Anestésicos dissociativos

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Universidade Castelo Branco 
Curso de Especialização em Clínica Cirúrgica de Pequenos Animais 
 
 
 
 
 
 
Anestésicos dissociativos: Revisão de literatura 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Goiânia, fev.2007 
 
 
 
 
 ii 
CARLOS ANTÔNIO CLÁUDIO 
Aluno do Curso de Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos 
Animais do Instituto Qualittas 
 
 
 
 
 
 
ANESTÉSICOS DISSOCIATIVOS: 
REVISÃO DE LITERATURA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Goiânia, fev. 2007 
 
 
 
 
Trabalho monográfico de conclusão do 
curso de Especialização (TCC), 
apresentado à UCB como requisito parcial 
para a obtenção do título de Especialista 
em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos 
Animais, sob a orientação do Prof. Msc. 
Francis Cristian Carvalho Pinto 
 
 iii 
 
ANESTÉSICOS DISSOCIATIVOS: 
REVISÃO DE LITERATURA 
 
 
Elaborado por Carlos Antônio Cláudio 
Aluno do Curso de Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos 
Animais do Instituto Qualittas da UCB 
 
 
Foi analisado e aprovado com 
grau:...................... 
 
 
 
Goiânia, ______ de _________________de ________. 
 
__________________________________________ 
Membro 
 
___________________________________________ 
Membro 
 
___________________________________________ 
Professor Orientador 
Presidente 
 
Goiânia, fev. 2007 
 
 iv 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedico este trabalho a Deus, supremo 
Criador da vida, à minha mãe que sempre 
me incentivou e deu seu exemplo, à minha 
irmã pela força de sempre e a minha 
esposa companheira de todas às horas. 
 
 
 
 v 
RESUMO 
 
As primeiras tentativas de se abolir a dor por meio da anestesia no homem são 
descritas desde a Antigüidade, que na tentativa de produzir um estado 
anestésico, utilizou-se de vários métodos, como a asfixia, álcool, narcóticos, 
compressão das carótidas, dentre outros. Desde então vários estudos vêm sendo 
realizados com objetivo de aprimorar técnicas já existentes e desenvolver 
protocolos anestésicos que sejam os mais completos possíveis e cumpram com a 
função de abolir a dor, causando o mínimo de alterações fisiológicas ao paciente. 
Na clínica cirúrgica veterinária a sensibilidade dolorosa é muitas vezes sub-
diagnosticada e quando diagnosticada, sua magnitude é quase sempre sub-
estimada. Procedimentos cruentos realizados à campo, principalmente em 
grandes animais por muitos anos foram desprovidos de preocupação com a dor, 
desconsiderando qualquer protocolo anestésico ou em alguns casos até mesmo 
anestésicos. Dentre as variadas classes de fármacos anestésicos, destacam-se 
os agentes dissociativos, caracterizados por induzirem anestesia por interrupção 
do fluxo de informações para o córtex sensitivo, deprimindo seletivamente alguns 
centros cerebrais. A cetamina é utilizada atualmente em alguns hospitais 
americanos e da Europa, de maneira seletiva, principalmente como agente com 
função analgésica pós-operatória, e em unidades de terapia intensiva. De maneira 
geral, os mecanismos de ação dos agentes dissociativos constituem-se em 
produzir uma relação de antagonismo não competitivo dos receptores do tipo N-
metil-D-aspartato do SNC, envolvidos com a condução dos impulsos sensoriais 
espinhal; ação gabaérgica; bloqueio da recaptação das catecolaminas; agonismo 
dos receptores opióides na medula espinhal e antagonismo dos receptores 
muscarínicos do SNC. A escolha por protocolos anestésicos envolvendo fármacos 
dissociativos deve ser embasada nas indicações clinicas, nas condições do 
paciente a ser submetido a anestesia, ao tipo de associação e ao grau de 
analgesia que deverá ser obtido no procedimento cirúrgico, visando promover o 
mínimo de alterações possíveis ao paciente respeitando as questões éticas e do 
bem-estar-animal. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 vi 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Chegará um dia em que o homem 
conhecerá o íntimo de um animal; 
neste dia, todo crime contra um animal 
será um crime contra a própria 
natureza. 
 
Leonardo D’ Vinci 
 
 vii 
 
SUMÁRIO 
 
Página 
 
Resumo...................................................................................................................iv 
Lista de Abreviaturas..............................................................................................vii 
Partes 
1. Introdução............................................................................................................1 
2. Revisão de Literatura...........................................................................................4 
 2.1 Caracterização dos agentes dissociativos................................................... 5 
 2.2. Mecanismo de ação......................................................................................6 
 2.2.1. Receptores NMDA e cetamina...................................................................8 
 2.2.2. Ação gabaérgica........................................................................................9 
 2.2.3.Recaptação de catecolaminas..................................................................11 
 2.2.4. Ação sobre receptores opióides..............................................................12 
 2.2.5. Antagonismo dos receptores muscarínicos do SNC...............................13 
 2.3. Farmacologia..............................................................................................14 
 2.4. Efeitos farmacológicos da cetamina...........................................................16 
 2.4.1. Sistema Nervoso Central.........................................................................16 
 2.4.2. Sistema Cardiovascular........................ ..................................................18 
 2.4.3. Sistema Respiratório................................................................................20 
 2.4.4. Outros efeitos...........................................................................................21 
 2.5. Principais associações................................................................................23 
 2.6. Indicações clínicas......................................................................................27 
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS...............................................................................31 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................33 
 
 
 viii 
 
LISTA DE ABREVIATURAS 
 
 
AIED Associação Internacional para o Estudo da Dor 
AIT Anestesia intravenosa total 
EGG Éter-gliceril-guaiacol 
GABA Ácido gama aminobutírico 
GAD Ácido glutâmico descarboxilse 
NMDA N-metil-D-aspartato 
PCP Phencyclidine hydrochloride 
SNC Sistema nervoso central 
α Alfa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ix 
1. INTRODUÇÃO 
 
 As primeiras tentativas de se abolir a dor por meio da anestesia no 
homem são descritas desde a antigüidade, que na tentativa de produzir um 
estado anestésico, utilizou-se de vários métodos, como a asfixia, álcool, 
narcóticos, compressão das carótidas, dentre outros (AGUIAR, 2002). Desde 
então vários estudos vêm sendo realizados com objetivo de aprimorar técnicas já 
existentes e desenvolver protocolos anestésicos que sejam os mais completos 
possíveise cumpram com a função de abolir a dor, causando o mínimo de 
alterações fisiológicas ao paciente. 
 A dor é uma qualidade sensorial complexa, freqüentemente não 
relacionada ao grau de lesão tecidual. Segundo a Associação Internacional para o 
Estudo da Dor (AIED), é definida como uma sensação e experiência emocional 
desagradável, associada a um dano tissular real ou potencial. Em humanos 
estudos relacionados ao controle da dor no período pré-operatório, a denominada 
analgesia preemptiva, é alvo de grande parte das pesquisas nos diversos ramos 
da medicina. Sabe-se que a anestesia geral promove diminuição da transmissão 
de impulsos dolorosos periféricos para o sistema nervoso central, porém não é 
capaz de inibi-los totalmente. Assim, os estímulos nociceptivos provocam 
sensibilização central, que são responsáveis por aumento da intensidade da dor e 
do consumo de analgésicos no período pós-operatório (OLIVEIRA et al., 2004). 
 
