cargas pontuais Q1
e Q2: 
� Estabelece-se ao longo da linha que une as cargas; 
� É diretamente proporcional ao produto das cargas Q1Q2; 
� É inversamente proporcional ao quadrado da distância entre as cargas. 
É importante dizer que onde há carga elétrica existe uma grandeza fundamental 
chamada Campo Elétrico (E), cuja unidade no Sistema Internacional de Unidades é 
o Newton/Coulomb (N/C) ou, mais comumente, Volt/metro (V/m). 
De uma maneira informal pode-se dizer que o “odor” da carga é o campo Elétrico 
E. Adicionalmente, o campo elétrico existe em uma região do espaço e não em um 
único ponto deste espaço. Assim, a intensidade de campo elétrico E é dada pela 
força por unidade de carga imersa neste campo elétrico. 
Matematicamente, o campo elétrico pode ser expresso por: 
/Q (2) 
A Diferença de Potencial entre dois pontos é uma das grandezas fundamentais 
associadas ao campo elétrico E. Assim, para definir a grandeza Diferença de 
Potencial entre dois pontos considere a Figura 1, a seguir: 
Figura 1 – Deslocamento de uma carga pontual (Q) em um campo elétrico E. 
���
�
O objetivo é movimentar a carga pontual Q do ponto A para o ponto B, em um 
campo elétrico E, cujo sentido é contrário ao sentido do campo elétrico, conforme 
indicado na Figura 1. 
A partir da Lei de Coulomb verifica-se que a força sobre Q é dada por F=QE. 
Considerando que o sentido de deslocamento da carga é contrário ao campo 
elétrico, torna-se necessário a presença de um agente externo para levar à carga do 
ponto A para o ponto B. Assim, o agente externo que “arrastará” a carga de A para 
B deverá aplicar uma força externa Fext, necessariamente superior a F, a qual é 
aplicada pelo campo elétrico sobre a carga. 
O trabalho (W) para “arrastar” a carga de A para B é dado por W = -QE , onde 
é o caminho percorrido para a carga ir do ponto A até o ponto B. Ainda, o sinal 
negativo na expressão indica que o trabalho é realizado por um agente externo. 
Neste ponto, já existe condições para entender o significado da diferença de 
potencial entre dois pontos A e B. 
Define-se a diferença de potencial entre os pontos A e B como sendo o trabalho 
realizado para “arrastar” uma carga pontual Q do ponto A ao ponto B. 
Matematicamente, a diferença de potencial entre dois pontos é dada por: 
 (3) 
A unidade, no Sistema Internacional, da diferença de potencial é o Joule/Coulomb 
(J/C), ou mais comumente o Volt (V), em homenagem a Alexandre Volta o 
inventor da bateria. 
Adicionalmente pode-se escrever VAB = VB – VA, onde VB e VA são os potenciais 
(ou potenciais absolutos) nos pontos A e B, respectivamente. Pelo exposto, a 
diferença de potencial VAB pode ser considerada como o potencial de B em relação 
a A. 
Novamente, como indicado para a corrente elétrica, para fins didáticos, pode-se 
considerar que se a energia recebida pelos elétrons não variar ao longo do tempo, 
diz-se que a diferença de potencial entre dois pontos é constante ou contínua. 
Com o objetivo de fixar os conceitos apresentados, segue o seguinte exemplo: 
Deseja-se determinar a diferença de potencial entre dois pontos considerando que 
foi despendida 90 x 10-3 Joules de energia para transportar 50 x 1018 elétrons de um 
ponto a outro. 
Solução: 
���
�
VAB = 90 x 10
-3 J/(50 x 1018 x 1,6 x 10-19 C) = 0,01125 Volts = 11,25 mV 
3. Fontes de Corrente e de Tensão 
No tratamento eletroquímico do câncer existe a possibilidade de utilizar fonte de 
tensão constante ou fonte de corrente constante. Para entender o conceito de fonte de 
corrente e de tensão se faz necessário que se apresente o conceito da Lei de OHM, a 
qual se deve ao físico alemão Georg Simon Ohm. 
A lei de Ohm estabelece uma relação algébrica entre a diferença de potencial entre 
dois pontos a qual, a partir deste momento, receberá a denominação de tensão e a 
corrente elétrica através de um resistor, elemento físico que possui intrinsecamente 
associado um valor de resistência. Entende-se como resistência a capacidade dos 
materiais, inclusive biológicos, de impedir o fluxo de carga elétrica. 
Em termos matemáticos, a Lei de Ohm pode ser escrita como: 
V = R x I (4) 
Onde V, R e I são a tensão (em Volt), a resistência (em Ohm) e a corrente elétrica 
(em Ampère), respectivamente. 
Informalmente, pode-se dizer que V é a “Força” externa aplicada ao circuito 
elétrico (ou meio biológico), R é a “Oposição” ao movimento (fluxo) de cargas 
elétricas (elétrons) no meio considerado e I é o “resultado final”. 
Neste momento surge a questão: O que é uma fonte elétrica? 
Uma Fonte Elétrica é um dispositivo que tem a capacidade de converter energia não 
elétrica em energia elétrica, e vice-versa. Como exemplo, pode-se citar a pilha que 
converte energia química em energia elétrica, o dínamo que converte energia 
mecânica em energia elétrica, etc. Adicionalmente, considerar-se-á que a fonte 
elétrica é um dispositivo que tem a capacidade de liberar energia elétrica mantendo 
a tensão ou a corrente em seus terminais. 
Tendo sido conceituado o que vem a ser uma fonte elétrica, pode-se dar um passo 
adiante conceituando fonte de tensão e fonte de corrente. 
���
�
Uma fonte de tensão é um dispositivo capaz de manter uma tensão pré-estabelecida 
em seus terminais, independente da corrente elétrica que flui por estes 
terminais. Assim, referindo à equação (4) [V = R x I], se a resistência R do meio 
variar, a fonte de tensão produzirá uma alteração na corrente elétrica I de tal modo 
que a tensão V se mantenha no valor pré-definido. 
Por outro lado, uma fonte de corrente constante é um dispositivo capaz de manter a 
corrente pré-estabelecida em seus terminais independente da tensão nestes terminais. 
