Síndrome de Cushing em equinos

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SÍNDROME DE CUSHING EM EQÜINOS*
 
Introdução 
O córtex adrenal, assim como em humanos, pode originar três síndromes por 
hiperfuncionamento: Síndrome de Conn (excesso de mineralocorticóides), Síndrome de 
Cushing (excesso de glicocorticóides) e Síndrome Adrenogenital (excesso de andrógenos). 
Em animais, no entanto, somente a ocorrência de excesso de glicocorticóides têm sido 
relatada (Kaneko et al., 1997). 
Em aproximadamente 15% dos cães com hiperadrenocorticismo, a causa é primária 
devido a tumores adrenocorticais. No restante 85% dos casos, a doença é associada à lesão 
pituitária com produção excessiva de ACTH. A hiperplasia pituitária e as neoplasias 
localizam-se tanto no lobo anterior como no lobo intermediário. Em gatos, a doença pode 
ser tanto de origem adrenocortical como pituitária. Nos eqüinos, a doença invariavelmente 
tem origem no lobo intermediário da pituitária (Kaneko et al., 1997). 
 
Hormônios adrenocorticais 
As glândulas adrenais são constituídas por duas partes distintas: a medula e o córtex. A 
medula está funcionalmente relacionada ao sistema nervoso simpático; secreta os 
hormônios epinefrina e norepinefrina em resposta a estimulação simpática. O córtex secreta 
um grupo totalmente diferente de hormônios, denominados corticosteróides. Todos esses 
hormônios são sintetizados a partir do esteróide colesterol, e todos possuem formulas 
químicas semelhantes. 
Mineralocorticóides e glicocorticóides 
Os mineralocorticóides afetam especialmente os eletrólitos dos líquidos extracelulares. 
Os glicocorticóides atuam aumentando a glicemia, possuindo efeitos adicionais sobre o 
metabolismo das proteínas e das gorduras. 
 
* Seminário apresentado pela aluna VALESCA SANTOS na disciplina de TRANSTORNOS 
METABÓLICOS DOS ANIMAIS DOMÉSTICOS, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias 
da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no segundo semestre de 2004. Professor responsável pela 
disciplina: Félix H.D. González. 
 
Mais de trinta esteróides diferentes foram isolados do córtex adrenal. Também, ocorre 
secreção de pequenas quantidades de hormônios sexuais pelo córtex adrenal, em particular, 
hormônios androgênicos, que exercem aproximadamente os mesmos efeitos do hormônio 
sexual masculino testosterona. 
 
Hipófise 
A hipófise ou pituitária é uma estrutura altamente complexa com grupos celulares 
distintos que sintetizam diferentes tipos de hormônios. Está dividida em três segmentos: 
- adenohipófise ou hipófise anterior: contem grupos de células acidófilas, basófilas e 
cromófobas as quais diferem entre si pela reação com corantes histoquímicos dependentes 
de pH; 
- neurohipófise ou hipófise posterior: difere embriológica, histológica e funcionalmente 
da adenohipófise; 
- lóbulo intermediário. 
A neurohipófise (pars nervosa) se origina do infundíbulo do cérebro e está unida a este 
pelo talo infundibular. A adenohipófise (pars distalis) se origina do teto da boca primitiva, 
a partir de uma invaginação chamada duto crânio-faríngeo ou bolsa de Rathke. Esta bolsa 
está separada da cavidade oral por uma constrição. O lóbulo intermediário (pars 
intermedia) se origina a parte da bolsa de Rathke e separa a pars nervosa da pars distalis. 
Nos mamíferos, sua função está relacionada com a regulação nervosa através de 
substâncias opióides. A pars intermedia não está desenvolvida em humanos e nas aves. 
Os hormônios da adenohipófise são produzidos por estímulo de hormônios liberados 
pelo hipotálamo que descarregam sua secreção neuronal sobre os capilares da eminência 
média, os quais são drenados pelo sistema portal hipotalâmico-hipofisário e através do 
caule pituitário atingem os sinusóides da adenohipófise. 
Os hormônios da adenohipófise podem ser divididos em três grupos: 
 -derivados da pro-opiomelanocortina (POMC), produzidos pelas células 
cromófobas que incluem a corticotropina (ACTH), as α e β-lipotropinas (LPH), as α, 
β e γ- endorfinas (END), a Met-encefalina, a melanotropina (MSH), e o peptídeo do 
lóbulo intermediário similar a corticotropina (CLIP); 
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- hormônios glicoprotéicos produzidos pelas células basófilas que incluem o 
hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio 
tirotrópico (TSH); 
- hormônios promotores de crescimento e lactogênicos produzidos pelas células 
acidófilas que incluem a somatotropina (GH) e a prolactina (PRL). 
 