 x 
 Na clínica cirúrgica veterinária a sensibilidade dolorosa é muitas vezes 
sub-diagnosticada e quando diagnosticada, sua magnitude é quase sempre 
subestimada (MUIR et al., 2001). Procedimentos cruentos realizados a campo, 
principalmente em grandes animais por muitos anos foram desprovidos de 
preocupação com a dor, desconsiderando qualquer protocolo anestésico ou em 
alguns casos até mesmo anestésicos. A dor nos animais em alguns casos era 
considerada desejável, principalmente no pós-operatório, pois acreditava-se que, 
o animal aceitaria de forma mais fácil os procedimentos pós-operatórios. 
 Com o desenvolvimento da cirurgia experimental e da adoção de 
modelos animais em testes com drogas analgésicas, aliada a conscientizarão da 
importância no controle de estímulos dolorosos na recuperação pós-operatória e 
no bem-estar animal a preocupação com a dor nos animais é crescente. Daí a 
grande relevância de não mais apenas manter o paciente imóvel durante o 
procedimento nocivo, mas sim, garantir segurança, conforto. Nesse contexto, 
estudos buscando a utilização de técnicas que tornem a anestesia mais segura e 
aplicável são numerosos. O desenvolvimento de técnicas e a realização de 
associações farmacológicas que visam obter maior qualidade anestésica têm 
ganhado cada vez mais importância diante da crescente preocupação com o 
bem-estar animal. 
 Na anestesia geral, o uso de fármacos anestésicos injetáveis para a 
indução e manutenção da anestesia, durante procedimentos cirúrgicos rápidos ou 
 
 xi 
apenas na contenção dos animais é rotineiro. Os anestésicos injetáveis 
apresentam algumas vantagens frente aos inalatórios tradicionais, como a 
facilidade de administração, custo reduzido e inexistência de poluição ambiental 
nos centros cirúrgicos (SOUZA et al., 2002). Desde o final do século passado, a 
anestesia injetável se desenvolveu de forma célere, tanto na utilização de 
anestesia geral quanto a anestesia dissociativa em suas diversas associações 
(MASSONE, 2003). 
 Quanto à anestesia dissociativa, desde a descoberta da cetamina na 
década de 60, alguns protocolos empregando a droga passaram a ocupar um 
lugar de destaque dentro da Medicina Veterinária. Utilizada em associações 
anestésicas, a droga promove desde sedação a estados de anestesia. Nos 
últimos anos, com a descoberta do potencial analgésico, a cetamina vem sendo 
bastante estudada no controle da hiperalgesia em pacientes cirúrgicos tanto em 
humanos quanto em animais. 
 Nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo realizar uma 
revisão dos principais mecanismos de ação, efeitos farmacológicos desejáveis e 
indesejáveis e indicação clínica nas principais espécies domésticas dos 
anestésicos dissociativos, em especial a cetamina, por se tratar do principal 
representante do grupo farmacológico utilizado em medicina veterinária. 
 
2. REVISÃO DE LITERATURA 
 
 xii 
 
 Dentre as variadas classes de fármacos anestésicos, destacam-se 
os agentes dissociativos, caracterizados por induzirem anestesia por interrupção 
do fluxo de informações para o córtex sensitivo, deprimindo seletivamente alguns 
centros cerebrais (BOOTH, 1992; THURMON et al., 1996). Os únicos 
representantes dessa classe de anestésicos que atualmente apresentam 
utilização clínica são a cetamina e a tiletamina, sendo a cetamina o principal 
representante do grupo (FANTONI et al., 1999). 
 A cetamina é utilizada atualmente em alguns hospitais americanos e 
da Europa, de maneira seletiva, principalmente como agente com função 
analgésica pós-operatória, e em unidades de terapia intensiva. Estuda-se na 
atualidade aplicação de tais drogas no tratamento do estado epiléptico e 
depressão (WOLFF & WINSTOCK, 2006). Existe, no entanto, uma tendência de 
diminuição da utilização do fármaco em humanos, principalmente em crianças por 
produzir pesadelos e causar traumas psicológicos. Há indícios de que a 
administração de cetamina em humanos pode causar injurias físicas neurais, o 
que poderia explicar as manifestações psicóticas (FISCHER ET AL., 2000; 
ANDERSON, 2003; OLIVEIRA et al., 2004). Em Medicina Veterinária os agentes 
dissociativos são largamente utilizados, tanto para pequenos quanto para grandes 
animais. Sua aplicação vai desde a agente de indução em anestesia inalatória, 
 
 xiii 
contenção química de indivíduos, ou em anestesia intravenosa total (AIT) para 
procedimentos cirúrgicos de curta duração (SOUZA et al., 2002). 
 
2.1 Caracterização dos agentes dissociativos 
 
 A cetamina é um derivado do cloridrato de fenciclidina (phencyclidine 
hydrochloride – PCP) (Figura 1), introduzida na prática clínica a partir da década 
de 1960 tendo como principal uso promover anestesia em humanos e animais. É 
referida na literatura como “anestésico dissociativo”, por promover perda sensorial 
marcante e analgesia, assim como amnésia e paralisia do movimento, sem perda 
real da consciência (THURMON et al., 1996; LUFT E MENDES, 2005). 
 A tiletamina corresponde ao 2-etilamino 2-(2-tienil) ciclo-hexanona 
(Figura 1), com duração de ação maior, contudo apresentando sinais clínicos 
semelhantes em comparação ao uso da cetamina (LINDE-SIPMAN et al., 1992). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fenciclidina Cetamina Tiletamina 
 
Figura 1: Estrutura química das moléculas de fenciclina, cetamina e tiletamina, 
demonstrando a semelhança estrutural entre as drogas dissociativas. 
 
 xiv 
2.2. Mecanismo de ação 
 
 Os efeitos anestésicos dos agentes dissociativos são produzidos por 
bloqueio dos estímulos sensitivos na região do tálamo, dissociando o córtex 
cerebral de maneira seletiva, interrompendo o fluxo de informações para o córtex 
sensitivo (Figura 2A) (VIANNA, 1980; CHRISMAN, 1985). O tálamo junto ao lobo 
parietal são as regiões do encéfalo responsáveis pelo processamento de 
informações sensitivas da dor, propriocepção e toque. A ação da cetamina requer 
dessa forma presença de córtex cerebral funcional sendo incapaz de induzir a 
anestesia onde haja lesão ou injúria de forma maciça do neocórtex (FANTONI et 
al., 1999). 
De maneira geral, os mecanismos de ação dos agentes dissociativos 
constituem-se em produzir uma relação de antagonismo não competitivo dos 
receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) do SNC, envolvidos com a 
condução dos impulsos sensoriais espinhal; ação gabaérgica; bloqueio da 
recaptação das catecolaminas; agonismo dos receptores opióides na medula 
espinhal e antagonismo dos receptores muscarínicos do SNC (FANTONI, 1999; 
VALADÃO, 2002; SANTOS, 2003), (Figura 2B). 
 