Referindo aequação (4) [V = R x I � I = V/R], se a resistência R do meio variar, a 
fonte de corrente produzirá uma alteração na tensão V de tal modo que a corrente 
elétrica I se mantenha no valor pré-definido.
4. Aplicação dos Conceitos Básicos de Eletricidade ao Tratamento 
Eletroquímico do Câncer 
O tratamento Eletroquímico do câncer consiste em fazer circular no sítio do tumor, 
através de eletrodos colocados de forma invasiva, corrente elétrica constante (ou 
tensão elétrica constante) durante um determinado período de tempo. Assim, como 
indicado na Figura 2, uma fonte elétrica externa (G) é utilizada para fazer circular 
corrente elétrica constante (ou tensão constante) através de eletrodos promovendo 
um fluxo iônico, no meio biológico (tumor), o qual dá origem a uma interação 
benéfica (“morte das células tumorais” devido à variação do pH do meio) entre o 
campo elétrico gerado e a região tratada (tumor).
G
I2
I1 T um or
Figura 2 – Princípio do tratamento eletroquímico do câncer. 
A dose imposta pelo tratamento eletroquímico (Q) à região de interesse é, 
usualmente, expressa em Coulombs, onde a carga total aplicada ao tumor é dada 
por: 
 (5) 
���
�
É usual, também, expressar a dose aplicada em relação ao volume total de tumor 
tratado, ou seja: Coulomb/cm3 (C/cm3). Para tanto, basta dividir a dose total 
imposta (equação acima) pelo volume tratado de tumor. O volume do tumor pode 
ser determinado através de: 
V = 0,524 abc (6) 
Onde a, b e c referem-se às dimensões do tumor (altura, largura e comprimento, 
respectivamente, em centímetros). 
O tratamento eletroquímico pode ser realizado através de diferentes protocolos, não 
havendo até o momento, um protocolo único de aplicação. A literatura evidencia o 
uso de diferentes doses, eletrodos e configurações em função do volume e tipo de 
tumor a ser tratado. Este tem sido um dos fatores complicadores da eletroterapia 
que vem dificultando a consolidação desta técnica no meio médico. 
���
�
Capítulo II 
 
Eletroterapia para o Câncer em Cães e 
Gatos 
Luciana Oliveira de Oliveira, MSc 
Médica – Veterinária do Hospital de Clínicas Veterinárias da 
UFRGS – RS 
Marcos Telló, DSc 
Prof. da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul 
�	�
�
INTRODUÇÃO 
A eletroterapia consiste na utilização de corrente elétrica para o tratamento do 
câncer (Nordenstrom, 1983). Existem duas formas de tratamento: o tratamento 
eletroquímico, através da aplicação de corrente elétrica contínua produzindo 
eletroforese, ou a eletroquimioterapia, com a utilização de pulsos elétricos promovendo 
eletroporação do tecido neoplásico (Telló et al., 2004). Ambos usam a corrente elétrica 
como fonte de tratamento, mas de diferentes maneiras de aplicação e com diferentes 
mecanismos de ação sobre os tumores. 
 A eletroterapia é uma forma de tratamento local para tumores e deve ser 
utilizada exclusivamente nos casos com indicação de tratamento local, não sendo 
recomendada para neoplasias muito agressivas ou disseminadas, com envolvimento de 
linfonodos ou metástases distantes (Xin et al., 1994). Entretanto, pode ser utilizada de 
maneira paliativa para controle de metástases nodulares cutâneas ou como tratamento 
citorredutivo para, posteriormente, ser associado a terapias convencionais como 
cirurgia, quimioterapia ou radioterapia. Os cães e gatos devem ser anestesiados para a 
eletroterapia. Em pacientes humanos, dependendo da extensão do tumor, alguns 
pacientes podem ser sedados e receber anestesia local, no caso de tumores extensos, os 
pacientes são anestesiados. 
A Eletroterapia na Medicina Veterinária da UFRGS 
 A Eletroterapia Tumoral (ET) tem sido pesquisada no Hospital de Clínicas 
Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) desde 2001, em 
conjunto com pesquisadores da Engenharia Elétrica da PUCRS, para tratamento de cães 
e gatos com tumores naturais, nos quais não são inoculadas células neoplásicas, com os 
principais objetivos: avaliar a eficácia do tratamento em modelos animais; estabelecer 
uma relação dose-resposta adequada e determinar quais tipos de tumores respondem ao 
tratamento. 
Os primeiros estudos com ETT foram feitos em seis cães com carcinoma 
mamário tumores. O resultado ao tratamento foi avaliado como: Resposta Completa 
(RC); Resposta Parcial (RP) ou Sem Resposta (SR). Após o tratamento, 3 cães foram 
eutanasiados e necropsiados, não sendo vistas alterações sistêmicas. Com esses 
�
�
�
resultados, estendemos a terapia para animais de companhia (com proprietário) com 
carcinoma mamário. Foram tratados 13 cães com tumores de mama, sem metástases. 
Após o tratamento foram realizadas revisões clínicas e citológicas em 15 dias. Na 
ausência de células neoplásicas, o tratamento foi cessado. O tratamento é feito 
utilizando fonte de corrente elétrica contínua após anestesia dos animais. A aplicação 
envolve a colocação de dois ou mais eletrodos no tumor, sendo o ânodo no centro e o 
cátodo em 1 a 3 cm de distância do cátodo. Em alguns casos, os eletrodos são dispostos 
na forma monopolar, permanecendo um dos eletrodos no tumor e o outro fora, envolto 
em papel alumínio embebido em (Figura 1A-B). 
Figura 1A: Felino em sessão de ETT: colocação de dois eletrodos no tumor, 
sendo o ânodo no centro e o cátodo em 1 a 3 cm de distância do ânodo. Em alguns 
casos, os eletrodos são dispostos na forma monopolar, permanecendo um dos eletrodos 
no tumor e o outro fora, envolto em papel alumínio embebido em gel eletrocondutor. 
