Biossíntese e Degradação do Grupo Heme (Lehninger)

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Descrever os passos da degradação do grupo heme em bilirrubina nos macrófagos
Definir icterícia e diferenciar icterícia pré‐hepática, hepática e pós‐hepática, destacando o tipo de hiperbilirrubinemia (conjugada/não conjugada) que se desenvolve em cada caso;
Explicar os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da icterícia fisiológica neonatal e justificar o uso da fototerapia e do fenobarbital no tratamento deste distúrbio.
A glicina é precursora das porfirinas
O núcleo das porfirinas tem importância central nas heme-proteínas, como a hemoglobina e os citocromos.
2 gama-aminolevulinato 4 porfobilinogênio protoporfirinas ferroquelatase catalisa incorporação do Fe na protoporfirina
Há duas vias pra formar o gama-aminolevulinato (ALA): em eucariotos e em plantas, algas e bactérias.
Eucariotos: glicina + succinil-CoA alfa-amino-beta-cetoadipato
alfa-amino-beta-cetoadipato (descarboxilado) gama-aminolevulinato
Plantas, algas e bactérias: glutamato (esterificação) glutamil-tRNAGlu
Glutamato é reduzido pelo NADH 1-semialdeído do glutamato
1-semialdeído do glutamato é clivado do tRNA
Aminotransferase faz 1-semialdeído gama-aminolevulinato
A biossíntese de porfirina é regulada em eucariotos pela [produto heme], que serve como inibidor por feedback do início da síntese dela.
Transferrina: transporta o ferro no plasma. Ela se liga a dois íons férricos e os armazena em tecidos, dentro da molécula de ferritina.
Síntese das Porfirinas
Condensação de glicina + succinil-CoA gama-aminolevulinato/ALA (gama-aminolevulinato sintase/ ALA-sintase)
2 gama-aminolevulinato (condesação) porfobilinogênio
4 porfobilinogênio (condensação) tetrapirrol linear (porfobilinogênio desaminase)
Tetrapirrol linear (ciclização) uroporfirinogênio III
Uroporfirinogênio III tem um arranjo assimétrico de cadeias laterais. Também é um intermediário na síntese de vitamina B por bactérias e na síntese de clorofila por bactérias vegetais.
Reações alteram as cadeiras laterais do uroporfirinogênio III, o que muda o grau de saturação do anel porfirínico
Cadeias laterais do Acetato (descarboxilação) coproporfirinogênio III 
Dessaturação do anel porfírinico e transformação de duas cadeias laterais de propionato vinil geram a protoporfirina
O grupo heme é fonte dos pigmentos biliares
Eritrócitos em degeneração no baço liberam grupo heme da hemoglobina é degradado produz Fe2+ livre bilirrubina 
Essa via tem duas etapas:
Heme biliverdina + Fe2+ + CO (hemeoxigenase)
Fe2+ é ligado à ferretina. CO se liga à hemoglobina.
Biliverdina bilirrubina (biliverdina-redutase)
Quando você sofre um machucado que resulta em hematoma, a cor negra e/ou púrpura resulta da hemoglobina liberada pelos eritrócitos danificados. Com o tempo, a cor muda para o verde da biliverdina e, após, para o amarelo da bilirrubina.
Bilirrubina é muito insolúvel, transportada no sangue com a albumina sérica. No fígado, ela é transformada no pigmento da bile, bilirrubina-diglicuronato, que é suficientemente hidrossolúvel pra ser secretado com outros componentes da bile pro intestino delgado, onde enzimas microbianas o convertem pra outros produtos (urobilinogênio)
Urobilinogênio é absorvido chega no sangue, transportado até os rins, onde vira urobilina, que dá a cor amarela pra urina.
Urobilinogênio que fica no intestino é convertido em estercobilina, que dá a cor marrom-avermelhada pras fezes. 
Icterícia coloração amarela da pele e da esclera dos olhos. Pode ocorrer se há insuficiência da função do fígado ou bloqueio de secreção de bile, que faz extravasar bilirrubina do fígado pro sangue.
Determinar a [bilirrubina] no sangue pode ser útil pra determinar se tem doença hepática subjacente. 
Bebes recém-nascidos podem desenvolver icterícia por ainda não produzirem quantidades suficientes da enzima que processa a bilirrubina (glicuronil-bilirrubina-transferase). Um tratamento pode ser expor eles a uma lâmpada fluorescente, que leva à conversão fotoquímica da bilirrubina em compostos mais solúveis, que são mais facilmente excretáveis.
A bilirrubina é o antioxidante mais abundante nos tecidos dos mamíferos, sendo responsável pela maior parte da atividade antioxidante no soro. Seus efeitos protetores parecem ser especialmente importantes para o cérebro em desenvolvimento dos bebês recém-nascidos. A toxicidade celular associada à icterícia pode ser devida ao fato de os níveis de bilirrubina excederem os níveis de albumina sérica necessários para solubilizar esse composto.
A via de degradação é regulada, principalmente no primeiro passo. Humanos tem pelo menos três isoenzimas da hemeoxigenase (HO):
HO-1: altamente regulada. A expressão de seu gene é induzida por várias condições relacionadas ao estresse, hipóxia, hiperóxia, choque térmico, ataques metabólicos. 
HO-2: encontrada principalmente no encéfalo e testículos, onde é expressa constitutivamente
HO-3: ???
Porfirias 
Porfirias: doenças causadas por acumulação de intermediários a via, quando há defeitos genéticos na biossíntese de porfirinas. Precursores específicos de porfirinas se acumulam nos eritrócitos, fluidos corporais e fígado.
Porfiria Intermitente Aguda é a forma mais comum. A maioria das pessoas é heterozigota e assintomática: só uma cópia do gene já é suficiente para nível de função enzimática.
Fatores nutricionais ou ambientais podem levar a aumento de gama-aminolevulinato e porfobilinogênio, gerando crises de dor abdominal aguda e disfunção neurológica. 
Porfiria Eritropoiética Aguda: destruição prematura das hemácias. Há uma insuficiência de co-sintase. A síntese de uroporfirinogênio III é acompanhada da formação de grandes quantidades de uroporfirinogênio I, que é um isômero inútil.
Derivados se acumulam e a urina excretada é vermelha, devido a uroporfirina I. Os dentes tem forte fluorescência quando expostos à UV, por conta da deposição de porfirinas. A pele é muito sensível à luz, porque porfirinas fotoexcitadas são muito reativas. 
Fenobarbital: recomendado pela OMS para tratar alguns tipos de epilepsia em países em desenvolvimento. Atua aumentando a atividade do neurotransmissor inibitório GABA. Ás vezes usado em pequenos doses para ajudar na formação de bilirrubina em pessoas com Síndrome de Criegler-Najjar (CNS) ou Síndrome de Gilbert (GS).
Seu uso faz aumentar a atividade da ALA-sintase hepática, que aumenta síntese de citocromo, levando ao maior consumo de heme. 
Síndrome de Criegler-Najjar (CNS): desordem que afeta o metabolismo de bilirrubina. Resulta em icterícia e pode causar danos no cérebro de recém-nascidos. 
Síndrome de Gilbert: uma desordem no fígado, que não processa adequadamente a bilirrubina. Ocorre por conta de uma mutação em um gene. 
Referências: 
Champe - Cap. 21 - Pág. 285
Stryer - Cap. 24 - Pág. 751
Lehninger - Cap. 22 - Pág. 932