Anti histaminico aula 5 terminado

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Data: 31/03/2016								Aula 5 – Bases 3 
Antagonista H1
Histamina:
Funções da Histamina:
- Mediador das reações alérgicas imediatas e inflamatórias.
- Função na secreção de ácido gástrico (junto com Acetilcolina e Gastrina)
- Neurotransmissor em certas áreas do cérebro
- Imunomodulação e hematopoiese.
Dependendo do tipo de receptor e do tecido que a Histamina se ligar, ela terá ações diferenciadas.
Falando sobre a Histamina:
- A histamina sofre a ação da enzima Histidina descarboxilase, transformando Histidina (aminoácido) em Histamina.
- Há no organismo reservatórios lentos e rápidos. Os rápidos são aqueles que a partir do estimulo, sintetizam e logo liberam histamina. Eles são chamados de reservatórios rápidos, pois a histamina não fica armazenada, é só um reservatório momentâneo, até sofrer o estimulo. 
- Reação química de síntese: O ácido Imidazolacetico é uma substância inerte, que determina o quanto de histamina está produzindo, pois é excretada pela urina.
- Armazenada em vesículas nos mastócitos e basófilos.
- Sofre metabolização rápida
- Eliminada na urina na forma de metabólitos inertes/sem atividade (por exemplo: acido imidazolacético)
- Existe em todos os tecidos do organismo, mas principalmente no pulmão, pele da face, mucosa nasal, estômago e vasos sanguíneos. 
- No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regulação cardiovascular).
- As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimulam as células parietais a liberar H+. (lembrando que são reservatórios rápidos)
O estímulo quem sofre é a enzima histidina descarboxilase, a qual passa a funcionar mais após alimentação. A alimentação atua como um potencializador da enzima.
Histamina e seus receptores:
(ela leu essa tabela) 
- Os receptores de histamina (H1 à H4) são acoplados a proteína G, ativam 2º mensageiro e consequentemente passam a ativar AMPc, DAG, Cálcio e etc.
- A histamina vai se ligar a todos os receptores, mas os receptores vão se ligar a tecidos específicos.
*OBs.: Diferença de ação no músculo e endotélio vascular:
A nível de células o receptor H1 vai agir fazendo vasoconstricção, aumentando o espaço entre as células. A vasodilatação está ligado há eritema, a qual ocorre a nível de vasos e capilares menores. Essa função de vasodilatação no coração é quase imperceptível nos receptores H1 (apenas há níveis de capilares de pequeno calibre, o qual não leva a hipotensão percebida), mas perceptíveis no H2.
- H1 e H2 são muito mais usados, definidos e há como tratá-los. Já os receptores H3 e H4 não são muito estudados e por isso não há medicamentos para eles.
- As ações fisiológicas da histamina estão ligadas ao tipo de receptor, a Pnt G que estão acoplados (estimulatória ou inibitória) e a distribuição tecidual. 
Principais ações fisiológicas da histamina:
	TECIDO
	EFEITO DA HISTAMINA
	CLINICA
	SUBTIPO DE RECEPTOR
	Pulmões
	Broncoconstricção
	Sintomas semelhantes aos da Asma (degranulação dos mastócitos)
	H1
	Musc. Liso vascular
	Dilatação das vênulas pós capilares
Dilatação das arteríolas terminais
Venoconstrição 
	Eritema
	H1
	Endotélio vascular
	Contração e separação das células endoteliais (extravasamento de líquido)
	edema, reação de pápula
	H1
	Nervos periféricos
	Sensibilização das terminações nervosas aferentes
	Prurido, dor
	H1
	Coração
	Pequeno aumento da FC e contratilidade cardíacas 
	Insignificante para H1 (mas para H2 pode influenciar no aumento da PA – há divergência entre literaturas)
	H2
	Estômago
	Aumento da secreção de ácido gástrico
	DUP, Pirose
	H2
	SNC 
	Neurotransmissor
	Ritmos circadianos, estado de vigília 
	H3
Receptor H1:
 - Ativam terminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o prurido.
