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ANTIMICROBIANOS FARMACO CINETICA E DINAMICA

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Farmacocinética/Farmacodinâmica 
dos Antibióticos 
 
 
Implicações na administração 
 
Ana Paula Carrondo 
 
1.  Farmacocinética (PK) – Conceitos 
2.  Relação Farmacocinética(PK) / 
Farmacodinâmica (PD) 
3.  Aplicação da PK/PD às diferentes classes 
de antibióticos 
4.  Implicações destes conceitos na 
administração dos antibióticos 
Farmacocinética dos 
antibióticos 
•  Tempo de semi-vida (t1/2) - tempo necessário 
para reduzir a concentração do fármaco a 
metade 
•  Efeito pós Antibiótico (PAE) - supressão 
persistente do crescimento bacteriano após 
exposição a um agente antimicrobiano em 
presença de concentrações inferiores à MIC. 
- Mínimo ou inexistente com fármacos que 
actuam na parede celular. 
Farmacocinética - 
Conceitos 
 
 
Farmacocinética Clínica 
Individualização 
do regime posológico 
• Hospedeiro 
• Bactéria 
• Antimicrobiano 
•  Cura mais rápida 
•  Custos 
Optimização da Terapêutica 
antimicrobiana 
 
•  Melhorar a eficácia 
 Farmacocinética/Farmacodinâmica 
 
•  Evitar a selecção de resistências 
 Concentrações adequadas para 
 prevenção de mutantes 
Como melhorar o uso dos 
antibióticos? 
•  Todos os fármacos têm propriedades PK que 
descrevem o seu comportamento no organismo 
•  Para determinar a exposição ao fármaco considerar a 
Cmáx e a clearance (Cl) 
•  Todos os fármacos tem um alvo terapêutico para 
exercerem o seu efeito, que no caso dos 
antibióticos é a bactéria 
•  Os antibióticos podem ser estudados in vitro para 
serem caracterizados quanto ao efeito do aumento das 
concentrações na conc das bactérias - MIC 
 → farmacodinâmica dos antibióticos 
O que são índices 
farmacodinâmicos? 
MIC Conc sérica 
de pico 
 Farmacocinética dos 
fármacos 
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
sé
ric
a 
do
 a
nt
ib
ió
tic
o 
 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 
Tempo (horas) 
(m
cg
/m
L)
 
9 10 11 12 
Dose Dose 
Concentração acima da MIC 
presente até 50% do intervalo 
de adm (6 h se intervalo de 
12h) 
Área sob a 
curva 
	
  
	
  
0 
AUC/MIC 
T>MIC 
Cmáx/MIC 
Concentração 
Tempo (horas) 
MIC 
AUC = área sob a curva concentração-tempo 
Cmax = concentração plasmática máxima 
MIC = Concentração inibitória mínima 
Farmacocinética/ 
Farmacodinâmica 
(Potência in vivo) 
Propriedades PK/PD dos 
antibióticos 
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 
Objectivo 
terapêutico 
Parâmetro 
correlacionado 
com eficácia 
Antibióticos 
Tempo acima 
da MIC (T>MIC) 
Beta-lactâmicos Maximizar o tempo de exposição 
1 - Antibióticos com efeito dependente do tempo 
(sem efeitos persistentes) 
Tempo acima da MIC 
Tempo acima da MIC (% do intervalo de administração) 
C
ur
a 
ba
ct
er
io
lo
gi
ca
 (%
) 
0 20 40 60 80 100 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Otite media 
Sinusite 
Craig W, Andres D Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255-259 
S. PNEUMONIAE 
H. INFLUENZAE 
Beta-lactâmicos 
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1291–1295 
Farmacocinética/Farmacodinâmica das 
cefalosporinas	
  
Modelo	
  de	
  infecção	
  pneumococico	
  
T>MIC (% período de 24-h) 
Variação log CFU após 24 h 
-6 
-4 
-2 0 
2 
4 
0 25 50 75 100 
40% 
100% 
Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126–134 
β-lactâmicos: optimização 
da exposição 
↔ O	
  tempo	
  óp3mo	
  de	
  exposição	
  varia	
  com	
  
a	
  classe	
  do	
  β-­‐lactâmico.	
  	
