CICLO DA UREIA

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Identificar as circunstâncias em que os aminoácidos são catabolizados em animais
Os aminoácidos sofrem degradação oxidativa em três circunstâncias metabólicas diferentes:
Durante a síntese e a degradação normais de proteínas celulares alguns aminoácidos liberados pela hidrólise de proteínas não são necessários para a biossíntese de novas proteínas, sofrendo degradação oxidativa
Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos ingeridos excedem as necessidades do organismo para a síntese proteica, o excesso é catabolizado; aminoácidos não podem ser armazenados.
Durante o jejum ou no diabetes melito não controlado, quando os carboidratos estão indisponíveis ou são utilizados de modo inadequado, as proteínas celulares são utilizadas como combustível.
Ilustrar os papéis centrais das transaminases (aminotransferases), da glutamato-desidrogenase, da glutamina-sintetase e da glutaminase no metabolismo do nitrogênio;
A primeira etapa do catabolismo da maioria dos L-aminoácidos é a remoção de seus grupos α-amino, realizada por enzimas denominadas aminotransferases ou transaminases. Nessa reação de transaminação, o grupo α-amino é transferido para o carbono α do α-cetoglutarato, liberando o correspondente α-cetoácido e formando glutamato. 
O aminoácido liga-se ao sítio ativo, doa seu grupo amino ao piridoxal-fosfato e deixa o sítio ativo na forma de um α-cetoácido. O outro α-cetoácido, que funciona como substrato, se liga então ao sítio ativo, aceita o grupo amino da piridoxamina-fosfato e deixa o sítio ativo na forma de um aminoácido.
Nos hepatócitos, o glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria, onde sofre desaminação oxidativa, catalisada pela L-glutamato-desidrogenase. Essa enzima pode utilizar NAD+ ou NADP+ como aceptor de equivalentes redutores. A ação combinada de uma aminotransferase e da glutamato-desidrogenase é conhecida como transdesaminação. Essa enzima tem como modulador positivo ADP e modulador negativo GTP.
A amônia é bastante tóxica para os tecidos animais e seus níveis no sangue são regulados. A maior parte da amônia livre é convertida em um composto não tóxico antes de ser exportada dos tecidos extra-hepáticos para o sangue e transportada até o fígado ou rins. Para essa função de transporte utilizamos a L-glutamina. A amônia livre produzida nos tecidos combina-se com o glutamato, produzindo glutamina, pela ação da glutamina-sintetase. Essa reação requer ATP e ocorre em duas etapas. 
A glutamina que excede as necessidades de biossíntese é transportada pelo sangue para o intestino, o fígado e os rins, para ser processada. Nesses tecidos, o nitrogênio amídico é liberado como íon amônio na mitocôndria, onde a enzima glutaminase converte glutamina em glutamato e NH4+. O NH4+ do intestino e dos rins é transportado no sangue para o fígado. No fígado, a amônia de todas essas fontes é utilizada na síntese de ureia.
Na acidose metabólica há um aumento do processamento de glutamina pelos rins. Nem todo o excesso de NH4+ assim produzido é liberado para a corrente sanguínea ou convertido em ureia; parte é excretado diretamente na urina. No rim, o NH+ forma sais com ácidos metabólicos, facilitando sua remoção na urina. O bicarbonato produzido pela descarboxilação do α-cetoglutarato no ciclo do ácido cítrico também pode funcionar como tampão no plasma sanguíneo. Tomados em conjunto, esses efeitos do metabolismo da glutamina no rim tendem a contrabalançar a acidose.
Entender a importância da vitamina B6 e do glutamato no metabolismo do nitrogênio;
O glutamato funciona como doador de grupos amino para vias biossintéticas ou para vias de excreção, que levam à eliminação de produtos de excreção nitrogenados.
A vitamina B6 é importante para fornecer o grupo prostético piridoxal-fosfato (PLP) para a ação das aminotransferases. O piridoxal-fosfato funciona como carreador intermediário de grupos amino, no sítio ativo das aminotransferases. Ele sofre transformações reversíveis entre sua forma aldeídica, o piridoxal-fosfato, que pode aceitar um grupo amino, e sua forma aminada, a piridoxamina-fosfato, que pode doar seu grupo amino para um α-cetoácido.
