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Farmacocinética/Farmacodinâmica dos Antibióticos Implicações na administração Ana Paula Carrondo 1. Farmacocinética (PK) – Conceitos 2. Relação Farmacocinética(PK) / Farmacodinâmica (PD) 3. Aplicação da PK/PD às diferentes classes de antibióticos 4. Implicações destes conceitos na administração dos antibióticos Farmacocinética dos antibióticos • Tempo de semi-vida (t1/2) - tempo necessário para reduzir a concentração do fármaco a metade • Efeito pós Antibiótico (PAE) - supressão persistente do crescimento bacteriano após exposição a um agente antimicrobiano em presença de concentrações inferiores à MIC. - Mínimo ou inexistente com fármacos que actuam na parede celular. Farmacocinética - Conceitos Farmacocinética Clínica Individualização do regime posológico • Hospedeiro • Bactéria • Antimicrobiano • Cura mais rápida • Custos Optimização da Terapêutica antimicrobiana • Melhorar a eficácia Farmacocinética/Farmacodinâmica • Evitar a selecção de resistências Concentrações adequadas para prevenção de mutantes Como melhorar o uso dos antibióticos? • Todos os fármacos têm propriedades PK que descrevem o seu comportamento no organismo • Para determinar a exposição ao fármaco considerar a Cmáx e a clearance (Cl) • Todos os fármacos tem um alvo terapêutico para exercerem o seu efeito, que no caso dos antibióticos é a bactéria • Os antibióticos podem ser estudados in vitro para serem caracterizados quanto ao efeito do aumento das concentrações na conc das bactérias - MIC → farmacodinâmica dos antibióticos O que são índices farmacodinâmicos? MIC Conc sérica de pico Farmacocinética dos fármacos C on ce nt ra çã o sé ric a do a nt ib ió tic o 0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo (horas) (m cg /m L) 9 10 11 12 Dose Dose Concentração acima da MIC presente até 50% do intervalo de adm (6 h se intervalo de 12h) Área sob a curva 0 AUC/MIC T>MIC Cmáx/MIC Concentração Tempo (horas) MIC AUC = área sob a curva concentração-tempo Cmax = concentração plasmática máxima MIC = Concentração inibitória mínima Farmacocinética/ Farmacodinâmica (Potência in vivo) Propriedades PK/PD dos antibióticos Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 Objectivo terapêutico Parâmetro correlacionado com eficácia Antibióticos Tempo acima da MIC (T>MIC) Beta-lactâmicos Maximizar o tempo de exposição 1 - Antibióticos com efeito dependente do tempo (sem efeitos persistentes) Tempo acima da MIC Tempo acima da MIC (% do intervalo de administração) C ur a ba ct er io lo gi ca (% ) 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Otite media Sinusite Craig W, Andres D Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255-259 S. PNEUMONIAE H. INFLUENZAE Beta-lactâmicos Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1291–1295 Farmacocinética/Farmacodinâmica das cefalosporinas Modelo de infecção pneumococico T>MIC (% período de 24-h) Variação log CFU após 24 h -6 -4 -2 0 2 4 0 25 50 75 100 40% 100% Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126–134 β-lactâmicos: optimização da exposição ↔ O tempo óp3mo de exposição varia com a classe do β-‐lactâmico. Valor necessário de T>MIC: – 60–70% para a s penicilinas – 50% para as cefalosporinas – 40% para os carbapenemes Antibióticos tempo dependentes: optimização da exposição ↔ Como melhorar o efeito? – ↑ Dose – ↑ frequência de administração – Administração em perfusão conEnua – Usar an3bió3cos com t1/2 prolongado – U3lizar formulações de libertação modificada Propriedades PK/PD dos antibióticos Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 Objectivo terapêutico Parâmetro correlacionado com eficácia Antibióticos AUC / MIC Glicopeptidos Tetraciclinas Macrólidos Linezolide Carbapenemes Maximizar a dose do antibiótico 2 - Antibióticos com efeito tempo dependente, sem ou pouca influência da concentração, mas com efeitos persistentes importantes Meropenem 500 mga e 1 g administrados em perfusão 3 h Concentração (mg/L) Tempo (horas) Jaruratanasirikul & Sriwiriyajan. J Antimicrob Chemother 2003;52:518–521 0 0 20 4 8 6 2 10 30 MIC (4 mg/L) 0.5 g 1 g A Dose investigacional Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem em perfusão contínua versus perfusão intermitentena pneumonia associada ao ventilador devida a gram- negativos Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age 57.2 56.5 0.8 APACHE II 15.3 15.2 0.88 Cl Creat 101 102 0.81 SOFA (VAP) 8.64 8.52 0.88 MICs 0.54 0.48 0.48 Cure rate 90.5% 59.6% <0.0001 Cure rate (P. aeruginosa) 84.6% 40% <0.0001 Cure rate if MIC> 0.5 81% 29.4% <0.001 Estudo rectrospectivo; a mortalidade não foi reportada 1 g X 4 adm vs 4 g perf contínua + tobramicina 7mg/kg/d (2 grupos) Carbapenemes: Impacto clínico de T>MIC • Estase bacteriana • Efeito bactericida máximo • Prevenção de mutantes 30% 50% 100% T > MIC Vancomicina • Tempo dependente – maximizar tempo de conc acima da MIC • Recomendação AUC /MIC ~ 400 • Variabilidade farmacociné3ca Alterações na função renal (t1/2) Administração concomitante de fármacos nefrotóxicos Monitorização níveis séricos Cmin 10 – 15 µg/ml Cmin 15 – 20 µg/ml (meningite, osteomielite,..) Vancomicina Op?mização PK/PD: Perfusão conKnua • Início de resposta mais rápido • Eficácia igual (demonstrada)/ Eficácia superior (teórica) • Igual nefrotoxicidade • Efeito pós-‐an3bió3co Perfusão conKnua • Obtenção mais rápida das conc. terapêu3cas • Menor variabilidade nas doses diárias • Menor custo (23%) Antimicrobial Agents Chemot 2001. 