���
�
Figura 1B: Cadela com tumor de vagina em sessão de ETT: colocação de dois 
eletrodos no tumor, sendo o ânodo no centro e o cátodo em 1 a 3 cm de distância do 
ânodo. Em alguns casos, os eletrodos são dispostos na forma monopolar, permanecendo 
um dos eletrodos no tumor e o outro fora, envolto em papel alumínio embebido em gel 
eletrocondutor. 
Outro passo do experimento consistiu em aplicar ETT em cães e gatos com 
diversos tipos de tumores. Foram tratados 36 caninos e 20 felinos com câncer mamário, 
de pele, cavidade oral, carcinoma nasal, TVT e osteosarcoma. Como resposta, houve 
inflamação e necrose macrofágica, a região aumentou de volume e gradualmente 
involuiu. Após destruição do tumor, iniciou um processo de cicatrização por segunda 
intenção. Dos 13 animais tratados para carcinoma mamário, 69,2% apresentaram CR 
(complete response = resposta completa), 23,1% PR (parcial response = resposta 
parcial) e 7,7% NR (no-response = sem resposta). Desses, 6 tiveram sobrevida acima de 
2 anos sem câncer; um está há a 1 ano sem tumor; um desenvolveu osteossarcoma e foi 
eutanasiado; com 2 destes animais se perdeu o contato com os proprietários e 3 animais 
(1 NR e 2 PR) tiveram mastectomia associada, apresentado boa evolução clínica. 
Animais com metástase nos linfonodos apresentaram menor resposta e menor 
sobrevida. No grupo heterogêneo de tumores, os animais apresentaram a doença em 
���
�
estágios avançados, sendo o tratamento utilizado como paliativo, diminuindo a dor, 
sendo este um resultado positivo. 
Num segundo momento, foi desenvolvido um projeto de pesquisa, financiado 
pela FAPERGS, para tratamento de cadelas com carcinoma mamário. O aparelho 
utilizado foi uma fonte de corrente contínua, desenvolvido pelo Grupo de 
Compatibilidade Eletromagnética da PUCRS, com faixa de variação de 0,0 a 100,0 mA. 
Na pesquisa, foram tratadas 16 cadelas com carcinomas mamários. Os resultados 
obtidos foram: 75% dos animais tiveram CR; 12,5 % apresentaram PR e 12,5 % não 
responderam ao tratamento (NR). Deve ser considerado que alguns destes cães 
apresentavam nódulos grandes e linfonodo positivo, o que influenciou negativamente o 
tratamento local. 
Apartir dos dados acima, foram desenvolvidos estudos para tratamento de 
diversos tipos de tumores de mama e de pele em cães e gatos. As doses mais adequadas 
para o tratamento são a partir de 40 C/cm3, aplicadas durante 60 a 90 minutos. A estes 
estudos foram incluídos também o uso de quimioterápicos (cisplatina ou bleomicina), 
para o tratamento de tumores de cabeça e pescoço em 28 animais (cães e gatos). Estes 
animais foram avaliados por um estudo não comparativo, que teve como objetivo 
avaliar a resposta ao tratamento e a sobrevida em relação à dose de corrente aplicada no 
tumor (C/cm3). O Anexo ilustra alguns resultados obtidos por Telló e colaboradores nos 
últimos anos (Telló et al., 2007). 
Com o objetivo de avaliar o efeito da associação de nanopartículas de L-Tirosina 
(Np) a eletroterapia, um novo estudo que teve apoio financeiro da FAPERJ, FUJB e 
CNPq, foi realizado em cães e gatos com câncer espontâneo. Para esta pesquisa foram 
selecionados seis pacientes (3 caninos e 3 felinos) com neoplasias, os quais foram 
separados em dois grupos de tratamento, contendo três animais cada (Oliveira et al., 
2010). O preparo das Nps foi conduzido pelo grupo da Dra. Carla Holandino, na 
Faculdade de Farmácia da UFRJ, sendo utilizado para tanto o método de dupla 
emulsificação e evaporação do solvente (Campos, 2008; Ricci & Marchetti, 2006). 
Duas formulações nanométricas foram preparadas: uma contendo L-tirosina (10 mg/ml) 
e outra contendo apenas o polímero de poli-epson-caprolactona (PCL; Np vazias), 
isento de tirosina. Os animais do Grupo 1 receberam ETT e aplicação intratumoral de 
Np contendo tirosina, enquanto os animais do Grupo 2 receberam ETT com aplicação 
intratumoral das Np vazias. Para o tratamento, os pacientes foram anestesiados e as Np 
injetadas no interior das massas neoplásicas. Em seguida, foi aplicada a ETT, através de 
���
�
eletrodos de platina inseridos no tumor e conectados a uma fonte de corrente elétrica 
contínua. Foram aplicadas doses entre 20 e 30 C/cm3 no tumor, seguindo a curva ROC 
previamente construída por Telló e colaboradores (Figura 2). Após o tratamento, os 
pacientes receberam antinflamatório. Os resultados obtidos deste experimento estão 
descritos na Tabela 1. 
Figura 2 – Curva ROC contendo a sobrevida de cães e gatos com tumores de cabeça e 
pescoço tratados por ETT e quimioterapia. 
���
�
Tabela 1 - Pacientes tratados por ETT, tipo de tumor apresentado, volume do nódulo 
neoplásico, conteúdo das nanopartículas e dose total de corrente elétrica contínua 
utilizada. 