 
 
 xv 
 
 
 
 
2.2.1. Receptores NMDA e cetamina 
 
 O N-metil-D-aspartato (NMDA) é um receptor excitatóriodo sistema 
nervoso central (SNC), presente no corno dorsal da medula espinhal (PETRENKO 
et al., 2003; LUFT e MENDES, 2005). Para que ocorra a ativação desse receptor 
é necessário que haja uma ligação deste com o glutamato, levando a um 
desbloqueio dos seus canais com conseqüente entrada de cálcio e potássio e a 
saída de sódio, iniciando o potencial de ação (HEMELRIJCK et al., 1993). O 
glutamato é o mais abundante neurotransmisor excitatório do SNC, liberado pela 
geração de impulsos aferentes estando presente nos nervos periféricos, gânglios 
e axônios da raiz dorsal e células do corno posterior da medula espinhal, onde se 
ligam a receptores específicos, denominados de receptores glutamatérgicos 
2A 2B 
Figura 1A: Em preto, estão demonstradas as estruturas do Sistema Nervoso Central 
diretamente envolvidas com o mecanismo de dissociação e depressão da cetamina; em 
vermelho as estruturas que não sofrem alterações diretas da ação da cetamina; em branco o 
sistema límbico, diretamente estimulado com a presença da droga. 
Estimulado. Figura 1B: Demonstração esquemática das vias nervosas alteradas pela ação da 
cetamina, promovendo um estado de dissociação do córtex sensitivo. 
 
 
 xvi 
(Figura 3A) (PETRENKO et al., 2003; OLIVEIRA et al., 2004; LUFT e MENDES, 
2005). 
Em condições fisiológicas, a ativação de receptores via glutamato, 
produz uma corrente pós-sináptica lenta (BRESSAN & PILOWSKY, 2003). Como 
a duração dos potenciais lentos é longa, ocorre acúmulo com estímulos 
repetitivos das fibras aferentes, produzindo despolarização pós-sináptica 
prolongada levando a um desbloqueio do canal com conseqüente entrada de 
cálcio, ativação do NMDA e conseqüente hiperalgesia (WOOLF & THOMPSON, 
1991; CODERRE et al., 1993; GOZZANI, 1997; OLIVEIRA et al., 2004). 
Os agentes dissociativos são antagonistas não competitivos do receptor 
NMDA, diminuindo a hiperatividade de neurônios do corno dorsal da medula 
posterior à ativação prolongada de neurônios aferentes primários, inibindo o 
comportamento nociceptivo induzido por lesões nos tecidos periféricos ou nervos 
(CODERRE et al., 1993; DICKENSON, 1997). A cetamina atua no sítio de ligação 
do fenciclidina, presente no canal iônico do receptor NMDA (VASCONCELOS et 
al., 2005). Neste local, há dois pontos de ligação para a cetamina: um dentro do 
canal do receptor, que irá diminuir o tempo de abertura do canal e outro na porção 
hidrofóbica do receptor, que irá diminuir a freqüência de abertura do canal 
(OLIVEIRA et al., 2004). 
 
2.2.2. Ação gabaérgica 
 
 xvii 
 
O ácido gama aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor 
inibitório do sistema nervoso central. Os receptores GABA estão amplamente 
distribuídos, e suas maiores concentrações encontram-se no córtex e estruturas 
límbicas: septo, hipocampo e formação reticular (CORTOPASSI e FANTONI, 
2002). O GABA modula a atividade de vários neurotransmissores, como a 
dopamina e noradrenalina. A síntese do GABA inicia-se pela descarboxilação de 
seu precursor, o glutamato. A descarboxilação em GABA ocorre graças a ácido 
glutâmico descarboxilase, (GAD), enzima responsável pela reação de quebra 
(BORGBJERG & FRIGAST, 1997; ERRANDO et al., 1999). 
 A ação da cetamina como agonista do GABA é controversa entre 
estudiosos. Alguns autores acreditam que a droga atua favorecendo a inibição do 
SNC (IRIFUNE et al, 2000; MON, 2005) enquanto que, para outros, parece não 
haver evidencia da ação da cetamina sobre as sinapses inibitórias mediadas pelo 
ácido gama aminobutírico (MON, 2005). 
 Por muito tempo discutiu-se a ação da cetamina no neurônio pré-
sináptico, como potencializadora da ação da GAD, aumentando 
conseqüentemente a síntese de GABA (IRIFUNE et al., 2000). No entanto, em 
estudo conduzido por IRIFUNE et al. (2000), avaliando a evidência de 
propriedade agonista da cetamina sobre os receptores GABA-A, um sub-tipo de 
receptor GABA, os autores conseguiram demonstrar que a ação da anestésica da 
 
 xviii 
cetamina não está diretamente ligada a regiões pré-sinápticas e sim a atividade 
agonista gabaérgica pós-sináptica, envolvida com a sua ligação a determinados 
sítios no receptor GABA-A. 
 
 
2.2.3. Recaptação de catecolaminas 
 
 As catecolaminas são substâncias que possuem em sua estrutura 
química o núcleo catecol representadas pela dopamina, noradrenalina e 
adrenalina, encontradas em fibras nervosas pós-ganglionares e algumas regiões 
do cérebro em neurônios noradrenérgicos ou células cromafins da medula supra-
renal (VITAL,1999; SPINOSA, 2002). Tais substâncias atuam como 
neurotransmissores autonômicos com ações simpatomiméticas. Após a liberação 
dos neurotransmissores estes devem ser rapidamente inativados pela 
degradação enzimática ou por processos de recaptação, evitando-se assim a 
ativação excessiva dos receptores (LEFKOWITZ et al., 1996; SPINOSA, 2002) A 
cetamina bloqueia o processo natural da dopamina e da noradrenalina, 
potencializando os efeitos dessas catecolaminas por bloquearem a recaptação 
desses neurotransmissores (STEWART, 1999),(Figura 3B). 
 
 
 
 xix 
 
 
 
 
 
 
2.2.4. Ação sobre receptores opióides 
 
Os opióides são medicações comumente utilizadas na prática clínica 
para o tratamento da dor em pacientes portadores de doenças agudas e crônicas. 
A analgesia produzida pelos opióides é quantitativa e qualitativamente 
diferenciada de acordo com a capacidade de cada fármaco em estimular 
receptores opióides específicos: mu, kappa, sigma, delta e épsilon. Os opióides 
produzem alívio seletivo da dor, sem afetar a consciência, desde que utilizados 
em dosagens adequadas. A analgesia é conseqüência da ação em diferentes 
níveis do sistema nervoso central (SNC) (RENÉ, 1999; ROCHA et al., 2004). A 
3A 3B 
Figura 2: Em A, vermelho, representação esquemática da ação da cetamina sobre os 
receptores NMDA glutaminérgicos, inibindo sua ativação pelo glutamato. Em B esquema 
demonstrando a ação da cetamina sobre o mecanismo de recaptação das catecolaminas, no 
exemplo, a noradrenalina. 
FONTE: Adaptado de GOODMAN, 1991 e CAROBREZ, 2003 
 
 xx 
princípio, imaginava-se que os efeitos analgésicos promovidos pela cetamina 
fossem mediados por sua interação com receptores opióides, porém o uso de 
doses sub- anestésicas de cetamina e a não reversão da analgesia por naloxona, 
um antagonista opióide, tornaram improvável essa hipótese estando os efeitos 
analgésicos ligados principalmente a inibição dos receptores NMDA (OLIVEIRA et 
al., 2004). Alguns autores afirmaram ainda que, considerando a afinidade da 
cetamina para esse receptor ser 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para 
receptores NMDA, sugere-se que a tal interação não apresente importância 
relevante (RAEDER & STENSET, 2000; LUFT e MENDES, 2005). Outros autores 
sugeriram que a respeito dos efeitos analgésicos promovidos pela droga, o 
mecanismo de ação estaria ligado à redução dos estímulos nociceptivos por 
ativação do receptor opióide, do tipo sigma, na medula espinhal (PARSONS et 
al.,1998; VALADÃO, 2002). 
 