  
Valor	
  	
  necessário	
  de	
  T>MIC:	
  
	
  
– 60–70%	
  para	
  a	
  s	
  penicilinas	
  
– 50%	
  para	
  as	
  cefalosporinas	
  
– 40%	
  para	
  os	
  carbapenemes	
  
Antibióticos tempo dependentes: 
optimização da exposição 
↔ Como	
  melhorar	
  o	
  efeito?	
  
– ↑	
  Dose	
  
– ↑	
  frequência	
  de	
  administração	
  	
  
– Administração	
  em	
  perfusão	
  conEnua	
  
– Usar	
  an3bió3cos	
  com	
  t1/2	
  prolongado	
  
– U3lizar	
  formulações	
  de	
  libertação	
  	
  
modificada	
  
 Propriedades PK/PD dos antibióticos 
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 
Objectivo 
terapêutico 
Parâmetro 
correlacionado 
com eficácia 
Antibióticos 
AUC / MIC 
Glicopeptidos 
Tetraciclinas 
Macrólidos 
Linezolide 
Carbapenemes 
Maximizar a dose 
do antibiótico 
2 - Antibióticos com efeito tempo dependente, sem ou 
pouca influência da concentração, mas com efeitos 
persistentes importantes 
Meropenem 500 mga e 1 g 
administrados em perfusão 3 h 
Concentração (mg/L) 
Tempo (horas) 
Jaruratanasirikul & Sriwiriyajan. 
J Antimicrob Chemother 2003;52:518–521 
0 
0 
20 
4 8 6 2 
10 
30 
MIC (4 mg/L) 
0.5 g 
1 g 
A Dose investigacional 
Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 
Meropenem em perfusão contínua versus perfusão intermitentena 
pneumonia associada ao ventilador devida a gram- negativos 
Continuous 
(n=42) 
Intermittent 
(n=47) 
P value 
Age 57.2 56.5 0.8 
APACHE II 15.3 15.2 0.88 
Cl Creat 101 102 0.81 
SOFA (VAP) 8.64 8.52 0.88 
MICs 0.54 0.48 0.48 
Cure rate 90.5% 59.6% <0.0001 
Cure rate (P. 
aeruginosa) 
84.6% 40% <0.0001 
Cure rate if 
MIC> 0.5 
81% 29.4% <0.001 
Estudo rectrospectivo; a mortalidade não foi reportada 
1 g X 4 adm vs 4 g perf contínua + tobramicina 7mg/kg/d (2 grupos) 
Carbapenemes: Impacto 
clínico de T>MIC 
•  Estase bacteriana 
•  Efeito bactericida máximo 
•  Prevenção de mutantes 
30% 
50% 
100% 
 T > MIC 
Vancomicina 
•  Tempo	
  	
  dependente	
  
	
  	
  –	
  maximizar	
  tempo	
  de	
  conc	
  acima	
  da	
  MIC	
  
	
  
•  Recomendação	
  	
  
	
   	
  AUC	
  /MIC	
  ~	
  400	
  
	
  
•  Variabilidade	
  farmacociné3ca	
  	
  
Alterações	
  na	
  função	
  renal	
  (t1/2)	
  
Administração	
  concomitante	
  de	
  fármacos	
  
nefrotóxicos	
  
	
  
	
  
Monitorização níveis séricos 
Cmin 10 – 15 µg/ml 
Cmin 15 – 20 µg/ml (meningite, osteomielite,..) 
 
 
 
Vancomicina 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Op?mização	
  PK/PD:	
  Perfusão	
  conKnua	
  
	
  
•  Início	
  de	
  resposta	
  mais	
  rápido	
  
•  Eficácia	
  igual	
  (demonstrada)/	
  Eficácia	
  superior	
  (teórica)	
  
•  Igual	
  nefrotoxicidade	
  
•  Efeito	
  pós-­‐an3bió3co	
  
Perfusão	
  conKnua	
  
	
  
•  Obtenção	
  mais	
  rápida	
  das	
  conc.	
  terapêu3cas	
  	
  
•  Menor	
  variabilidade	
  nas	
  doses	
  diárias	
  
•  Menor	
  custo	
  (23%)	
  