 
Paciente Tipo de tumor Volume 
(cm3) 
Np EChT 
(C/cm3) 
1. Canino Carcinoma escamoso-
celular 
13,5 L-tirosina 4,7 
2. Canino Leiomiossarcoma 0,28 L-tirosina 34,0 
3. Felino Fibrossarcoma 1,7 L-tirosina 23,3 
4. Felino Sarcoma indiferenciado 1,2 vazias 30,0 
5. Felino Fibrossarcoma 2,0 vazias 61,51 
6. Canino Neurofibroma 31,4 vazias 0,1 
 
Nos animais 1 e 6, o tumor apresentou muita resistência e permitiu pouca 
circulação de corrente, por isso a dose total de corrente aplicada foi baixa. No animal 1, 
o tratamento foi repetido com intervalo de 14 dias. O objetivo nestes dois pacientes era 
citorredução do tumor para facilitar a excisão cirúrgica, mas o volume permaneceu 
inalterado. Os dois cães foram encaminhados para cirurgia. O animal 2 apresentou um 
tumor bastante agressivo, que tinha sido extirpado por duas vezes, com recidivas logo 
após a cirurgia. Foi aplicado ETT com nanopartículas contendo L-tirosina na segunda 
recidiva. Obteve-se regressão completa no ponto tratado (no momento do tratamento era 
o único nódulo presente), mas em 30 dias surgiram novos nódulos com crescimento 
rápido sobre a cicatriz da cirurgia anterior. Após 20 dias, o cão foi eutanasiado, a 
necropsia não foi autorizada pelo proprietário. Os animais 3, 4 e 5 foram diagnosticados 
com fibrossarcoma sendo um destes identificado como tumor primário (paciente 3) e 
dois apresentavam recidivas cirúrgicas (pacientes 4 e 5). O paciente 5, após 14 dias do 
tratamento inicial, apresentou lesão ulcerada ainda com células neoplásicas presentes no 
exame citológico. Nesta data, foi repetida a ETT com associação a nanopartículas 
vazias. Todos os três apresentaram resposta completa ao tratamento, mas ocorreram 
recidivas entre 1 e 5 meses após o tratamento. As respostas a ETT consistiram de 
ulceração dos nódulos tratados, infiltração local de monócitos e macrófagos e regressão 
do tumor. Não foram observadas reações adversas à aplicação intratumoral das 
���
�
nanopartículas. Tanto no Grupo 1 quanto no Grupo 2, foram obtidas respostas 
completas. Quanto aos animais 1 e 6, acredita-se que não apresentaram resposta ao 
tratamento devido à baixa circulação de corrente no tumor. O paciente 5 apresentou 
inicialmente resposta parcial, mas após o segundo tratamento obteve-se resposta 
completa. 
Novos experimentos estão sendo realizados com modelos in vitro e in vivo para 
que a eficácia e a segurança desta associação (nanotecnologia e eletroterapia tumoral) 
sejam asseguradas. 
 
 
CONCLUSÕES 
A resposta de cães e gatos a ETT compreende o desenvolvimento de inflamação 
e necrose dos nódulos tratados, com macrófagos abundantes numa resposta precoce. 
Alguns dias depois, o nódulo aumenta de tamanho devido ao edema, seguido pelo 
desenvolvimento de focos de necrose. Gradualmente o volume do nódulo reduz. Após 
destruição da massa neoplásica por necrose, ocorre cicatrização da lesão formada. 
A seleção dos pacientes para ETT é importante, pois nem todos os pacientes 
com câncer irão se beneficiar deste tratamento. O estadiamento dos tumores 
(diagnóstico do tipo tumoral, envolvimento de linfonodos, infiltração local e 
metástases) antes do tratamento é importante. Como é um tratamento local, os pacientes 
selecionados devem apresentar nódulo único, sem envolvimento de linfonodo ou 
metástases distantes. No tratamento de tumores com estadiamento baixo melhores 
resultados tem sido obtidos. Quando aplicado com objetivo de citorredução de nódulos 
grandes para posterior cirurgia, a ETT vem apresentando resultados variáveis. Alguns 
animais tratados apresentavam doença disseminada; nestes casos o tratamento tem sido 
benéfico para controle da dor local, já que a necrose induzida pela ETT tem efeito 
analgésico. Em muitos cães e gatos o tratamento com corrente elétrica tem sido 
associado com sucesso a outros tratamentos, como cirurgia e quimioterapia. 
 A ETT ainda se encontra em processo de avaliação em cães e gatos. Os 
resultados obtidos até o momento são bastante promissores tanto no seu uso como 
tratamento único, quanto quando em associação a outras terapias. Por vezes verificamos 
melhoria da qualidade de vida do paciente com ampliação do tempo de sobrevida em 
muitos pacientes. 
���
�
Referências Bibliográficas: 
CAMPOS, VEB. Estudo da potencialidade de aminoácidos encapsulados em 
nanopartículas de poli-epsolon-caprolactona para uso na eletroterapia do câncer. 
Dissertação de Mestrado em Ciências Farmacêuticas - UFRJ, 2008. 
NORDENSTRÖM, BEW. Biologically Closed Electric Circuits – Clinical, 
Experimental and Theoretical Evidence for an additional circulatory system, Nordic 
Medical Publications, Sweden, 1983. 
OLIVEIRA, LO; HOLANDINO, C; TELLÓ, M. Nanopartículas de L-Tirosina 
Associadas ao Tratamento Eletroquímico de Cães e Gatos com Cancer. VI ONCOVET 
e III SIMPÓSIO DE ONCOLOGIA VETERINÁRIA, 2010, Águas de Lindóia. 
PARISE, O.; OLIVEIRA, LO; TELLÓ, M; ZANELLA, R; OLIVEIRA, RT; SILVA, 
CCF; GIOSO, MA; BUZAID, AC.Treatment of Spontaneous Head and Neck Tumors 
of Cats and Dogs with Electrolysis and Electrochemotherapy. In: MultidisciplinaryHead and Neck Cancer Symposium (ASTRO, ASCO, AHNS), 2007, Rancho Mirage 
CA. Multidisciplinary Head and Neck Cancer Symposium (ASTRO, ASCO, AHNS), 
2007. 
RICCI-JUNIOR, E & MARCHETTI, JM. Zinc (II) phthalocianine loaded PLGA 
nanoparticles for photodynamic therapy use. International Journal of Pharmaceutics, 
310:187-95, 2006. 
TELLÓ, M; RAIZER, A; BUZAID, AC; DOMENGE, C; DIAS, GAD; ALMAGER, 
HD; OLIVEIRA, L; FARBER, P; OLIVEIRA, RT; SILVA, VD. O Uso da Corrente 
Elétrica no Tratamento do Câncer, EDIPUCRS, Porto Alegre, BRAZIL, 2004. 
XIN, YL. Organisation and spread of electrochemical therapy (ECT) in China. 
European Journal of Surgery Suppl, 577:25-30, 1994. 
���
�
ANEXO 
Fotografias de Animais Com Carcinomas Tratados por ETT: 
Melanoma de cavidade oral em cão pré-tratamento. 