Síndrome de Cushing em eqüinos 
A técnicas diagnósticas e o tratamento de eqüinos com Síndrome de Cushing evoluíram 
muito a partir da década passada. Em humanos, a Síndrome de Cushing é mais comumente 
atribuída a adenomas na pars distalis da glândula pituitária. Em eqüinos, a causa é quase 
exclusivamente atribuída a hiperplasia ou adenoma na pars intermedia da pituitária. As 
células anormais produzem quantidades excessivas de pro-opiomelanocortina (POMC) e 
peptídeos derivados da POMC, somados ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Estas 
diferenças de localização e função entre humanos e eqüinos, levou muitos autores a 
sugerirem que a enfermidade em eqüinos deve ser chamada de disfunção da pars 
intermedia da pituitária (PPID). Em um estudo histopatológico, foram coletadas as 
glândulas pituitárias de 19 cavalos com PPID, 13 (68%) tinham macroadenomas da pars 
intermédia e seis cavalos (32%) possuíam microadenomas. O tumor causa vários graus de 
compressão na pars distalis e ocasionalmente se infiltra a neurohipófise. A expansão do 
tumor pela sela diafragmática pode provocar a compressão do hipotálamo e do quiasma 
óptico, o que resulta em cegueira e déficits neurológicos. 
Os adenomas da pars intermédia tem baixo índice mitótico e não foram relatadas 
ocorrências de metástases nesse tipo de tumor. A hiperplasia adrenocortical acompanhada 
de PPID é relativamente pouco comum, ocorrendo em 20% dos eqüinos afetados. 
As anormalidades do sistema endócrino são consideradas raras em eqüinos. Entretanto, a 
observação de sinais clínicos como obesidade, laminite, pelagem rala ou hirsutismo e 
mudanças no apetite são relativamente comuns. Muitos desses sinais clínicos são suspeitos 
de representar anormalidades endócrinas. 
A doença de Cushing em eqüinos é semelhante à síndrome em humanos porque ambas 
se caracterizam por produção e secreção excessiva de adrenocorticotropina (ACTH), mas, 
ao contrário das lesões humanas, os tumores envolvem o lobo intermediário da hipófise e, 
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raramente o lobo anterior. Os sinais clínicos associados aos adenomas da parte 
intermediária podem ser variáveis por causa do excesso de produção de outros peptídeos 
pró-opiolipomelanocortina (POMC). 
A causa básica da síndrome de Cushing está associada a adenomas da parte 
intermediária da hipófise. Está condição está relatada em todas as raças e em ambos os 
sexos, apesar de em vários estudos ela pareça ser mais comum em fêmeas. O tumor está 
associado com o avançar da idade e pode ser um achado incidental de necropsia em eqüinos 
mais velhos. Define-se a doença de Cushing como hiperadrenocorticismo dependente da 
hipófise. O tumor foi descrito como adenoma hipofisário, hiperplasia adenomatosa difusa e 
adenoma cromófobo. As células dos adenomas hipofisários às vezes são difíceis de 
distinguir, mas assemelham-se mais freqüentemente a melanotrofos hiperplásicos. Os sinais 
clínicos do adenoma hipofisário em eqüinos incluem poliúria, polidipsia, pêlo longo e de 
má qualidade e hirsutismo. 
 