	
  
 Antimicrobial Agents Chemot 2001. 45: 2460-2467 
Vancomicina 	
  
Perfusão contínua 
Margem	
  terapêu3ca	
  	
  -­‐	
  Css:	
  	
  20-­‐	
  25	
  mg/L	
  
Eficácia	
  documentada	
  
–  Meningite	
  
–  Osteomielite	
  	
  
–  Infecções	
  graves	
  
»  Redução	
  +	
  rápida	
  nº	
  neutrófilos	
  	
  
»  Melhoria	
  +	
  rápida	
  dos	
  indicadores	
  da	
  gravidade	
  da	
  infecção	
  	
  
»  Taxa	
  de	
  mortalidade	
  ≈	
  
	
   	
   	
   	
  Presse	
  Med	
  1986.	
  15:1805-­‐07	
  
	
   	
   	
  	
   	
  Presse	
  Med	
  1993.	
  22:1815-­‐17	
  
 
Cálculo da dose em perfusão 
contínua 
 	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
  	
  
	
   	
  Es?mar	
  a	
  Clearance	
  total	
  (CL)	
  
	
  	
  
	
   	
  Ke	
  
	
  
	
   	
   	
  Css=	
  Ko/	
  CL	
  
	
  
	
  
	
  
	
   	
   	
  Dc	
  =	
  Calvo	
  	
  /	
  	
  Vd	
  
	
  
	
  
 Propriedades PK/PD dos 
antibióticos 
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27–S41 
 
Objectivo 
terapêutico 
Parâmetro 
correlacionado 
com eficácia 
Antibióticos 
Cmáx / MIC 
 
AUC / MIC 
Aminoglicosidos 
Fluorquinolonas 
Cetolidos 
Optimizar o pico 
e a dose do 
antibiótico 
3 - Antibióticos com actividade bactericida dependente 
da concentração e efeito persistente prolongado (efeito 
pós-antibiótico) 
 
 
Aminoglicosidos: estimativa 
da Cmáx 
 
 
 
 
 
 
 
 
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
sé
ric
a 
do
 a
nt
ib
ió
tic
o 
 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 
Tempo (horas) 
(m
cg
/m
L)
 
9 10 11 12 
Dose Dose 
12 
11 
13 
14 
15 
Via IM 
•  Administrar por via IV 
•  Cálculo do valor de pico 
 Pico mínimo= MIC x 8 
•  Cálculo da dose adequada 
 Pico = dose / Vd 
 Dose = Pico x Vd 
 Dose = MIC x 8 x Vd 
Aminoglicosidos 
 
 
 
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99 
Resposta clínica (%) 
Cmáx :MIC 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
2 4 6 8 10 12 
55 
65 70 
83 89 
92 
A eficácia clínica 
relaciona-se com 
 Cmáx:MIC > 8 - 10 
 
 
Aminoglicosidos 
 
Concentração	
  dependente	
  	
  
	
  –	
  maximizar	
  pico	
  
•  Cmáx:MIC	
  >	
  8	
  -­‐10	
  
	
  
•  Administração	
  dose	
  única	
  diária:	
  
•  Eficácia	
  superior	
  	
  
•  Menor	
  nefrotoxicidade	
  
•  Efeito	
  pós-­‐an3bió3co	
  
•  Variabilidade	
  farmacociné3ca	
  	
  
•  Alterações	
  na	
  função	
  renal	
  (t1/2)	
  
•  Administração	
  concomitante	
  de	
  fármacos	
  nefrotóxicos	
  
•  Hipoalbuminémia	
  (↑	
  Vd)	
  
Monitorização	
  níveis	
  séricos	
  
Aminoglicosidos 
 Posologia	
  (Intervalo	
  alargado):	
  
	
  
	
  Gentamicina 	
  Pico:	
  7-­‐24	
  μg/ml	
  
Vale:	
  <	
  1	
  μg/ml	
  
	
  