Discutir o papel da glutamina e da alanina (ciclo glicose-alanina) no transporte de amônia até o fígado
No músculo e em alguns outros tecidos que degradam aminoácidos como combustível, os grupos amino são coletados na forma de glutamato por transaminação. O glutamato pode transferir seu grupo α-amino para o piruvato, produto da glicólise muscular facilmente disponível, pela ação da alanina-aminotransferase. A alanina assim produzida passa para o sangue e segue para o fígado. No citosol dos hepatócitos, a alanina-aminotransferase transfere o grupo amino da alanina para o α-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. O glutamato então entra na mitocôndria, onde a reação da glutamato-desidrogenase libera NH4+ ou sofre transaminação com o oxaloacetato para formar aspartato, outro doador de nitrogênio para a síntese de ureia.
Compreender os mecanismos de toxicidade da amônia;
A produção catabólica de amônia impõe um sério problema bioquímico, por ser muito tóxica. Os estágios finais da intoxicação por amônia em humanos são caracterizados por indução de um estado de coma, acompanhado por edema cerebral e aumento da pressão intracraniana.
A amônia facilmente cruza a barreira hematoencefálica, de modo que qualquer condição que aumente os níveis de amônia na circulação sanguínea também exporá o cérebro a altas concentrações. Os danos causados pela toxicidade do amônio incluem a perda de neurônios, alterações na formação de sinapses e deficiência geral no metabolismo energético celular.
Altos níveis de NH4+ levam a um aumento nos níveis de glutamina, que atua como soluto osmoticamente ativo nos astrócitos do cérebro. Isso desencadeia um aumento da captação de água, que entra nos astrócitos para manter o equilíbrio osmótico, levando ao edema das células e do cérebro e ao coma. 
Além disso, a sensibilidade do cérebro à amônia pode refletir uma depleção de neurotransmissores (como o GABA), assim como alterações no balanço osmótico celular.
Delinear a sequência de reações do ciclo da ureia, indicando o local onde as mesmas acontecem, e discutir a regulação do ciclo.
A amônia depositada na mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia. A produção de ureia ocorre quase exclusivamente no fígado, sendo o destino da maior parte da amônia canalizada para esse órgão. A ureia passa para a circulação sanguínea e chega aos rins, sendo excretada na urina.
O ciclo da ureia inicia dentro da mitocôndria hepática, mas três de suas etapas seguintes ocorrem no citosol. O primeiro grupo amino que entra no ciclo da ureia é derivado da amônia na matriz mitocondrial. O fígado também recebe parte da amônia pela veia porta, sendo essa amônia produzida no intestino pela oxidação bacteriana de aminoácidos. O NH4+ é utilizado imediatamente, junto com o CO2 (como HCO3-) produzido pela respiração mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato, reação dependente de ATP e catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase I, enzima regulatória.
O carbamoil-fosfato entra no ciclo da ureia, doando seu grupo carbamoila para a ornitina, formando citrulina e liferando Pi, reação catalisada pela ornitina-transcarbamoilase. A ornitina é sintetizada a partir do glutamato.
A citrulina passa para o citosol. O aspartato produzido na mitocôndria por transaminação é transportado para o citosol. Ocorre condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo carboxil da citrulina, formando arginino-succinato, ação catalisada pela arginino-succinato-sintetase e requer ATP.
O arginino-succinato é então clivado pela arginino-succinase formando arginina e fumarato; este último é convertido em malato e entra na mitocôndria para unir-se aos intermediários do ciclo do ácido cítrico.
A arginase cliva a arginina, produzindo ureia e ornitina.
Indivíduos com ingesta dietética basicamente proteica ou em jejum prolongado produzem mais ureia. Essas alterações do ciclo da ureiasão realizadas pela regulação das velocidades de síntese das quatro enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-sintetase I, no fígado.
A carbamoil-fosfato-sintetase I é ativada alostericamente por N-acetil-glutamato, sintetizado a partir de acetil-CoA e glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase. Os níveis de N-acetil-glutamato são determinados pelas concentrações de glutamato e acetil-CoA e arginina (ativador da N-acetil-glutamato-sintase e, portanto, ativador do ciclo da ureia).