2.2.5. Antagonismo dos receptores muscarínicos do SNC 
 
Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nas 
células efetoras autônomas inervadas pelos neurônios parassimpáticos pós-
ganglionares, estando presentes também no SNC (VITAL, 1999). Os receptores 
muscarínicos presentes no SNC são afetados pela cetamina sendo que, a 
afinidade da droga para tais é cerca de 10 a 20 vezes menor do que a 
 
 xxi 
apresentada para receptores NMDA (RAEDER & STENSET, 2000). Os efeitos 
adversos comportamentais provocados pelo uso da cetamina podem estar 
relacionados à inibição da transmissãocolinérgica (DUVAL NETO, 2004; LUFT e 
MENDES, 2005) 
 
2.3. Farmacologia 
 
 A cetamina apresenta-se na forma do cloridrato de 2-[(0) clorofenil] -
2 metilaminociclo-hexanona, é uma ciclohexamina com pKa 7,5, solubiliza-se em 
água, resultando em solução transparente e inodora, altamente solúvel em 
lipídeos, sendo rapidamente absorvida após a administração intra-venosa, 
intramuscular, intranasal oral ou retal (STEWART, 1999). Apesar de poder ser 
administrada através de diversas vias, na prática clínica, as vias venosa e 
muscular são as mais usadas porque a concentração plasmática terapêutica é 
alcançada mais rápido em relação a outras vias. A biodisponibilidade desse 
agente é de 93% e sua meia-vida plasmática de 186 minutos (GRANT et 
al.,1981;SCHMID et al.,1999; OLIVEIRA et al., 2004). O metabolismo da droga é 
realizado no fígado pelas enzimas microssomais hepáticas (OLIVEIRA et al., 
2004) e seu principal metabólito, a norcetamina (RAEDER & STENSETH, 2000) 
apresenta um terço a um quinto da potência da droga original podendo relacionar-
 
 xxii 
se com efeitos analgésicos prolongados. A norcetamina é hidroxilada e conjugada 
sendo excretada por via renal (OLIVEIRA et al., 2004; LUFT e MENDES, 2005). 
 A cetamina está disponível como mistura racêmica associada aos 
conservantes cloreto de benzetônio e ao clorbutanol, ou como isomero S(+) 
cetamina purificado. A forma racêmica é constituída por dois isômeros da 
cetamina: dextro-rotatório S(+) e levo-rotatório R(-) (MUIR & RUBBEL, 1998; 
EVERS & CROWDER, 2001; VALADÃO, 2002; DUVAL NETO, 2004). A forma 
S(+), apresenta um maior potencial de anestesia e hipnose enquanto que seu 
racemato produz maior excitabilidade, sem, contudo influenciar de forma 
significativa o funcionamento cardíaco (MUIR & RUBBEL, 1998; VALADÃO, 
2002). Além disso, em relação à capacidade de analgesia, a cetamina S(+) é 
considerada três a quatro vezes mais potente que o isômero (R- cetamina) para 
alívio da dor produzindo menos alterações psíquicas e agitação que as formas 
racêmica e dextro-rotatória (KOINIG et al., 2000; OLIVEIRA et al., 2004). 
 PESS et al.(2003) comparando os efeitos analgésicos e sedativos 
da cetamina S(+) e da cetamina racêmica, em procedimentos de cateterização 
cardíaca em crianças e recém-nascidos, concluíram que a cetamina S(+) 
apresentou-se mais eficiente tanto em relação ao potencial de sedação quanto de 
analgesia em comparação ao seu racemato, demonstrando uma diminuição dos 
riscos de possíveis efeitos adversos conhecidos ao uso da droga. 
 
 xxiii 
 DUQUE et al (2004) em trabalho comparando os efeitos da 
analgesia preemptiva no tratamento de dor pós-incisional em cães por 
administração epidural de cetamina racêmica ou cetamina S (+), concluíram que 
apesar do conhecido efeito analgésico e anestésico superior da cetamina S (+) 
em relação à forma racêmica, quando administrada por via epidural o racemato 
apresentou-se superior a cetamina S (+) no tratamento da hiperalgesia pós-
incisional em cães. 
 
 
2.4. Efeitos farmacológicos da cetamina 
 
2.4.1. Sistema Nervoso Central 
 
 Os efeitos anestésicos clássicos são mais bem descritos como 
resultantes de depressão dose-dependente do sistema nervoso central (SNC) que 
determina o, assim denominado, estado dissociativo, caracterizado por profunda 
analgesia e amnésia, mas não necessariamente por perda da consciência 
(HEMELRIJCK & WHITE, 1997; REVES ET AL., 2000; LUFT E MENDES, 2005). 
 O uso da cetamina leva a um aumento da pressão intracraniana, do 
metabolismo e do fluxo sangüíneo cerebrais (OLIVEIRA et al., 2004) com 
conseqüente aumento da pressão arterial sistêmica por aumento do metabolismo 
 
 xxiv 
cerebral e dilatação direta das artérias cerebrais. Este efeito tem sido questionado 
porque os primeiros trabalhos publicados sobre o assunto, os experimentos foram 
realizados em pacientes com respiração espontânea, não considerando a ação do 
gás carbônico sobre os vasos sanguíneos cerebrais. Novos estudos avaliando os 
efeitos da cetamina sobre a pressão intracranial em pacientes ventilados 
mecanicamente não comprovaram alterações na hemodinâmica cerebral nem 
aumento da pressão intracranial (REBOSO & GONZALEZ, 1999; MON, 2005). 
 Em relação ao efeito neuroprotetor da cetamina contra isquemia 
cerebral, os estudos são contraditórios. Em experimentos desenvolvidos em ratas, 
alguns autores defendem que a cetamina possui ação redutora no tamanho da 
área de infarto cerebral e melhora resultados neurológicos tanto em traumatismos 
como em isquemia cerebral transitória (REBOSO & GONZALEZ, 1999; MON, 
2005). 
 
 
2.4.2. Sistema cardiovascular 
 
 Uma das principais diferenças da cetamina frente a outros 
anestésicos intravenosos é a capacidade de estimular o sistema cardiovascular 
(BORGBJERG & FRIGAST, 1997; ERRANDO et al., 1999), embora o mecanismo 
de estimulação ainda não esteja totalmente conhecido (MON, 2005). A cetamina 
 
 xxv 
induz uma estimulação simpática, com aumento da freqüência cardíaca, debito 
cardíaco, trabalho e consumo de oxigênio pelo miocárdio, podendo haver efeitos 
mais leves ou até mesmo contrários com a administração de doses repetidas 
(REBOSO & GONZALEZ, 1999; MON, 2005). Entretanto, há evidências de que a 
cetamina possui um efeito inotrópico negativo direto no coração em altas 
concentrações. Estudos utilizando preparações in vitro de células de miocárdio 
canino demonstraram que altas concentrações de cetamina deprimem a 
contratilidade celular (RAEDER & STENSETH, 2000; REICH & SILVAY, 1989; 
CRUZ, 2003). 
 Em estudo experimental, HIROTA et al., (1998) concluíram que os 
mecanismos de estimulação do coração estão relacionados aos efeitos sobre a 
membrana celular e não por atuação nos receptores β-adrenérgicos, nem pela 
liberação de catecolaminas endógenas (MON, 2005). Os receptores β-
adrenérgicos estão presentes principalmente no coração, onde participam da 
contração do miocárdio, podendo ser ativados por catecolaminas circulantes, 
principalmente a adrenalina (VITAL, 1999). Em relação à ação e ao aumento de 
catecolaminas circulante resultante do uso de cetamina, os estudos são 
controversos. Alguns autores afirmam que durante a indução anestésica com 
cetamina, os valores de noradrenalina no plasma aumenta podendo duplicar-se 
em relação ao valor basal. Tal afirmação e embasada na capacidade que o 
fármaco possui de bloquear a recaptação de noradrenalina no sistema nervoso 
 