Sinais clínicos 
Eqüinos de qualquer raça e tipo podem ser afetados, mas os pôneis e cavalos da raça 
Morgan têm um risco maior de apresentarem a doença. A idade média dos animais afetados 
é de 18 a 23 anos, embora haja relato da doença em fêmeascom menos de 7 anos. 
O sinal clínico clássico de cavalos com Síndrome de Cushing é o hirsutismo, cobertura 
de pêlos longos e crespos que inicialmente se restringe ao pescoço, base da cola e aspecto 
palmar e plantar dos membros. Com a evolução da doença o hirsutismo se generaliza e 
ocasionalmente os pêlos escuros tornam-se mais claros. A patogenia deste sinal clínico não 
é conhecida, mas sugere-se que seja conseqüência da elevação crônica de peptídeos da 
POMC, especialmente a melanotropina (MSH). Hiperhidrose também pode ser observada, 
mais comumente acima do pescoço e joelhos. É um mecanismo termorregulatório em 
resposta a cobertura de pêlos longos. 
Perda de peso e letargia, ou queda de performance também são sinais observados em 
cavalos com PPID. Além disso, há uma perda de massa muscular promovida pelo aumento 
do catabolismo protéico em resposta ao aumento de cortisol. Apesar da perda de peso, o 
apetite permanece normal ou aumentado. Ocorre deposição de gordura ao redor do pescoço, 
na base da cola. Outra área onde ocorre deposição anormal de gordura é na área 
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supraorbital dos olhos. Os eqüinos afetados são mais dóceis e mais tolerantes a dor do que 
eqüinos normais. Este sinal é atribuído ao aumento de β-endorfina no plasma e no fluído 
cerebroespinhal. 
A principal complicação da Síndrome de Cushing em eqüinos é a laminite crônica. 
Aproximadamente 50% dos cavalos com Síndrome de Cushing apresentam laminite. A dor 
provocada pela laminite associada a ocorrência de abscessos subsolares é a principal causa 
de eutanásia. 
Poliúria e polidipsia são sinais observados em aproximadamente um terço dos casos. Os 
mecanismos responsáveis por estes sinais são osmose diurética (hiperglicemia e glicosúria), 
o desenvolvimento parcial de diabetes insipidus neurogênica, causada pela destruição da 
neurohipófise pela expansão da pars intermédia, e estimulação central por hipercorticismo. 
Em geral, a poliúria e polidipsia em eqüinos é moderada e raramente é um sinal clínico 
significativo. 
Eqüinos com Síndrome de Cushing são mais suscetíveis a infecções, mais 
freqüentemente infecções de pele, abscessos subsolares, conjuntivites, sinusites, gengivites, 
broncopneumonias. Outro sinal comumente associado a PPID é lactação persistente e 
infertilidade, provavelmente conseqüência da alteração dos hormônios gonadotróficos e 
liberador de prolactina. Sinais neurológicos como ataxia, cegueira e convulsões são 
ocasionais em eqüinos afetados. 
 
Diagnóstico 
Diagnosticar um adenoma hipofisário em eqüinos às vezes é um desafio significativo, 
embora um diagnóstico presuntivo freqüentemente possa se basear nos sinais clínicos e 
dados laboratoriais. O teste inicial deve incluir hemograma completo, perfil bioquímico 
sérico e urinálise. Os achados laboratoriais mais comuns em eqüinos com Síndrome de 
Cushing são anemia moderada, neutrofilia relativa ou absoluta com linfopenia relativa ou 
absoluta. Além de estarem em número aumentado, os neutrófilos de animais afetados 
aparecem hipersegmentados, o que reflete sua maturidade devido ao aumento da meia-vida 
circulante como conseqüência do excesso de cortisol que limita sua diapedese. 
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O perfil bioquímico demonstra evidência de hiperglicemia que é persistente e deve ser 
detectada em amostras repetidas. Na maioria dos eqüinos o nível de glicose é 
suficientemente elevado de forma que se detecta glicosúria. 
O problema subjacente é o hiperadrenocorticismo dependente de hipófise. A secreção 
esteróide adrenal está sob controle corticotrópico. Como resultado da secreção excessiva de 
ACTH pelos corticotropos na parte distal da hipófise, os eqüinos com Síndrome de Cushing 
produzem e secretam POMC em excesso. Isto resulta em níveis aumentados de MSH, β-
endorfina e ACTH e na perda do controle normal e da regulação do cortisol. 
O diagnóstico de adenoma hipofisário no eqüino ou a identificação de 
hiperadrenocorticismo dependente da hipófise podem ser sugeridos pelos sinais clínicos. 
Testes adicionais podem ajudar na confirmação do diagnóstico de Síndrome de Cushing. 
 