Explicar como os ciclos da ureia e do ácido cítrico se conectam e como esta interconexão reduz o custo energético da síntese da ureia; 
Uma vez que o fumarato produzido na reação da arginina-succinase também é um intermediário do ciclo do ácido cítrico, os ciclos estão, a princípio, interconectados. A comunicação entre eles depende do transporte de intermediários-chave entre a mitocôndria e o citosol. O transportador malato-α-cetoglutarato, transportador glutamato-aspartato e o transportador glutamato-OH facilitam o movimento do malato e do glutamato para dentro da matriz mitocondrial e o movimento do aspartato e do α-cetoglutarato para fora da mitocôndria, rumo ao citosol. 
O aspartato formado na mitocôndria por transaminação entre o oxaloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol, onde atua como doador de nitrogênio no ciclo da ureia.
A síntese de uma molécula de ureia requer a hidrólise de quatro ligações fosfato ricas em energia. Duas moléculas de ATP são necessárias na formação do carbamoil-fosfato e um ATP para produzir arginino-succinato. O custo de ATP é reduzido pelas interconexões com o ciclo do ácido cítrico. O fumarato, gerado pelo ciclo da ureia, é convertido em malato e este é transportado para dentro da mitocôndria. Dentro da matriz mitocondrial, NADH é gerado na reação da malato-desidrogenase. Cada molécula de NADH pode gerar até 2,5ATP durante a respiração mitocondrial, reduzindo muito o custo energético geral da síntese da ureia.
Definir os termos e dar exemplos de aminoácidos cetogênicos e glicogênicos;
Os sete aminoácidos inteira ou parcialmente degradados em acetoacetil-CoA e/ou acetil-CoA – fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptofano, treonina e lisina – podem produzir corpos cetônicos no fígado, onde a acetoacetil-CoA é convertida em acetoacetato e, então, em acetona e β-hidroxibutirato, sendo conhecidos como aminoácidos cetogênicos.
Os aminoácidos degradados em piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato e/ou oxaloacetato podem ser convertidos em glicose e glicogênio são aminoácidos glicogênicos. Cinco aminoácidos são tanto cetogênicos quanto glicogênicos: triptofano, fenilalanina, tirosina, treonina e isoleucina.
Descrever a via catabólica da fenilalanina e tirosina e os distúrbios associados: fenilcetonúria (clássica e por deficiência de tetra-hidrobiopterina) e albinismo; 
A fenilalanina e a tirosina, produto de sua oxidação, são degradadas em dois fragmentos, ambos podendo entrar no ciclo do ácido cítrico (acetoacetato e fumarato). A fenilalanina também é precursora da dopamina, da noradrenalina, da adrenalina. A tirosina é precursora da melanina.
Um defeito genético na fenilalanina-hidroxilase, a primeira enzima da via catabólica da fenilalanina, é responsável pela doença fenilcetonúria. A fenilalanina-hidroxilase requer um cofator tetra-hidroxibiopterina. O acúmulo de fenilalanina ou de seus metabólitos no início da vida prejudica o desenvolvimento normal do cérebro, causando grave deficiência intelectual. A fenilcetonúria também pode ser causada por um defeito na enzima que catalisa a regeneração da tetra-hidrobiopterina. Esse cofator também é necessário para a formação de L-dopa, precursor da dopamina e noradrenalina, e de 5-hidroxitriptofano, precursor da serotonina. Na fenilcetonúria desse tipo esses precursores devem ser supridos na dieta.
Entender os termos “balanço nitrogenado positivo” e “balanço nitrogenado negativo”.
Balanço nitrogenado negativo: Quando a quantidade de nitrogênio ingerido é menor que a excretado. Ex.: estado de jejum, dieta pobre em proteínas, dieta restritiva, doenças altamente catabólicas como câncer e AIDS, etc.
Balanço nitrogenado positivo: Quando a quantidade de nitrogênio ingerido é maior que o excretado. Ex.: crianças (fase de crescimento), gestantes, treino de musculação com o objetivo de hipertrofia muscular, etc.