Linfonodo submandibular em cão durante tratamento com ETT. 
Cão tratado por ETT para melanoma de cavidade oral, com resposta completa e 
cicatrização da lesão. 
���
�
Linfonodo de cão com melanoma oral, que não apresentou resposta a ETT, tendo o 
tumor sido removido por cirurgia. 
Cão com nódulo de pele (carcinoma baso-escamoso) imediatamente após ETT. 
Cão com nódulo de pele (carcinoma baso-escamoso) após ETT: resposta completa e 
lesão cicatrizada. 
�	�
�
Cadela com carcinoma mamário durante EChT. 
Cadela com carcinoma mamário logo após ETT. 
Cadela tratada por ETT para carcinoma mamário: resposta completa e lesão cicatrizada.
�
�
�
Gata com carcinoma escamoso-celular na narina imediatamente após ETT. 
Gata com carcinoma escamoso celular na narina com resposta completa a ETT. 
Gata com recidiva de carcinoma escamoso-celular na narina após ETT. 
�
�
���
�
CAPÍTULO III 
Melanoma Cutâneo Metastático
Dra. Aline da Rocha Lino 
Dra. Érika Pereira Brandão Alessandretti 
Dr. Antonio Carlos Buzaid 
���
�
Visão Global 
O câncer de pele representa a neoplasia maligna mais frequente no Brasil, 
correspondendo a 25% de todos os tumores malignos registrados. Embora, o melanoma 
represente apenas 4% dos cânceres de pele, é responsável por 80% das mortes 
relacionadas a essa neoplasia (INCA, 2013).
O melanoma resulta da transformação maligna de melanócitos, células produtoras de 
melanina, substância responsável pela pigmentação da pele. Em geral, sua localização 
primária é na epiderme (chamado melanoma cutâneo), mas ocasionalmente pode surgir 
em outras áreas, como mucosas, olhos e leptomeninges (LIU & MIHM, 2003). 
O melanoma cutâneo corresponde ao mais grave câncer de pele. Sua incidência tem 
aumentado mundialmente, tanto em homens quanto mulheres, passando de 2,3 e 2,2 a 
cada 100.000 pessoas em 1990, respectivamente, para 3,1 e 2,8 a cada 100.00 pessoas 
em 2008 (FERLAY et al., 2010; PARKIN, PISANI & FERLAY, 1999).
Em nosso país, no ano de 2012, foram registrados em torno de 6.230 novos casos, sendo 
3.170 em homens e 3.060 em mulheres (INCA, 2013). 
Em contraste com outros tipos de câncer de pele (por exemplo, carcinomas de células 
escamosas e basais), melanomas são neoplasias agressivas, que podem espalhar-se de 
forma imprevisível e envolver praticamente qualquer órgão do corpo. Diagnóstico e 
tratamento precoce é a chave para minimizar morbidade e mortalidade (LIU & MIHM, 
2003).
Estima-se que 82 a 85% dos pacientes com melanoma apresentam-se com doença 
localizada, 10 a 13 % com doença localmente avançada, e 2 a 5% com doença 
metastática ao diagnóstico (BALCH et al., 2009). 
O prognóstico de pacientes com doença metastática é ditado pela agressividade 
biológica da doença, sítios de metástases e nível sérico de DHL (BALCH et al., 2009). 
As opções de tratamento para melanoma cutâneo metastático incluem terapia alvo-
molecular (inibidores de BRAF, MEK, c-KIT), imunoterapia (ipilimumabe, antiPD-1 e 
antiPDL-1, interleucina-2, e bioquimioterapia), quimioterapia sistêmica, ressecção 
���
�
cirúrgica, e radioterapia (RT). A escolha e sequência apropriada de tratamento para um 
determinado paciente são baseadas na extensão da doença, sítios predominantes de 
metástases, características moleculares do tumor, estado geral do paciente, 
comorbidades e presença de sintomas relacionados ao tumor. 
Terapia Alvo-Molecular 
Inibidores da via MAPK
Estudos de pesquisa sobre a patogênese molecular do melanoma têm identificado 
mutações genéticas (driver genes) na via da mitogen-activated protein kinase MAPK 
(Figura 1) e do microphthalmia-associated transcription factor (MITF), como fatores 
fundamentais para o desenvolvimento dessa doença. 
Figura 1. Via da MAP-quinase. RTK: receptor tyrosine kinase. 
Embora a via da MAPK esteja ativada em praticamente todos os melanomas, mutações 
em diferentes pontos da via estão associados a subtipos específicos de melanoma, por 
exemplo, mutações no BRAF e NRAS nos melanomas cutâneo e conjuntival, c-KIT nos 
melanomas acral e de mucosa (OMHOLT et al., 2003).
Mutação do BRAF parece ser um evento adquirido no melanoma invasivo precoce, que 
leva a expansão clonal e progressão tumoral. A mutação de BRAF não é um evento 
���
�
fundador, mas sim facilitador da transformação maligna com a aquisição de estímulos 
oncogênicos subsequentes. 
A compreensão da importância dessa via levou ao desenvolvimento de drogas que 
alcançaram expressivo aumento de sobrevida global e sobrevida livre de progressão em 
melanoma, como vemurafenibe, dabrafenibe e trametinibe, sendo que, agentes 
adicionais estão em desenvolvimento para atingir outros pontos da via da MAPK. 
A mutação do BRAF está presente em aproximadamente 50% dos melanomas cutâneos 
avançados (DAVIES et al., 2002); em pacientes com lesões de pele sem dano solar, essa 
taxa é de 60%; e em pacientes jovens com menos, o predomínio é ainda maior. Em uma 
série australiana, por exemplo, todos os pacientes com até 30 anos apresentaram 
mutação do BRAF, enquanto ela foi identificada em somente 25% daqueles com mais 
de 70 anos (CURTIN et al., 2005; MENZIES et al., 2012).
Em 80 a 90% dos casos, esta mutação consiste na substituição de ácido glutâmico por 
valina no aminoácido 600 (mutação V600E), o restante ocorre, na maior parte das 
vezes, pela substituição alternativa, da lisina pela valina, no locus V600 (mutação 
V600K) (MENZIES et al., 2012).