Concentração plasmática de cortisol e perda do ritmo diurno de cortisol 
Eqüinos com Síndrome de Cushing podem apresentar concentrações plasmáticas de 
cortisol em repouso pode estar aumentada, mas sem exceder o limite máximo de referência 
para a espécie. Este teste isoladamente não é válido para o diagnóstico da enfermidade. A 
concentração plasmática de cortisol obedece um ritmo diurno de secreção com aumento dos 
níveis plasmáticos pela manhã. A perda desta ritmicidade pode ser indicativa de Síndrome 
de Cushing. Entretanto, deve-se considerar variações individuais e efeito de estressores 
externos e doenças concomitantes que podem alterara ritmicidade do cortisol. 
 
Teste de supressão com dexametasona 
É considerado por muitos autores o principal teste para diagnóstico de Síndrome de 
Cushing. Consiste na medição de cortisol no final da tarde (às 17 horas), seguida pela 
administração de dexametasona (40 mg/Kg) por via intramuscular. Uma segunda amostra 
de sangue para a determinação do cortisol é retirada entre 8 e 12 horas do dia seguinte. A 
resposta esperada em eqüinos normais é a supressão dos níveis de cortisol abaixo de 1 
mg/ml. Este teste é seguro para a maioria dos animais. No entanto, ele não deve ser 
realizado em eqüinos com laminite recorrente. 
 
 
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Teste de estimulação com Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH) 
O teste de estimulação com TRH pode ser usado em vez do teste de supressão da 
dexametasona em animais com laminite. Um miligrama de TRH é administrado por via 
endovenosa após os níveis basais de cortisol terem sido determinados. Em eqüinos com 
adenoma de pituitária, os níveis de cortisol devem aumentar em 15 minutos e 
permanecerem elevados por 90 minutos. Em animais normais, não ocorrem alterações 
significativas. A desvantagem é que o TRH é difícil de se obter. 
 
Concentrações plasmáticas de adrenocorticotropina (ACTH) 
As concentrações plasmáticas de ACTH estão aumentadas em cavalos com Síndrome de 
Cushing. Os valores de ACTH em cavalos normais é de 18,68 + 6,79 pg/ml e em pôneis é 
de 8,35 + 2,92 pg/ml. Em cavalos e pôneis com disfunção da pituitária, os níveis de ACTH 
estão elevados para uma média de 199,18 + 182,8 e 206,21 pg/ml respectivamente. O 
espectro em ambos os grupos é amplo, portanto, valores endógenos de ACTH > 27 pg/ml 
em pôneis e > 50 pg/ml em cavalos devem ser considerados diagnósticos para adenoma de 
pituitária. 
As limitações do uso da concentração plasmática de ACTH como único teste endócrino 
para diagnóstico de adenoma de pituitária é a manipulação da amostra e a variabilidade de 
protocolos utilizados pelos laboratórios. 
 
Concentração de insulina 
Os níveis de insulina plasmática são regularmente mais altos em eqüinos com adenoma 
de pituitária. Os níveis normais em eqüinos arraçoados com feno e grãos são de 11,9 + 2,0 
mU/ml e 16,4 + 3,2 mU/ml respectivamente. Eqüinos com Síndrome de Cushing 
apresentam níveis de insulina de 105,1 + 20,2 mU/ml. 
 