 xxvi 
(COLLINS, 1996; HIROTA & LAMBERT, 1996; RAEDER & STENSETH, 2000; 
CRUZ, 2003). Outros autores consideram que além da capacidade de recaptação 
de catecolaminas os efeitos cardiovasculares devem-se a uma estimulação direta 
do sistema nervoso central (REBOSO & GONZALEZ, 1999; MON, 2005). No 
entanto existem autores que defendem que a cetamina não aumenta as 
concentrações plasmáticas de catecolaminas (HIROTA et al., 1998; MON, 2005). 
 Em humanos, dependendo da via de administração da cetamina têm-
se observado efeitos cardiovasculares distintos. A administração subaracnóidea 
de cetamina produz um efeito depressor sobre a pressão arterial e freqüência 
cardíaca, indicando um sitio de ação espinhal. A administração intracarotídea 
pode produzir um aumento significativo de tais parâmetros sugerindo um sitio de 
ligação cerebral (MON, 2005). 
 Quanto às diferenças hemodinâmicas relacionadas ao uso de cetamina 
S (+) e cetamina racêmica, as alterações são equivalentes em estudos com 
humanos (MON, 2005). Em estudo avaliando as alterações eletrocardiográficas 
em cães submetidos à anestesia com cetamina S (+) ou cetamina, os autores 
concluíram que a cetamina S (+)apresenta efeitos similares a seu racemato na 
eletrofisiologia cardíaca e na função cardiopulmonar (SOUZA et al., 2002). 
 
 
2.4.3. Sistema respiratório 
 
 xxvii 
 
 Durante a fase inicial de anestesia com cetamina ocorre uma ligeira 
depressão respiratória, semelhante à causada pelos opióides, sugerindo que essa 
alteração pode ser mediada pelos receptores opióides. A depressão respiratória 
pode aumentar a concentração arterial de dióxido de carbono em alguns 
pacientes (VALADÃO, 2002). A cetamina mantém o tônus muscular esquelético e 
do diafragma, não havendo, portanto alterações significativas na dinâmica 
respiratória. A droga promove relaxamento do músculo liso bronquial (REICH & 
SILVAY, 1989; CRUZ, 2003). 
 Os reflexos tussígenos e de deglutição são mantidos com o uso de 
cetamina, não diminuindo, portanto o risco de aspiração pulmonar. Recomenda-
se sempre uma monitoração cuidadosa da via aérea, procedendo a intubação 
traqueal sempre que possível (MON, 2005). 
 
 
2.4.4. Outros efeitos 
 
 A administração de cetamina aumenta a secreção salivar, bronquial e 
lacrimal (REBOSO & GONZALEZ, 1999; MON, 2005), decorrentes do efeito 
antimuscarínico e aumento do efeito simpatomimético, mediado centralmente. 
Entretanto, com o aumento dos efeitos simpáticos, a secreção salivar deveria ser 
 
 xxviii 
inibida e não estimulada. Acredita-se que o aumento da secreção salivar ocorra 
devido à estimulação dos centros corticais com a geração de impulsos aferentes 
aos núcleos salivares superiores (VALADÃO, 2002). Com o aumento na produção 
das secreções e com a manutenção dos movimentos laríngeos e de deglutição, a 
aspiração indesejada torna-se uma preocupação eminente (CRUZ, 2003). Outras 
alterações relacionadas à exacerbação dos efeitos simpáticos também são 
citadas como midríase e centralização do globo ocular ( FANTONI, 2002). 
 Em relação aos efeitos convulsivantes provocados pelo uso da 
cetamina a literatura é bastante controversa. Já demonstraram-se que a cetamina 
possui tanto efeitos convulsivantes como anticonvulsivantes, dependendo da 
dose, da espécie e principalmente da condição do paciente (VALADÃO, 2002). 
IRIFUNE et al. (2000), demonstraram que a cetamina inibe as convulsões por 
intermédio da ação neurotransmissora de inibição do GABA. Em animais 
portadores de epilepsia diversos trabalhos mostraram que a cetamina não 
aumenta a incidência de convulsões (FANTONI et al., 1999). Em trabalho 
avaliando os efeitos comportamentais entre benzodiazepínicos e cetamina em 
camundongos, observaram-se que a cetamina apresentou atividade 
anticonvulsivante no controle de ataques convulsivos provocados 
experimentalmente (FIDECKA & PIROGOWICZ, 2002). 
 Em humanos a cetamina pode produzir reações psicológicas 
indesejáveis, geralmente no período de recuperação anestésica. As 
 
 xxix 
manifestações mais comuns são delírios, alucinações, sensação de flutuação e 
em alguns casos sensações descritas como experiências extracorpóreas (MON, 
2005). A grande quantidade de reações adversas contribuiu como fator limitante 
na indicação clínica médica como agente anestésico. Por outro lado, as posturas 
bizarras incentivaram o uso recreativo do fármaco por usuários de drogas 
(GAHLINGER, 2004). Atualmente, a cetamina é consumida principalmente por 
jovens com objetivo de promover excitação em festas e casas de prostituição, 
promovendo reações alucinógenas dose-dependente (WOLFF & WINSTOCK, 
2006). 
 Em cães, a cetamina pode produzir hipertonia muscular, 
recuperação com delírios e convulsões (BRONDANI et al., 2003). Acrescente-se 
ainda que o uso isolado de cetamina nesta espécie pode desencadear 
movimentos involuntários não estando associada com dor. Em gatos com o uso 
isolado da droga relata-se aumento da temperatura retal e salivação profusa 
(VALADÃO, 2002). 
 Diante dos efeitos excitatórios e indesejáveis provocados pelo uso 
da cetamina, esta não deve ser aplicada como agente anestésico isolado, 
sugerindo-se uma associação com outros produtos que antagonizem suas 
propriedades estimulantes simpáticos (THURMON, 1996; HATSHABACH, 2005). 
 
 
 
 xxx 
2.5. Principais associações 
 
 Várias associações medicamentosas são amplamente utilizadas na 
rotina cirúrgica veterinária e tidas sob o ponto de vista prático como eficientes. 
Contudo, estas associações mostram-se muitas vezes incapazes de inferir 
analgesia necessária para o procedimento operatório (DUPRAS et al., 2001, 
CORTOPASSI & FANTONI, 2002). Os principais efeitos esperados pela 
associação com outros agentes estão relacionados aos respectivos grupos 
farmacológicos descritos no Quadro 1: 
 
Quadro 1: Descrição dos grupos farmacológicos, efeitos esperados e principais 
fármacos utilizados em associações anestésicas com cetamina 
Grupo 
Farmacológico 
Efeito esperado com 
associação 
Fármacos 
α2-agonistas Bradicardia, miorrelaxamento, 
analgesia 
Xilazina 
Detomidina 
Romifidina 
Medetomidina 
Benzodiazepínicos Estabilidade circulatória, 
hipnose e miorrelaxamento 
Diazepam 
Midazolam 
Zolazepan 
Fenotiazínicos Hipotensão e tranqüilização Acepromazina 
Clorpromazina 
Levopromazina 
Opióides Hipotensão, sedação e 
analgesia 
Morfina 
Meperidina 
Butorfanol 
Buprenorfina 
Tramadol 
Anticolinérgicos Anti-sialagogo Atropina 
Escopolamina 
 
 xxxi 
Glicopirrulato 
Baseado em CORTOPASSI e FANTONI (2002) e VALADÃO (2002). 
 