Diante do exposto, todos os pacientes com melanoma cutâneo avançado devem ser 
testados quanto à presença ou ausência da mutação BRAF. 
Vemurafenibe 
Vemurafenibe, um potente inibidor do gene BRAF mutado, foi aprovado baseado no 
estudo de fase III, BRIM-3. Esse estudo randomizou 675 pacientes com melanoma 
metastático (95%) ou em estádio IIIC irressecável (5%), portadores da mutação do 
BRAF (V600E) sem tratamento prévio, a receber vemurafenibe ou dacarbazina. O 
grupo tratado com vemurafenibe obteve 5,3 meses de sobrevida livre de progressão 
versus 1,6 meses do grupo tratado com dacarbazina. Em sua última atualização, a 
sobrevida mediana do grupo controle foi de 9,7 meses (desconsiderando-se o crossover) 
e a do grupo que recebeu vemurafenibe foi de 13,6 meses, com hazard ratio (HR) de 
0,70 (IC de 95%: 0,57-0,87; p<0,001). A despeito do crossover, que elevou a sobrevida 
do grupo tratado com dacarbazina para 10,3 meses, o benefício se manteve 
���
�
estatisticamente significativo em favor do vemurafenibe (HR=0,76; IC de 95%: 0,63-
0,93; p<0,01) (CHAPMAN et al., 2012).
Mesmo em pacientes previamente tratados com quimioterapia, vemurafenibe mostrou-
se altamente ativo em estudo de fase II (BRIM-2), com taxa de resposta de 53% e 
sobrevida global de 15,9 meses (SOSMAN et al., 2011).
A eficácia do vemurafenibe em metastases cerebrais foi avaliado em um estudo 
retrospectivo. Um total de 119 pacientesportadores de mutação do BRAF foram 
tratados com vemurafenibe. Dentre 21 pacientes com metástases cerebrais (17 
apresentavam lesões radiologicamente avaliáveis), se observou uma taxa de resposta 
objetiva em cérebro de 40%, independente de irradiação prévia (HARDING et al., 
2013). Assim, a despeito dos estudos iniciais com inibidores de BRAF tenham excluído 
pacientes com metástases cerebrais, dados preliminares, além de nossa experiência 
institucional, demonstram que esta classe de drogas é também ativa no sistema nervoso 
central. 
Dabrafenibe 
Dabrafenibe é outro inibidor de BRAF, aprovado em maio de 2013 pelo Food and Drug 
Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com melanoma avançado com 
mutação V600E de BRAF. A aprovação foi baseada no estudo de fase III, BREAK-3, 
em que 250 pacientes foram randomizados numa proporção 3:1 para receber 
dabrafenibe ou dacarbazina, respectivamente. Dabrafenibe demonstrou aumento 
significativo de sobrevida livre de progressão comparado à dacarbazina (5,1 versus 2,7 
meses, HR 0,33) (HAUSCHILD et al., 2012).
Respostas objetivas foram observadas em 50% dos pacientes tratados com dabrafenibe, 
incluindo seis casos (3%) com resposta completa. Entre os doentes tratados com 
dacarbazina houve 6% de taxa de resposta global. Os dados de sobrevida global foram 
apresentados na ASCO de 2013: HR de 0,76, sem significância estatística, 
provavelmente pelo crossover permitido dos pacientes do grupo da dacarbazina para o 
dabrafenibe (HAUSCHILD et al., 2013).
���
�
Quanto as metástases cerebrais, dabrafenibe se mostrou tão ativo quando vemurafenibe. 
Em estudo multicêntrico de fase II, 172 pacientes com metástases cerebrais 
assintomáticas, portadores da mutação do BRAF foram tratados com dabrafenibe. Dos 
139 pacientes cujo tumor continha a mutação V600E, respostas objetivas foram 
observadas em 29 dos 74 pacientes (39%) virgens de tratamento e 20 de 65 (31%) 
naqueles que tratados previamente. Respostas objetivas foram observadas em 5 de 33 
pacientes (15%) dos indivíduos com mutação V600K (LON et al., 2012).
Trametinibe 
Trametinibe é um inibidor de MEK, um ponto abaixo do BRAF, na via da MAPK. Em 
estudo de fase III (METRIC), esta droga também demonstrou aumento da sobrevida 
global em portadores de mutação do V600E do BRAF quando comparado com 
dacarbazina (FLAHERTY et al., 2012).
Mais recentemente, o bloqueio duplo da via do MAPK com a combinação de 
dabrafenibe e trametinibe foi avaliada. Em estudo de fase II randomizado que avaliou 
dabrafenibe isolado versus dabrafenibe com trametinibe, se observou melhora da 
toxicidade assim como um aumento da eficácia da combinação em relação ao uso dos 
inibidores de BRAF e MEK isoladadamente (FLAHERTY et al., 2012). Estudos de fase 
III estão em andamento. A combinação das duas drogas foi recentemente aprovada pelo 
FDA para o tratamento do melanoma metastático. 
Inibidores do KIT 
A mutação do KIT é visto em uma pequena parcela dos pacientes com melanoma, e é 
mais frequente em pacientes com melanomas acral (21,4%), das mucosas (18,3%) e, em 
menor porcentagem em melanoma de pele com dano solar crônico (15,6%) 
(CARVAJAL et al., 2011). Pacientes com melanoma acral ou primário de mucosa, sem 
mutação de BRAF, devem ser testados para mutação KIT.
���
�
Imatinibe 
Imatinibe é uma pequena molécula inibidora de KIT e de outras tirosina quinases. Em 
três estudos de fase II em portadores de mutação do c-KIT tratados com imatinibe, as 
taxas de resposta global foram de 28, 30,2 e 53,8%, mas com tempo livre de progressão 
relativamente curto, da ordem de 3 meses (CARVAJAL et al., 2011).
A taxa de resposta parece maior em pacientes com mutação do éxon 11 do KIT, também 
a mais comum em GIST. Ademais, há que se ressaltar a necessidade de que haja 
mutação presente e não a simples amplificação para que se tenha alguma eficácia da 
droga (HODI et al., 2013).