Receptores H2 e H4:
- Vasodilatação 
- Aumento da permeabilidade capilar
- Edema
- Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias)
- Inibição da liberação dos lisossomas
- Inibição da ativação de linfácitos B e T.
Receptores H3:
- Liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação. 
Degranulação da histamina:
- A reação alérgica é mediada por IgE. Essas moléculas serão expressadas de forma diferente em uma exposição inicial e em uma segunda exposição.
- Numa exposição inicial há Sensibilização (quando IgE se adere à parede do mastócito), os linfócitos B já produziram e liberaram IgE. A partir daí, há produção de histamina e armazenamento nos mastócitos e basófilos. Quando há uma exposição subseqüente automaticamente ela se liga a porção Fc e tem uma ligação cruzada com a porção de ligação mais forte do Ac, fazendo com que tenha liberação de histamina.
- Resumindo: A liberação/degranulação/extrusão da histamina precisa de: Ag + 2 moléculas IgE = fazendo uma reação cruzada 
- Esse degranulação depende de cloro.
- Mastócito demora em torno de 4 dias sintetizar a histamina novamente. 
- Cromoglicato não atua a nível de receptor, mas sim impedindo que tenha adesão da IgE na parede da célula, e consequentemente impede a liberação/degranulação de histamina.
Ativação dos receptores:
Após a ligação da histamina aos receptores, ela conseguirá fazer suas ações fisiológicas através da ativação dos receptores H1, H2, H3 e H4.
Ativação de H1:
- Pode causar:
Flush
Cefaleia
Taquicardia
Aumento da geração de GMP cíclico
Diminuição da geração de Prostaglandinas
Diminuição do tempo de condução AV
Liberação de mediadores inflamatórios
Recrutamento de células inflamatórias
- Principal localização: Mucosa brônquica e gástrica, músculo liso e cérebro 
- Sintomas relacionados: 
Permeabilidade vascular 
Prurido 
Ativação. nervos eferentes vagais (neuropeptídeos) 
Contração músculo liso 
Hipotensão 
Situações clínicas relacionadas a fenômenos alérgicos:
-Rinoconjuntivite alérgica
-Asma alérgica
-Dermatite atópica
-Urticária
-Angioedema
-Erupções urticariformes 
Dependentes de IgE - Há medicamentos que podem se ligam a porção Fc da IgE (não se ligam a porção mais forte, não faz hipersensibilidade natura, mas sim induzida por medicamento), estimulando a exocitose e causando anafilaxia. 
Medicamentos: Penicilina, AAS, Meprobamato, Brometos, Tranquilizantes e Barbitúricos.
Não imunológicos (se ligam diretamente dentro da célula, principalmente devido ao influxo de cálcio)
Causado por: Morfina, Codeína, Tubocurarina, Polimixima B, Tiamina, Quinina, Papaverina, Vancomicina, Succinilcolina, Radiocontrastes
Efeitos vasodilatadores – histamina:
-Muscúlo liso – H2 
-Endotélio – H1
-Todos os receptores são ligados a proteína G, ou seja, vão utilizar 2º mensageiro para fazer o efeito da célula.
O glicocorticóide às vezes ajudam a melhorar os sintomas, pois atuam inibindo a produção de PGs.
Sistema cardiovascular – histamina:
Dilatação dos vasos sanguíneos menos calibrosos (H1 rápida e curta duração/ H2 lenta e persistente)
										
Ruborização, Resistência periférica
Queda da PA sistêmica
Paciente quando exposta a histamina tem uma queda de pressão rápida e prolongada. Entretanto, se a histamina estiver associada a Anti-H1 a queda da PA é brusca e prolongada. O ideal é que se bloqueie H2, pois a alteração na PA é rápida e breve, ou seja, quase imperceptível. 
- H2 – Aumenta a contratilidade 
 Aumenta a freqüência dos marca passos
 Cronotropismo e Inotropismo + 
- H1 – Músculo atrial: diminuição da contratilidade 
H1 tem uma diminuição da pressão menos significativa do que com H2. Se uso um anti histamínico H1 eu não terei um efeito anti-hipotensor tão potente como o H2. 