 
 Em humanos os efeitos adversos da cetamina podem ser limitados 
pela associação com benzodiazepínicos e/ou drogas antieméticas no período pré-
operatório (LAUNO et.al, 2004). Em adultos têm-se realizado associações 
cetamina-opióides no intuito de prevenir o desenvolvimento de tolerância aos 
opióides (KISSIN et al., 2000; WOLFF & WINSTOCK, 2006). 
A associação anestésica cetamina - xilazina, consagra-se na rotina 
clínica e cirúrgica veterinária devido à facilidade com a qual é comercializada, 
associada ao fato da praticidade de seu uso (MASSONE, 2003). Porém, nas 
associações convencionais, normalmente são empregadas elevadas doses de 
xilazina, cujos efeitos cardiovasculares nem sempre são contrabalançados pela 
ação simpatomimética da cetamina. O cuidado em diminuir a dose de xilazina é 
especialmente importante nos animais idosos, gestantes e cardiopatas 
(CORTOPASSI & CONTI, 2002). 
A associação acepromazina, midazolam e cetamina é rotineiramente 
empregada em cães e gatos para procedimentos de indução anestésica, ou para 
procedimentos de curta duração (FANTONI et al., 1999). 
Em estudo realizado avaliando a indução e recuperação anestésica em 
cães submetidos a anestesias em associação de cetamina S (+) e diazepam ou 
cetamina S (+) e midazolam, os autores concluíram ambas associações podem 
 
 xxxii 
ser satisfatoriamente utilizadas em induções anestésicas (RIVIERA e PIRES, 
2002). 
 Os anticolinérgicos são recomendados em associação com cetamina 
no sentido de evitar a produção excessiva de saliva e/ou quando associa-se 
também fármacos parassimpatomiméticos como os α2-agonistas, como por 
exemplo a xilazina (MASSONE, 2002). É conveniente lembrar que o uso 
combinado de cetamina, atropina e xilazina pode levar a uma situação em que a 
freqüência cardíaca está aumentada, podendo ocorrer um aumento do trabalho 
cardíaco, acarretando maior demanda de oxigênio, diminuição do volume de 
ejeção, resultando em redução do débito cardíaco e, conseqüentemente redução 
da perfusão coronária (PARSONS et al., 1998). LINDE-SIPMAN et.al. (1992), 
relataram lesões de isquemia, degeneração e necrose de miocárdio em gatos que 
morreram após serem submetidos à anestesia com cetaminae associações com 
atropina, acepromazina e xilazina. 
 Em eqüinos a cetamina pode ser utilizada em uma série de 
associações que envolvem emprego de fenotiazínicos, éter-gliceril-guaiacol 
(EGG), α2-agonistas ou benzodiazepínicos, principalmente o diazepam (FANTONI 
et al., 1999; CRUZ, 2003). A utilização de benzodiazepínicos em associação com 
cetamina na indução anestésica de eqüinos possibilita uma maior facilidade na 
intubação traqueal (HOFMEISTER, 2003). 
 
 xxxiii 
 Em estudo comparando os efeitos de indução e recuperação 
anestésica em cavalos submetidos à anestesia total intravenosa com associações 
de cetamina-romifidina-midazolam e tiletamina-romifidina-zolazepam, os autores 
concluíram que a primeira associação mostrou-se mais eficiente e apresentou 
uma recuperação anestésica de maior qualidade (BOLTS et al, 2002). 
 
 
2.6. Indicações clínicas 
 
 Devido a grande quantidade de efeitos colaterais e psicológicos 
provocados pela cetamina a utilização do fármaco em Medicina Humana ficou 
restrita a alguns centros. Estudos recentes relacionados com os mecanismos de 
ação, aos seus efeitos neuronais e principalmente analgésicos motivaram sua 
reavaliação e ampliação de seu uso na atualidade (LUFT e MENDES, 2005). A 
cetamina é indicada como droga de escolha em situações específicas como em 
procedimentos de sedação de pacientes pediátricos, analgesia profunda em 
pacientes com queimaduras graves, pacientes com distúrbios respiratórios e 
cardiovasculares, com exceção de cardiomiopatias isquêmicas (CRUZ, 2003; 
OLIVEIRA et al., 2004; SCNAIDER et al., 2005). 
 Além de todas as indicações clínicas já citadas, o emprego da 
cetamina com objetivo de promover analgesia em graus variados em pacientes 
 
 xxxiv 
cirurgicos é o principal assunto pesquisado na atualidade (LUFT e MENDES, 
2005). A cetamina tem sido testada em animais e voluntários humanos através de 
diferentes métodos (OLIVEIRA et al., 2004). A associação da droga com opióides, 
administrados por via epidural, tem diminuído consideravelmente a necessidade 
de reaplicações de opióides tanto no período trans-operatório quanto no controle 
da dor pós-operatória em toracotomias e prostectomias radicais, por exemplo, 
(OZYALCIN et al., 2004; SNYDELAAR et al., 2004; LUFT e MENDES, 2005). 
 Em cães e gatos o uso dos dissociativos é clinicamente indicado 
para intervenções cirúrgicas de pequena duração, pouco cruentas e associada 
principalmente aos benzodiazepínicos (ILKIW et al., 1996). LUNA et al., (2000), 
em trabalho avaliando a qualidade anestésica de associações entre romifidina ou 
xilazina, fármacos α-2 agonistas, com cetamina em cadelas pré-medicadas com 
levomepromazine, fármaco fenotiazínico, concluíram que apesar dos protocolos 
testados terem produzido alterações cardiorrespiratórias pouco significantes, não 
propiciaram uma qualidade anestésica satisfatória para procedimentos como 
ovariosalpingehisterectomia. 
 Em suínos a cetamina é indicada para procedimentos cirúrgicos 
pequenos, contenção química para procedimentos diagnósticos e também no 
desenvolvimento de pesquisas em procedimentos experimentais (LIN, 1993; 
SCHNOOR et al., 2005). 
 
 xxxv 
 Em bovinos a anestesia dissociativa é de menor emprego se 
comparada à utilização de outras técnicas. Recomenda-se sempre aplicar o 
fármaco dissociativo após uma tranqüilização. Acrescente-se que a indicação do 
uso de cetamina em bovinos deve-se restringir a intervenções cirúrgicas rápidas e 
que não envolvam manipulações cruentas de abdome e tórax (MASSONE, 2002). 
A cetamina pode ser associada a xilazina e/ou EGG (PICAVET et al, 2004). 
Como desvantagem, a utilização envolvendo associações com cetamina, 
apresenta um custo operacional oneroso, devido a grande quantidade de 
anestésico aplicada, se comparada a outras técnicas anestésicas já consagradas 
(MASSONE, 2002). 
 Em eqüinos a utilização de cetamina pode ser dividida em duas 
situações: derrubamento e indução anestésica e anestesia intravenosa total (AIT). 
A indução anestésica com cetamina é indicada tanto em procedimentos com 
anestesia inalatória como em AIT. Normalmente o animal é pré-medicado com 
xilazina ou acepromazina e em seguida recebe uma aplicação em bolus de 
cetamina associada ou não com um benzodiazepínico (CRUZ, 2003). 
 Em algumas situações onde não é possível encaminhar o paciente à 
um centro cirúrgico, torna-se necessário a utilização de técnicas anestésicas que 
sejam eficientes e apresentem o mínimo de riscos em condições à campo. A 
anestesia dissociativa representa atualmente uma das técnicas mais vantajosas 
em se tratando de pequenas intervenções cirúrgicas (MASSONE, 2002). A 
 
 xxxvi 
associação de cetamina na AIT é uma das poucas alternativas de anestesia de 
eqüinos à campo, com custo razoável e com um mínimo risco, levando em 
consideração á restrição à cirurgias maiores como as laparotomias ou 
intervenções que durem mais de 60 minutos. A AIT é facilmente aplicada e 
geralmente estão associados num mesmo frasco EGG, um α- 2 agonista (xilazina 
ou romifidina) e cetamina. Vários estudos têm relatado que as alterações 
cardiovasculares e endócrinas associadas a AIT são aceitáveis na pratica clinica 
e podem ser menos nocivas que o halotano (STANWAY, 2001; CRUZ, 2003). 
 