Imunoterapia 
Inteleucina-2 
A interleucina-2 (IL-2) foi a primeira forma de imunoterapia aprovada para o tratamento 
do melanoma metastático. Sua aprovação se baseou somente em estudos de fase II que 
demonstraram sobrevida de longo prazo em aproximadamente 4 a 5% dos casos tratados 
(KAUFMAN et al., 2013).
Na experiência do National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos, que incluiu 270 
pacientes de oito ensaios clínicos realizados entre 1985 e 1993, a taxa de resposta 
objetiva foi de 16%, ocorrendo 17 (6%) respostas completas e 26 (10%) respostas 
parciais. Dentre os 12 pacientes que responderam, 10 permaneceram livre de progressão 
(ATKINS et al., 1999). 
No NCI, pacientes com envolvimento de pele e/ou subcutâneo tiveram resposta global 
de 53,6% (n=28), aqueles com metástases linfonodais e em pele/subcutâneo de 27,7% 
(n=23), enquanto indivíduos com envolvimento visceral tiveram apenas 11,6% (n=69). 
À luz desses dados, damos preferência a IL-2 em doses altas como tratamento de 
primeira linha nos indivíduos com envolvimento cutâneo/subcutâneo e/ou linfonodal 
(PHAN et al., 2001). 
Dentre os 38 pacientes tratados em nosso serviço, 1 teve resposta completa que se 
manteve por mais de 36 meses. Houve ainda uma resposta completa que durou 11,8 
���
�
meses e 7 com resposta parcial de duração mediana de 13,4 meses (de 2,4 a 40+) 
(BUZAID et al., 2011). 
A alta toxicidade da IL-2 em altas doses limita seu uso em centros com alta experiencia 
com esta droga. 
Ipilimumabe 
Ipilimumabe é um anticorpo monoclonal contra o antígeno 4 associado ao linfócito T 
citotóxico (CTLA-4), um regulador negativo da ativação de células T. Essa droga age 
potencializando o sinal inibitório do CTLA-4, o que resulta na ativação das células T, 
levando à proliferação e infiltração de linfócitos nos tumores, com consequente morte 
celular tumoral (KAUFMAN et al., 2013). 
Figura 2. Local de ação do anticorpo anti-CTLA4. 
Para pacientes com baixo volume de doença, a despeito do status BRAF, ipilimumabe 
representa a melhor opção a ser indicada como tratamento inicial. O tratamento com 
ipilimumabe demonstrou aumento de sobrevida global em pacientes com melanoma 
metastático irressecável não tratados e tratados previamente, e sua aprovação baseou-se 
em dois estudos de fase III. 
No primeiro, 676 pacientes com melanoma metastático irressecável e previamente 
tratados com regime de quimioterapia citotóxica ou IL-2, foram randomizados em uma 
proporção de 3:1:1 para receber ipilimumabe associado à vacina glicoproteína (gp100), 
ipilimumabe isolado, e vacina glicoproteína (gp100). A sobrevida global (figura 3) foi 
�	�
�
significativamente maior nos pacientes que receberam ipilimumabe (HR=0,68 para a 
combinação e p<0,001; HR=0,66 para ipilimumabe isolado e p<0,003), quando 
comparados com à vacina isolada. As taxas de sobrevida em 12 meses foi de 44%, 46% 
e 25%, respectivamente, para os grupos de terapia combinada, ipilimumabe isolado e 
vacina isolada. Quando foram observadas respostas objetivas parciais ou totais, estas 
foram mantidas por pelo menos dois anos em 4 de 23 (17%) dos doentes tratados com 
ipilimumabe associado à vacina, 9 de 15 (60%) com ipilimumabe isolado e nenhuma no 
grupo da vacina isolada (HODI et al., 2010).
Figura 3. Curvas de Kaplan–Meier de sobrevida global na população intention to treat 
(HODI et al., 2010).
Em um segundo estudo de fase III, 502 pacientes com melanoma metastático, sem 
tratamento sistêmico prévio, foram aleatoriamente randomizados para ipilimumabe mais 
dacarbazina ou placebo associado à dacarbazina. A sobrevida global foi 
significativamente maior em pacientes do grupo do ipilimumabe versus placebo, ambos 
associados à dacarbazina (mediana de 11,2 versus 9,1 meses, respectivamente).As taxas 
de sobrevida em um, dois, e três anos foram de 47, 29 e 21% no grupo tratado com 
ipilimumabe versus 36, 18, 12% para o grupo placebo, respectivamente (ROBERT et 
al., 2011). 
As respostas ao ipilimumabe podem desenvolver-se lentamente e alguns doentes 
apresentam piora transitória da doença antes que a doença se estabilize ou regrida. 
Respostas prolongadas foram observados com essa droga, que, aparentemente, são 
Ipilimumabe isolado
Ipilimumabe + gp 100gp 100 isolada 
�
�
�
semelhantes aos observados com IL-2 em doses altas, sem o inconveniente de seus 
efeitos colaterais. 
Para aqueles que tenham doença estável ou resposta objetiva na avaliação realizada 3 
meses após a última dose de indução podem receber reindução com ipilimumabe nas 
mesmas doses, no momento da progressão. 
Em estudos de fase II e relatos de casos, ipilimumabe, também demonstrou atividade 
contra metástases cerebrais em pacientes com melanoma avançado, assintomáticos, e 
com doença cerebral controlada. Na maior experiência, 12 de 51 pacientes (24%) 
alcançaram ou resposta parcial ou doença estável (MARGOLIN et al., 2012). 
Anticorpos monoclonais anti-PD1 e anti-PD1-L1 
Uma segunda via de inibição linfocitária utiliza um receptor de morte celular 
programada (PD-1), um outro receptor inibitório presente nas células T ativadas. 
Quando PD-1 liga-se ao seu ligande (PD-L1), frequentemente presente nas células 
tumorais, impede as células T ativadas em produzir uma resposta imunitária eficaz. Os 
anticorpos monoclonais dirigidos contra o PD-1 e PD-L1 estão sendo desenvolvidos 
para bloquear esta via e aumentar a resposta imunitária tumoral. 
Nivolumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra PD-1. Ele foi avaliado em 
um estudo de fase I/II que incluiu 296 pacientes com uma grande variedade de tumores 
malignos, sendo que 107 possuíam melanoma avançado. Dentre esses, a resposta 
objetiva foi de 31%, com 24 meses de duração mediana de resposta. A sobrevida global 
mediana entre os doentes previamente tratados foi de 17 meses, e 43% estavam vivos 
em dois anos (SZNOL et al., 2013). Três estudos de fase III estão em andamento e 
recrutando pacientes com melanoma avançado. 
Lambrolizumabe é outro anticorpo monoclonal anti-PD1 que tem sido extensivamente 
avaliada em ambos os doentes tratados e não tratados previamente ipilimumabe. Em um 
estudo prospectivo, não randomizado, 135 pacientes com melanoma avançado foram 
tratados com lambrolizumabe com três diferentes doses. A taxa de resposta global foi de 
38%. A sobrevida livre de progressão mediana foi maior do que 7 meses. Não se 
observou diferença na taxa de resposta entre os doentes tratados previamente ou não 
���
�
com ipilimumabe (HAMID et al., 2013). Dois estudos randomizados estão em 
andamento (NCT01704287 e NCT01866319), um deles está comparando 
lambrolizumabe à quimioterapia em pacientes previamentes tratados com ipilimumabe e 
o outro comparando lambrolizumabe com ipilimumabe em doentes virgens de 
tratamento. 
Atividade clínica tem sido observada com dois diferentes anticorpos monoclonais anti-
PD1-L1. O primeiro, designado BMS-936559, se liga ao PD1-L1, evitando sua 
interação com PD-1 e está sendo avaliado em um estudo de fase I/II, em pacientes pré-
tratados com uma variedade de neoplasias malignas. Em avaliação inicial com 207 
pacientes, 55 deles com melanoma, houve 9 respostas objetivas. Cinco deles obtiveram 
uma resposta objetiva com duração mínima de um ano e seis casos apresentaram doença 
estável, a qual foi mantida por pelo menos 24 semanas (BRAHMER et al., 2012).
O segundo anticorpo anti-PD1-L1, MPDL3280A, teve seus resultados iniciais de um 
estudo de fase I apresentados na ASCO de 2013. Entre os pacientes do estudo, 45 
tinham diagnóstico de melanoma avançado e apresentaram resposta global de 29% e 
43% deles estavam livres de progressão em 24 semanas (HAMID et al., 2013).
Bioquimioterapia 
Bioquimioterapia consiste na combinação de agentes quimioterápicos: cisplatina, 
dacarbazina, vimblastina, com IL-2, e interferon (IFN). Para doentes com envolvimento 
visceral extenso ou nos altamente sintomáticos, sem metástases cerebrais, 
bioquimioterapia concomitante é uma sólida opção. Séries retrospectivas e estudos 
selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60%. 
Cerca de 5 a 10% dos indivíduos têm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo 
cura (BUZAID, 2004). 
Contudo, estudos de fase III têm mostrado resultados negativos, com exceção do estudo 
conduzido no MDACC. Neste estudo, com cerca de 90 pacientes por braço, houve 
aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progressão 
(4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 
���
�
0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia 
versus CVD (cisplatina, vimblastina e dacarbazina) somente (ETON et al., 2002). 
É importante enfatizar que os estudos randomizados que foram negativos ao avaliar o 
papel da bioquimioterapia foram conduzidos por médicos com pouca ou nenhuma 
experiência com esse regime, sendo que o único estudo positivo foi realizado por 
médicos altamente experientes nesse tipo de tratamento. A pouca experiência com o 
manejo das toxicidades relacionadas à bioquimioterapia foi provavelmente a causa para 
os resultados negativos. 
Na experiência de nosso serviço com bioquimioterapia, dentre 68 pacientes tratados, 
52% tiveram resposta objetiva (resposta completa de 20%). Deles, 4 passaram por 
cirurgia para local único de doença residual e permaneceram sem doença; 5 tratados 
somente com bioquimioterapia não apresentaram recorrência após 29+, 46+, 60+, 80+ e 
113+ meses, respectivamente (WILLIAN et al., 2006). 
Quimioterapia 
Quimioterapia citotóxica não demonstrou aumento de sobrevida global em pacientes 
com melanoma avançado. As taxas de resposta em estudos de fase III conteporâneos são 
menores de 12% com duração em torno de 4 a 6 meses. Consequentemente, seu papel é 
limitado a pacientes não candidatos a tratamento com bioquimioterapia, IL-2, 
ipilimumabe, e aqueles com progressão após o tratamento ideal com outras opções. 
A quimioterapia sistêmica pode ser oferecida na forma de agentes únicos, como 
dacarbazina, temozolomida ou em combinação, sobretudo quando a resposta clínica for 
importante, como na recorrência de tumor na região da cabeça e do pescoço, tumores 
próximos a plexos nervosos e indivíduos com crise visceral. As combinações 
recomendadas incluem carboplatina e paclitaxel, o esquema CVD – cisplatina, 
vimblastina, dacarbazina, e o regime de Dartmouth (sem tamoxifeno) – cisplatina, 
dacarbazina e carmustina (BCNU) (BUZAID, 2000). 
���
�
Terapia sistêmica é uma estratégia que também pode ser útil para pacientes com 
envolvimento cerebral. Para aqueles sem mutação do BRAF, quimioterapia sistêmica 
com fotemustina ou temozolomida demonstrou taxas de resposta da ordem de 10 a 25%. 
Estudo multicêntrico francês de fase II com 153 pacientes tratados com fotemustina, 
mostrou 3 respostas completas e 34 respostas parciais, sendo que dos 36 indivíduos com 
metástases cerebrais, 25% apresentaram resposta objetiva (JACQUILLAT et al., 1990). 
Embora não esteja claro o real valor de adicionar temozolamida à RT de cérebro total, 
esta combinação representa uma alternativa a ser considerarada em pacientes com 
metástases predominantemente cerebrais (CLARK et al., 2010). 
Ressecção cirúrgica 
Em pacientes com número muito limitado de metástases, a metastasectomia cirúrgica 
pode adiar a necessidade de tratamento sistêmico, e até mesmo resultar em aumento de 
sobrevida, dependendo da situação