 • Permeabilidade capilar aumentada – histamina:
-a nível de vênulas pós-capilares, vai ter uma vasodilatação, mas a nível de endotélio eu vou ter contração das células, permitindo que a gente tenha edema. 
- Urticária: transudação de líquidos e extravasamento de pequenas proteínas.
-lembrar: a histamina atuaem nervos aferentes, ou seja, nervos sensoriais e por isso ela causa prurido e dor. Então, quando temos esse aumento da permeabilidade capilar, temos uma vermelhidão.
- Angioedema:
O ideal para tratar é associar Glicocorticóides imediatamente. 
-segundo o artigo, somente o anti-histamínico não tem resposta muito significativa no tratamento do angioedema. A gente até pode fazer o anti-histamínico, mas temos que associar o glicocorticóide.
 • Congestão nasal – histamina: 
- Ocorre porque há aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e consequente tumefação da mucosa nasal, gerando uma congestão nasal.
-além desse mecanismo, temos o aumento da secreção pelo aumento na produção de prostaglandinas. 
 • Mucosa brônquica – histamina: 
- Em H1: broncoconstricção. Então, os pacientes asmáticos têm de 100 a 1000X mais sensibilidade a histamina e tem aumento de secreção e viscosidade.
- Em H2: broncodilatação. Tem aumento de secreção de glicoproteínas.
-a medida que temos receptores diferente, a histamina funciona de forma diferente.
 
 • Liberação de Histamina:
 Sensação de queimação e prurido (palmas das mãos, face, couro cabeludo e nas orelhas)
 
 Sensação de calor intenso (pele avermelhada)
 Pressão Arterial cai, a Frequencia cardíaca acelera (cefaléia)
 PA normaliza e o edema e urticária gigante aparecem na pele
 Cólicas, náuseas, hipersecreção de ácidos e broncoespasmo.
-a histamina vai desencadear, junto ao processo alérgico, todo processo inflamatório, principalmente se o antígeno for, por exemplo, um antígeno que penetre na pele.
-essa vasodilatação que a histamina causa vai contribuir para que as células imunológicas consigam chegar ate o local para reverter essa lesão do tecido.
-a cefaléia é devido a essa dilatação dos vasos a nível de sistema nervoso central.
- A liberação de histamina é estimulada por:
 frio
 colinérgico
 luz solar
 lesão celular inespecífica (quando tem uma lesão na pele e acaba tendo toda a ativação do sistema imunológico para reverter essa lesão).
- Vamos ter sempre urticária ao frio, urticária colinérgica e urticária solar. (na lesão celular inespecífica não necessariamente precisamos ter urticária, mas normalmente quando há um corte, uma lesão, aquilo fica coçando do lado, dá o prurido).
-a urticária por frio normalmente apresenta diâmetros bem amplos, dá para perceber que é uma urticária por frio; ela vai mudando de conformação, vai ficando mais concentrada e depois mais difusa, mas dá para saber que houve um estímulo de temperatura.
-a urticária colinérgica, por exemplo, após exercício físico, já é mais alastrada, tem tamanhos menores e fica mais alastrada.
- Resposta Tríplice: 
 Quando temos 3 coisas em um processo inflamatório, em um processo alérgico. A gente tem o ponto vermelho, que é o efeito vasodilatador, é rápido, em segundos acontece, sendo o primeiro efeito; o rubor vermelho ou eritema (1cm), vai aumentando (é como quando somos picados por inseto, primeiro aquele pontinho vermelho, depois vai aumentando de diâmetro, ate formar a pápula) até formar a pápula, que é esse edema, que é visível em 1 a 2 minutos. 
 - é muito rápido que acontece essa reação tríplice e ela normalmente acontece quando a gente tem picada de inseto, uma lesão mais profunda.