Tratamento 
Eqüinos com tumores hipofisários são difíceis não só de diagnosticar como de tratar. Os 
sinais clínicos variam, e, como a condição é observada primariamente em eqüinos mais 
velhos, é importante tratar as intercorrências da doença. O manejo de cavalos com 
síndrome de Cushing é uma parte importante no tratamento desses animais. Tosa de toda a 
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pelagem podem ser necessária em animais com hirsutismo muito acentuado. Acredita-se 
que o sistema imunológico dos cavalos afetados seja parcialmente suprimido devido aos 
níveis de cortisol (abolição do ritmo circadiano). Conseqüentemente, as eqüinos são maissujeitos à infecção, além de sua cicatrização ser mais lenta. Qualquer ferida ou infecção 
deve ser tratada agressivamente. Outras práticas de manejo inespecíficas, como cuidados 
dentários, nutricionais e esquemas adequados de vacinação e de aplicação de vermífugos 
são importantes em todos os eqüinos velhos e não só naqueles com adenomas de pituitária. 
A complicação mais difícil de tratar é a laminite, um problema complicado pela 
superalimentação com fenos ou grãos ricos em energia que podem exacerbar a condição. 
O tratamento clínico da doença de Cushing Eqüina envolve dois tipos de 
drogas:agonistas da dopamina ou antagonistas da serotonina. 
A bromocriptina e a pergolida são os dois agonistas da dopamina mais comumente 
utilizados. O objetivo do tratamento é tentar restabelecer um equilíbrio entre os 
neurotransmissores dopamina e serotonina, responsáveis por muitos dos peptídeos 
derivados da POMC e do cortisol. A bromocriptina pode ser administrada por via oral ou 
por injeção subcutânea. A pergolida oral possui efeitos semelhantes benéficos no 
tratamento de eqüinos e pôneis com PPID. Pergolida deve ser administrada no nível de 0,5 
mg/eqüino por via oral, uma vez por dia, durante quatro a seis semanas. Se não houver 
resposta, dose deve ser aumentada em alíquotas de 0,25 a 0,5 mg/dia. Doses até 3 mg/dia 
têm sido administradas, mas devem ser aumentadas vagarosamente porque efeitos 
colaterais como sudorese e dispnéia têm sido observados. 
A ciproeptadina também tem sido utilizada com sucesso no tratamento de cavalos com 
Síndrome de Cushing. Ela atua inibindo a secreção de ACTH pela parte intermediária 
mediante ramos anti-serotonina. Esta droga inicialmente deve ser administrada na dose de 
0,25 mg/Kg diariamente, por 2 a 3 semanas. Se não houver modificação nos sinais clínicos 
nem redução dos níveis plasmáticos de ACTH a freqüência da dose deve ser aumentada 
para duas vezes ao dia durante um mês, tempo no qual a medida de ACTH é repetida. Na 
maioria dos eqüinos a poliúria e a polidipsia começam a diminuir de freqüência depois de 
uma a duas semanas após o início do tratamento. 
Para os eqüinos que respondem ao tratamento, os primeiros sinais de melhora são 
redução na freqüência de micção e diminuição na ingestão hídrica, acompanhada por 
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melhora na laminite. A incapacidade de eliminar a pelagem requer corte dos pêlos que 
voltam a apresentar aspecto normal. 
 
Referências bibliográficas 
GONZÁLEZ, H. D.; SILVA, S.C. Introdução à Bioquímica Clínica Veterinária. Porto Alegre: 
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SAVAGE, C. J. Segredos em Medicina de Eqüinos. Porto Alegre: Artmed, 2001. Cap. 5, p. 65-71. 
 
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	Hormônios adrenocorticais
	Mineralocorticóides e glicocorticóides
	Hipófise
	Síndrome de Cushing em eqüinos
	Sinais clínicos
	Diagnóstico
	Tratamento
	Referências bibliográficas