 
 
 
 
 
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS 
 
 A cetamina, apesar de algumas limitações de uso ainda é bastante 
utilizada em Medicina Veterinária como droga anestésica, principalmente em 
centros menos desenvolvidos e em protocolos anestésicos em grandes animais. 
 Em procedimentos anestésicos com grandes animais, o uso de 
cetamina como agente indutor e/ou como componente anestésico de manutenção 
 
 xxxvii 
é uma das poucas alternativas à campo, com custo razoável e com um mínimo 
risco, levando em consideração á restrição à cirurgias mais complexas. 
 Com a descoberta das propriedades analgésicas da cetamina e a 
purificação dos seus isômeros propiciaram um novo avanço no estudo da droga, 
tornando-a uma alternativa no controle da dor pós-cirúrgica em casos específicos 
e em doses sub-anestésias, tanto em humanos quanto em animais. 
 Diante da presença de efeitos farmacológicos indesejáveis ao uso 
isolado dos agentes dissociativos, recomenda-se sempre associações com outros 
fármacos, com intuito de minimizar as alterações deletérias ao paciente. 
 A escolha por protocolos anestésicos envolvendo fármacos 
dissociativos deve ser embasada nas indicações clinicas, nas condições do 
paciente a ser submetido a anestesia, ao tipo de associação e ao grau de 
analgesia que deverá ser obtido no procedimento cirúrgico, visando promover o 
mínimo de alterações possíveis ao paciente respeitando as questões éticas e do 
bem-estar-animal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 xxxviii 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
AGUIAR, A.J.A. História da anestesia. In: FANTONI, D.T.; CORTOPASSI, S. R. 
G. Anestesia em cães e gatos. 1. ed. São Paulo: Roca, 2002. cap.1, p. 3-8. 
ANDERSON C. The bad news isn't in: a look at evidence for specific 
mechanisms of dissociative-induced brain damage and cognitive 
impairment. Erowid.org,2003.Disponívelem: 
http://www.erowid.org/chemicals/dxm/dxm_health2.shtml. Acesso em 20 ago. 
2006. 
BOOTH, N.H. Anestésicos intravenosos e outros parenterais. In: BOOTH, N. H.; 
McDONALD, L.E. Farmacologia e terapêutica em veterinária. 6 ed. Rio de 
Janeiro : Guanabara Koogan, 1992. cap.13, p.168-218. 
BORGBJERG, F.M.; FRIGAST, C. Segmental effects on motor function following 
different intrathecal receptor agonists and antagonists in rabbits. Actaanaesthesiologica scandinavica [on line], Oxford. v.41, n,5, p.586-594, 1997. 
 
 xxxix 
Disponível em: 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db. Acesso em: 20 
jul. 2006. 
BOUTS, T.; GASTHUYS, F.; VLAMINCK, L.; VAN, L.; BRANTEGHEM. 
Comparison of romifidine-ketamine-midazolam and romifidine-tiletamine-
zolazepam total intravenous anaesthesia (TIVA) for clinical anaesthesia in horses. 
In: Association of veterinary anaesthetists autumn meeting, 2001, Dunblane. 
Veterinary anaesthesia and analgesia [on line]. Oxford, 2002. p. 92. Disponível 
em: http://www.blackwell-synergy.com/loi/vaa. Acesso em :10 ago 2006. 
BRESSAN, R.A. & PILOWSKV, L.S. Hipótese glutamatérgica da esquizofrenia. 
Revista brasileira de psiquiatria. [on line], Campinas v.25, p.177-183, 2003. 
Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php. Acesso em: 20 jul. 2006. 
BRONDANI, J. T.; NATALINI, C. C.; PIPPI, N. L. Ketamine, midazolam and nitrous 
oxide anesthesia in dogs submitted to cervical esophagoplasty. Ciencia rural. 
[online], Santa Maria. v.33, n.6, p.1075-1080, 2003. Disponível 
em:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid. Acesso em: 24 jul 2006. 
CAROBREZ, A. P. Transmissão pelo glutamato como alvo molecular na 
ansiedade. Revista brasileira de psiquiatria [online],Campinas. v.25, n.2, p.52-
58, 2003. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid 
.Acesso em: 12 ago. 2006. 
CODERRE, T.J.; KATZ, J.; VACCARINO. Contribution of central neuroplasticity to 
pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain [on line], 
Amsterdan. v. 52, p.259-285,1993. Disponível em: 
http://www.sciencedirect.com/science?_ob= rticleURL Acesso em: 14 ago 2006. 
COLLINS, V.J. Anestesiología.3.ed. Cidade: McGranhill, 1996. 758p. 
CORTOPASSI, S.R.G.; FANTONI, D.T. Medicação pré-anestésica. In: FANTONI, 
D.T.; CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em cães e gatos. São Paulo: Roca, 
2002. cap.13, p. 3-8. 
CRUZ, J. M. Ketamina: una revisión de su mecanismo de acción y sus 
indicaciones en el caballo. Medicina veterinaria. [on line], Madrid. v.20, n.3, 
p.25-32, 2003. Disponível em: 
www.agrovetmarket.com/TechnicalArticlesUI.aspx?. Acesso em: 12 ago 2006. 
 
 xl 
DICKENSON, A. Mechanisms of central hypersensitivity: excitatory amino acid 
mechanisms and their control. In: DICKENSON, A.; BESSON, J.M. The 
pharmacology of pain. Berlin: Springer Verlag, 1997.p.167-210. 
DUPRAS, J.; VACHON, P.; CUVELLIEZ, S.; BLAIS, D. Anestesia of the New 
Zeland rabbit using the combination of tiletamine-zolazepam and ketamine-
midazolam whith or with or without xilazina. Canadian veterinary journal, 
Toronto. v.42, n.6, p.455-460, 2003. 
DUQUE M, J. C.; VALADÃO, C.A.A.; FARIAS, A.; ALMEIDA, R.M.; OLESKOVICZ, 
N. Pre-emptive epidural ketamine or S(+)- ketamine in post incisional pain in dogs: 
a comparative study. Veterinary surgery, Philadelphia.; v. 33. p. 4-7, 2004. 
DUVAL NETO G. F. - Anestésicos Venosos.In: MANICA,J. Anestesiologia 
princípios e técnicas, 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2004; p.560-597. 
ERRANDO, C.L.; SIFRE, C.; MOLINER, S. Y.; Subarachnoid ketamine in swine-
pathological findings after repeated doses: acute toxicity study. Regional 
anesthesia and pain medicine[on line], Philadelphia v. 24, n.2, p.146-152, 1999. 
Disponível em: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1098733999000206 
Acesso em: 20 jul. 2006. 
EVERS, A.S.; CROWDER, C.M.; General Anesthesia, In: HARDMAN, J.C.; 
LIMBIRD, L.E.; GILMAN, A.G.; The pharmacological basis of therapeutics.10 
ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2001. p.337-365. 
FANTONI, D.T.; CORTOPASSI, S.R.G.; BERNARDI, M.M. Anestésicos 
intravenosos e outros parenterais. In: SPINOSA, H.S.; GÓRNIAK, S.L.; 
BERNARDI, M.M. Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 2.ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. cap.11, p.114-124. 
FISHER, K.; CODERRE, T.J.; HAGEN, N.A. Targeting the N-methyl-D-aspartate 
receptor for chronic pain mangement. Preclinical animal studies, recent clinical 
experience and future research directions. Journal of pain and symptom 
management [on line], New York. v.20, p.358-373, 2000. Disponível em: 
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1098733999000206. Acesso em: 20 jul. 
2006. 
GAHLINGER, P.M. Club Drugs: MDMA, Gamma-Hydroxybutyrate(GHB), 
Rohypnol, and Ketamine. American family phisician [on line], Salt Lake .v. 69, 
n.11, 2004. Disponível em: www.aafp.org/afp -2621 
Acesso em: 20 jul. 2006. 
 