 • Antagonistas da Histamina: temos 3 formas de tratar esses processos alérgicos e 3 formas diferentes de reverter esses processos:
- Antagonistas fisiológicos: medicamento que vai antagonizar as funções fisiológicas da histamina; não tem relação nenhuma com o mecanismo da histamina, ele tem relação com mecanismo paralelo, que é o contrario do que a histamina faz, que é a adrenalina.
 Adrenalina (ações opostas, mas agem em receptores diferentes) - ele só vai reverter o que a histamina causou fisiologicamente. Vamos fazer em casos de anafilaxia. Em uma resposta tão aguda, fazemos primeiro a adrenalina e depois o anti-histamínico. 
- Inibição da liberação:
 Reduzem a desgranulação dos mastócitos (Cromolin e neocromil) – um dos únicos utilizados no Brasil é o Cromoglicato, que é uma solução nasal. Ele diminui a condução do cloro e inibe o influxo de cálcio, não levando a exocitose.
- Antagonistas dos receptores:
 Anti H1 – primeira geração e segunda geração (na verdade não são antagonistas, eles são agonistas inversos)
 Anti H2 – Cimetidina, Ranitidina, famotidina, nizatidina
 Anti H3 – Tioperamida e impromidina
Por que a gente chamava de antagonistas? Por que os medicamentos que se ligam em H2 são antagonistas, eles são antagonistas H2, mas os H1 não.
- Normalmente o que acontece com os medicamentos que se ligam aos receptores, é uma competição reversível, ou seja, eu posso ora ter a ligação da histamina e ora ter a ligação do anti-histamínico (então eu posso, ao mesmo tempo em que tenho um desequilíbrio, tornando todos eles ativos com a histamina, eu posso ter um equilíbrio, que ele volta a ser 50%-50%, ou eu posso ter todos eles inativos, tomando o anti-histamínico). 
Os anti-histamínicos de segunda geração, em altas doses, são não competitivos. – então, eles na verdade, tem afinidade maior de se ligarem ao receptor. É por isso que em algumas situações, a gente vai ter uma resposta um pouco melhor com os de segunda geração, do que com os de primeira geração. 
 • Antagonistas do receptor H1
- Uso terapêutico:
 Doenças alérgicas
 Cinesia, vertigem e insônia.
A histamina, a gente sabe que é um neurotransmissor, está muito relacionada à vigília. Então, normalmente, se a pessoa está no estado de vigília continuo, que leva a insônia, a gente pode tratar com anti-histamínico; só que isso caiu em desuso porque a rebordose que o anti-histamínico causa no dia posterior, depois que passa a sonolência mais intensa, é uma rebordose que pode tornar o individuo incapaz de ter uma resposta motora rápida. 
A potência dos de primeira geração de causar sonolência é tão alta que isso se prolonga mesmo depois que que a pessoa acorda.
- Estratégias da farmacologia da histamina:
(slide 41 – foto: modelo simplificado de dois estados do receptor H1)
Eu tenho um receptor H1 inativo e tenho um ativo e por enquanto eles estão em equilíbrio. A medida que eu tenho a ação da histamina, a ligação da histamina, faço com que todos os inativos se tornem ativos, então é uma relação promovida pela ativação constitutiva desses receptores e por isso, quando a histamina se liga aos receptores inativos, ela também tem resposta fisiológica, porque ela causa um desequilíbrio, tendenciando para que todos os receptores fiquem ativos. 
O anti-histamínico faz o contrario, ele vai se ligar ao receptor inativo, tem maior afinidade. Então, ele faz com que a gente tenha uma reação de equilíbrio contrária, então todos que eram ativos, vão ser inativados. 
Agonistas inversos: funcionam fazendo uma ativação ou inativação constitutiva.
Os anti-histamínicos vão ter afinidade somente pelos receptores H1, ele não vai ter nenhuma ligação com nenhum outro receptor de nenhum outro neurotransmissor. Então, para eu reverter as ações fisiológicas da histamina, o anti-histamínico só vai reverter se ligando ao receptor específico, ou seja o H1. E ai vamos ter: diminuição da inflamação alérgica, do prurido, espirros e rinorréia; aumento da sedação caso seja de primeira geração.