45: 2460-2467 Vancomicina Perfusão contínua Margem terapêu3ca -‐ Css: 20-‐ 25 mg/L Eficácia documentada – Meningite – Osteomielite – Infecções graves » Redução + rápida nº neutrófilos » Melhoria + rápida dos indicadores da gravidade da infecção » Taxa de mortalidade ≈ Presse Med 1986. 15:1805-‐07 Presse Med 1993. 22:1815-‐17 Cálculo da dose em perfusão contínua Es?mar a Clearance total (CL) Ke Css= Ko/ CL Dc = Calvo / Vd Propriedades PK/PD dos antibióticos Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 Objectivo terapêutico Parâmetro correlacionado com eficácia Antibióticos Cmáx / MIC AUC / MIC Aminoglicosidos Fluorquinolonas Cetolidos Optimizar o pico e a dose do antibiótico 3 - Antibióticos com actividade bactericida dependente da concentração e efeito persistente prolongado (efeito pós-antibiótico) Aminoglicosidos: estimativa da Cmáx C on ce nt ra çã o sé ric a do a nt ib ió tic o 0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo (horas) (m cg /m L) 9 10 11 12 Dose Dose 12 11 13 14 15 Via IM • Administrar por via IV • Cálculo do valor de pico Pico mínimo= MIC x 8 • Cálculo da dose adequada Pico = dose / Vd Dose = Pico x Vd Dose = MIC x 8 x Vd Aminoglicosidos Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99 Resposta clínica (%) Cmáx :MIC 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 55 65 70 83 89 92 A eficácia clínica relaciona-se com Cmáx:MIC > 8 - 10 Aminoglicosidos Concentração dependente – maximizar pico • Cmáx:MIC > 8 -‐10 • Administração dose única diária: • Eficácia superior • Menor nefrotoxicidade • Efeito pós-‐an3bió3co • Variabilidade farmacociné3ca • Alterações na função renal (t1/2) • Administração concomitante de fármacos nefrotóxicos • Hipoalbuminémia (↑ Vd) Monitorização níveis séricos Aminoglicosidos Posologia (Intervalo alargado): Gentamicina Pico: 7-‐24 μg/ml Vale: < 1 μg/ml Amicacina Pico: 30-‐65 μg/ml Vale: < 2 μg/ml • Calculo da dose com base no peso ideal • Doente obeso. Considerar peso ideal mais 40% da diferença entre o peso real e o ideal • Ajuste da dose na Insuficiência renal • A dose inicial é es3mada de forma independente da função renal • Administração em 30 minutos Fluorquinolonas: estimativa da Cmáx e da AUC Doentes curados (%) 0 20 40 60 80 100 0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 >500 AUC:MIC Clínica Microbiológica A eficácia clínica no tratamento da pneumonia nosocomial relaciona- se com a exposição ao fármaco AUC /MIC > 125 Cmáx/MIC > 10 Farmacodinâmica das fluorquinolonas: relação entre AUC / morte bacteriana Streptococcus pneumoniae: – AUC24:MIC >33.7 • irradicação 100% das bactérias – AUC24:MIC <33.7 • 64% probabilidade de resposta Gram nega3vos: – AUC24:MIC >125 Mattoes et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2092–2097 Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793–2797 AUC = dose / Cl • Ajustar a dose diária AUC alvo • Optimizar o número de administrações de acordo com a farmacocinética do fármaco Como optimizar a taxa AUC/MIC? Doses op?mizadas Exemplos Cefalosporinas Cehriaxona Posologia • Dose de carga: 2 g • Dose de manutenção 1 – 2g ( 12 – 12 h IV) Op?mização: administração em intervalos de 8h Carbapenemes Imipenem Posologia: Dose de carga: 1g Dose de manutenção 1 g 8 – 8h ev Op?mização: perfusão de 3 horas (Estabilidade de 3 horas após recons3tuição) Ajustar na insuf. renal, não adm. na IR terminal Carbapenemes Meropenem Posologia: Dose de carga: 1 -‐ 2g Dose de manutenção 1-‐2 g 8/8h ev Op?mização: Administrar em perfusão de 3 horas (Estabilidade de 3 horas depois de recons3tuído) Ajustar na insuf. renal Bases para a escolha dos antibióticos: Conclusão ü Conhecer a epidemiologia da instituição / local - distribuição dos valores da MIC ü Conhecer a farmacocinética dos antibióticos que se utilizam de modo a obter 90% de eficácia contra as bactérias de interesse (AUC, Cmáx, T > MIC) com as posologias habituais ü Aplicar os conceitos PK/PD para: comparar antibióticos optimizar eficácia diminuir o tempo de resposta reduzir custos (o insucesso da terapêutica eleva os custos de forma considerável)
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