	
  Amicacina 	
  	
   	
  Pico:	
  30-­‐65	
  μg/ml	
  
Vale:	
  <	
  2	
  μg/ml	
  
•  Calculo	
  da	
  dose	
  com	
  base	
  no	
  peso	
  ideal	
  
•  Doente	
  obeso.	
  Considerar	
  peso	
  ideal	
  mais	
  40%	
  da	
  diferença	
  
entre	
  o	
  peso	
  real	
  e	
  o	
  ideal	
  
•  Ajuste	
  da	
  dose	
  na	
  Insuficiência	
  renal	
  
•  A	
  dose	
  inicial	
  é	
  es3mada	
  de	
  forma	
  independente	
  da	
  função	
  
renal	
  
•  Administração	
  em	
  30	
  minutos	
  
 
 
 
Fluorquinolonas: estimativa da Cmáx 
e da AUC 
Doentes curados (%) 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 >500 
AUC:MIC 
Clínica 
Microbiológica 
A eficácia clínica no 
tratamento da 
pneumonia 
nosocomial relaciona-
se com a exposição 
ao fármaco 
 
 AUC /MIC > 125 
 
 Cmáx/MIC > 10 
Farmacodinâmica	
  das	
  fluorquinolonas:	
  relação	
  
entre	
  AUC	
  /	
  morte	
  bacteriana	
  
Streptococcus	
  pneumoniae:	
  
–  AUC24:MIC	
  >33.7	
  	
  
•  irradicação	
  100%	
  das	
  bactérias	
  	
  
–  AUC24:MIC	
  <33.7	
  	
  
•  64%	
  probabilidade	
  de	
  resposta	
  
	
  	
  	
  Gram	
  nega3vos:	
  
	
  
–  AUC24:MIC	
  >125	
  	
  
	
  
Mattoes et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2092–2097 
Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793–2797 
 
AUC = dose / Cl 
•  Ajustar a dose diária AUC alvo 
•  Optimizar o número de administrações de acordo 
com a farmacocinética do fármaco 
 
Como optimizar a taxa AUC/MIC? 
Doses	
  op?mizadas	
  
	
  
Exemplos	
  
Cefalosporinas	
  
	
  
Cehriaxona	
  
	
  
Posologia	
  	
  
•  Dose	
  de	
  carga:	
  2	
  g	
  
•  Dose	
  de	
  manutenção	
  1	
  –	
  2g	
  (	
  12	
  –	
  12	
  h	
  IV)	
  
	
  
Op?mização:	
  administração	
  em	
  intervalos	
  de	
  8h	
  
	
  	
  
Carbapenemes	
  
	
  
Imipenem	
  
	
  
Posologia:	
   	
  Dose	
  de	
  carga:	
  1g	
  
	
   	
  Dose	
  de	
  manutenção	
  1	
  g	
  	
  8	
  –	
  8h	
  ev	
  
	
  
Op?mização:	
  	
  perfusão	
  de	
  3	
  horas	
  
	
   	
   	
  	
  
	
  (Estabilidade	
  de	
  3	
  horas	
  após	
  recons3tuição)	
  
	
  Ajustar	
  na	
  insuf.	
  renal,	
  não	
  adm.	
  na	
  IR	
  terminal	
  
Carbapenemes	
  
	
  
Meropenem	
  
Posologia: 	
  Dose	
  de	
  carga:	
  1	
  -­‐	
  2g	
  	
  
	
   	
   	
  Dose	
  de	
  manutenção	
  1-­‐2	
  g	
  	
  8/8h	
  ev	
  
Op?mização:	
  	
  Administrar	
  em	
  perfusão	
  de	
  3	
  horas	
  
	
   	
   	
  	
  
(Estabilidade	
  de	
  3	
  horas	
  depois	
  de	
  recons3tuído)	
  
Ajustar na insuf. renal 
Bases para a escolha dos antibióticos: 
 Conclusão 
ü Conhecer a epidemiologia da instituição / local 
 - distribuição dos valores da MIC 
ü Conhecer a farmacocinética dos antibióticos que se utilizam 
de modo a obter 90% de eficácia contra as bactérias de 
interesse (AUC, Cmáx, T > MIC) com as posologias habituais 
ü Aplicar os conceitos PK/PD para: 
 comparar antibióticos 
 optimizar eficácia 
 diminuir o tempo de resposta 
 reduzir custos (o insucesso da terapêutica eleva os custos de 
 forma considerável)

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