 • Anti-histamínicos H1:
- São seletivos para os receptores H1:
 Tem ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do miocárdio.
- São divididos em:
 1ª geração
 2ª geração – não provocam sedação por não atravessarem a barreira hematoencefálica.
- Farmacocinética
 Via oral – tem boa biodisponibilidade; são poucos os injetáveis – difenidramina e prometazina
 Biotransformados pelo fígado.
Tabela de comparação dos de 1ª geração:
 
Difenidramina -> tem um bloqueio de H1 potente; tem efeito sedativo de potencia relativade 2, é alta; mas por exemplo, a potencia dos efeitos no TGI é baixa, então se quisermos tratar um pct que já tem problemas gastrointestinais, o ideal é que a gente utilize a difenidramina. Temos que avaliar qual o quadro pct e se eu posso ter esses efeitos sedativos, colinérgicos e no TGI.
Tabela de comparação dos de 2ª geração:
Fexofenadina é o allegra.
A loratadina já usamos mais como desloratadina, que é um metabólito ativo da loratadina.
 • Farmacocinética Anti-histamínicos H1: a diferença basicamente é que os de 1ª geração ultrapassam barreiras biológicas.
 ->1ª Geração:
 Ultrapassa barreiras biológicas (leite, placenta, SNC)
 São metabolizados no fígado – sofrem ação do citocromo P450 (medicamentos que tem possibilidade de interação medicamentosa)
 São excretadas pelo rim (os metabólitos inativos) – são metabólitos inertes, não são medicamentos que vamos precisar preocupar muito com insuficiência renal, mas é um medicamento que vamos precisar nos preocupar na insuficiência hepática, vai ter correção de dose. 
 Boa biodisponibilidade – 2 a 3 h para atingir seu pico de ação.
 EV (so a prometazina)
- Os que tem acentuado potencial para produzir sedação:
 Clorfeniramina (Polaramini) 
 Difenidramina – também tem injetável, é uma vantagem dela; usada no pct oncológico pré-QT, para aqueles que têm enjôo, cinetose. Atua exatamente no centro do vomito, onde tem receptor H1.
 Doxilamina
 Hidroxizina
 Prometazina
Os que são usados no tratamento do enjôo de movimento: 
 Ciclizina
 Difenidramina
 Dimenidrato
 Hidroxizina
 Melizina 
- Efeitos adversos:
 Sonolência, retenção urinária, taquicardia, hipotensão, vertigem, xerostomia, aumento do apetite.
- Efeito antialérgico:
 Liberação de mediadores
- Efeito Antiinflamatório
 Ativação e migração das células inflamatórias
 Expressão das moléculas de adesão (ICAM-1)
->2ª geração:
 Biotransformação no fígado
 Metabolizados no fígado – também tem relação com o citocromo P450
 Excretado nos rins
 A diferença é que não ultrapassar as barreiras biológicas – porém, Acrivastina e Cetirizina podem causar um potencial de sedação mais fraco. É muito pouco, as vezes imperceptível, depende da sensibilidade de cada individuo. 
- Os que têm fraco potencial para produzir sedação:
 Acrivastina
 Cetirizina
Os não sedativos:
 Desloratadina
 Fexofenadina
 Loratadina
- Propriedades farmacológicas dos anti-H1:
 Piperidinas – Ebastina
 Cetotifeno – excelente resposta em rinite alérgica, apesar de ser de 2ª geração.
 Levocabastina
 Loratadina
 Desloratadina
 Fexofenadina 
 Atividade anti-H1: moderada a intensa
Sedação: sem atividade ou leve
Efeito anticolinérgico: não tem 
Efeito antiemético: não tem 
A diferença básica entre os de 1ª e 2ª geração são os efeitos adversos, que são menos comuns nos de 2ª do que nos de 1ª.
Mas com relação a cinética, tem basicamente o mesmo comportamento cinético: tem o mesmo inicio de ação, a não ser os que são venosos. 
Na clínica, vamos perceber respostas diferentes para reações alérgicas, direcionadas a alguns tecidos específicos, que causem com vasodilatação, prurido, urticária, e outros tipos de alergia, que são mais causadas por um antígeno que cause uma rinite alérgica, por exemplo. E vamos ver que tem diferença para tratar essas manifestações. 
-Rinoconjuntivite alérgica:
 Espirros, rinorréia, prurido ocular, eritema da conjuntiva, lágrimas.
 Os medicamentos de 2ª geração tem uma melhor resposta do que os de 1ª geração para tratar. – quando temos problema, por exemplo, de conjuntiva, a nível de olho, temos os medicamentos que podem atuar, que são de segunda geração: levocabastina, cetotifeno, que também são tópicos. E vamos ver que na rinoconjuntivite eles vão responder melhor os de segunda geração. 
- Conjuntivite e rinite alérgicas
 Preparados tópicos de anti-histamínicos – levocabastina, azelastina, cetotifeno, olopatadina.
- Enjôo provocado pelo movimento-vertigem:
 Dimenidrinato, ciclizina (usada as vezes no tratamento de labirintite), meclizina, prometazina (fenergam – útil para tratar as náuseas e os vômitos subseqüentes a quimio ou radioterapia). 
Profilaxia no tto do enjôo: administrar mais ou menos uma hora antes do movimento previsto
O tratamento feito após o inicio das náuseas e dos vômitos raramente é benéfico.
- Distúrbios vestibulares:
 Temos a doença de Meniére (zumbido, perda auditiva e vertigem) e outros tipos de vertigem verdadeira.
 Usamos o Dimenidrinato e a meclizina.
• Efeitos adversos mais comuns:
- 1ª geração: sedação, zumbido, fadiga, tontura, envenenamento agudo, alucinação, excitação, ataxia,.
Medicamentos:
 • Ações farmacológicas:
- Sistema cardiovascular (receptores H1 e H2)
 Vasodilatação intensa -> hipotensão acentuada
 Ação cronotrópica e inotrópica positiva (devendo-se principalmente a estimulação dos barorreceptores desencadeada pela hipotensão).
 Dilatação dos vasos cerebrais
 Afastamento das células endoteliais dos capilares -> aumento da permeabilidade -> edema
- Músculo Liso
 Contração do músculo liso – os brônquios são os mais sensíveis -> broncoconstricção (receptor H1)
- Secreções exócrinas
 Secreção de H+ no estomago (receptores H2)
 • Antagonistas:
- Bloqueio dos receptores de histamina 
 Receptore H1 e H2 – os mais importantes 
- Inibidores da degranulação dos mastócitos
 Ex.: cromoglicato 
- Outras ações (falta de seletividade)
 Sedação -> compostos de 1ª geração
 Ação anti-emetica e anticinetósica -> compostos de 1ª geração
 Antimuscarínicos -> ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e etilenodiamina) -> ação antiparkinsonica; efeitos adversos como glaucoma, retenção urinaria, constipação.
 Antagonistas α-adrenergicos -> hipotensão ortostática (ex.: prometazina)
 Anestésicos locais (bloqueio de canais de Na) -> substitutos dos anestésicos locais para pacientes alérgicos aos anestésicos locais (ex.: prometazina, difenidramina)
- Ações adversas:
 Anti-histamínicos com ação anti-muscarínica e anestésica local -> alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e alterações do ECG.
 -> alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT associado a arritmias, fibrilação ventricular, parada cardíaca, devido a inibição de canais de K. 
(ex.: terfenadina e astemizol – proscritos).
Quadro resumo:
 Anti-histamínico H2
•Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1)
Ex.: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina
Cimetidina está fora do mercado.
•Ação mais importante:
 Bloqueio dos receptores H2 das células parietais do estômago
 Diminuição da secrção ácida e da pepsina
 (basal e estimulada por histamina, pentagastrina ou insulina)