 xli 
GOODMAN, A.G.; RALL, T.W.; NIES, A.S.; TAYLOR, P. As bases 
farmacológicas da terapêutica. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991, 
1232p. 
GOZZANI, J.L. Analgesia Pós-Operatória. In: MANICA, J. Anestesiologia: 
princípios e técnicas. Porto Alegre: Artes Médicas, 1997. p.763-769. 
HATSCHBACH, E. Avaliação paramétrica da dexmedetomidina em cães pré-
tratados pela atropina e tratados pela quetamina em associação com o 
midazolam ou diazepam. 2005. 115p. Dissertação (Mestrado em Medicina 
Veterinária: Anestesiologia Veterinária). Faculdade de Medicina Veterinária e 
Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu. 
HEMELRIJCK, J.V.; WHITE, P. Non opioid Intravenous Anesthesia. In: BARASH, 
P.G.; CULLEN, B.F.; STOELTING, R.K.; Clinical anesthesia. 3 ed.Philadelphia: 
Lippimcott-Raven, 1997. p.311-327. 
HIROTA, K.; HASHIMOTO, T.; SAKAI, T.; SATO, T.; ISHIHARA, H.; MAATSUKI, 
A. In vivo spasmolytic effect of ketamine and adrenaline on histamine-induced 
airway constriction. Acta anaesthesiologica scandinavica [on line], Oxford. v.42, 
p.184-188, 1998. Disponível em: 
http://www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=0001-5172. Acesso em: 20 
jul. 2006. 
HIROTA, K.; LAMBERT, D.G.; Ketamine: its mechanism of action and unusual 
clinical uses. British journal of anesthesia, [on line],Oxford. v.77, p.441-444, 
1996. v.93, p.356-361, 2004. Disponível em: 
http://bja.oxfordjournals.org/cgi/content/short/aeh220v1. Acesso em: 25 jul 2006. 
HOFMEISTER, E, H. Anesthesia for the acute abdomen patient. Clinical 
techiniques in small animal practice, Philadelphia. v.18, n.1, p. 45-52, 2003. 
ILKIW, J. E.; FARVER, T. B.; SUTER, C.; MCNEAL, D.; STEFFEY, E. P. The 
effect of intravenous administration of variable-dose flumazenil after fixed-dose 
ketamine and midazolam in healthy cats. Journal of veterinary pharmacology & 
therapeutics, Oxford. v.25, p.181-188, 1996. Disponível 
em:http://www.blackwellsynergy.com/doi/ref/10.1046/j.1362885.2002.00402.x 
.Acesso em: 14 ago 2006. 
IRIFUNE, M.; SATO, T.; KAMATA, Y.; NISHIKAWA, T.; DOHI, T.; KAWAHARA, 
M. Evidence for GABA-A receptor agonistic properties of ketamine: convulsive and 
anesthetic behavioral models in mice. Anesthesia and analgesia [on line], 
 
 xlii 
Baltimore. v.91, n.1 p.230-236, 2000. Disponível em: http://www.anesthesia-
analgesia.org/cgi/content/full/91/1/230. Acesso em: 20 jul. 2006. 
KISSIN, I. Preemptive analgesia. Anesthesiology [on line], Philadelphia. v.93, 
p.1138-1143, 2000. Disponível em: 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=nlm.Acesso em: 20 ago. 2006. 
KOHRS, R.; DURIEUX, M.E.; Ketamine: teaching an old drug new tricks. 
Anesthesia and analgesia [on line], Baltimore.v.87, p.1186-1193, 1998. 
Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?=n.Acesso em: 20 
ago. 2006. 
KOINIG, H.; MARHOFER, P.; KRENN, C.G.; Analgesics effects of caudal and 
intramuscular S(+)-ketamine in children. Anesthesiology, . [on line], Philadelphia. 
v.93, p.976-980, 2000. Disponível em: 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=nlm.Acesso em: 20 ago. 2006. 
LEFKOWITZ, R.J.; HOFFMAN, B.B.; TAYLOR, P. Neurotransmissão. Os sistemas 
nervosos autônomos e motor somático. In: LIMBIRD, L. E.; MOLINOFF, P.B. As 
bases farmacológicasda terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, p. 77-
102, 1996. 
LIN, H.C. Dissociative anesthetics. In: THURMON, J.C.; TRANQUILLI, W.J.; 
BENSON, G.J.; Lumb & Jones’ veterinary anesthesia. 3.ed. Baltimore : Lea & 
Febiger Book, 1996. p.241–296. 
LINDE-SIPMAN, J. S.; HELLEBREKERS, L.J.; LAGERWEY, E. Myocardial 
damage in cats that died afther anaesthesia. Veterinary quartely, Dordredgt ; v. 
15. p. 91-94, 1992. 
LUFT, A. e MENDES, F. F. S(+) cetamina em baixas doses: atualização. Revista 
brasileira de anestesiologia, Rio de Janeiro. [online], v.55, n.4, p.460-469, 2005. 
Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php. Acesso em: 20 jul. 2006. 
LUNA, S. P. L.; NOGUEIRA, C. S.; CRUZ, M. L.; MASSONE, F.; CASTRO, G. B. 
Romifidine or xylazine combined with ketamine in dogs premedicated with 
methotrimeprazine. Brazilian journal of veterinary research and animal 
science. [online]. São Paulo. v.37, n.2, 2000. Disponível em: 
<http://www.scielo.br/scielo.php. Acesso em: 20 jul. 2006. 
MASSONE, F. Anestesiologia veterinária. Rio de Janeiro: Guanabara, 2003. 
326p. 
 
 xliii 
MON, M. A. Estúdio de toxicidad aguda S(+)- ketamina y RS- ketamina 
administrada por via subaracnoidea em conejos. comparacion con 
lidocaina. 2004. 100p. Tesis(Tesis Doctoral en Medicina y Cirugía ).Universitat de 
Valencia, Madrid. 
MUIR, W.W.; HUBBELL, J.A.E.; SKARDA, R.T.; BEDNARSKI, R.M. Manual de 
anestesia veterinária. 3.ed. São Paulo: Artmed, 2001, 432p. 
MUIR, W.W.; HUBBELL, J.A.E. Equine anesthesia monitoring and emergency 
therapy. Boston: by Year Book, 1991. 515p. 
NUNES, N.; COSTA, J. L. O.; NOBREGA NETO, P. I. Efeitos cardiorrespiratórios 
da anestesia epidural em cães não pré-medicados. Ciência rural, [online]. Santa 
Maria. v.23 n.3, 1993. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php. Acesso 
em: 14 ago 2006. 
OLIVEIRA, C. M. B.; SAKATA, R, K.; ISSY, A. M.; GARCIA, J.B.S. Cetamina e 
analgesia preemptiva. Revista brasileira de anestesiologia [online]. Rio de 
Janeiro . v.54, n.5, p.739-752, 2004,. Disponível em: 
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=. Acesso em: 25 jul 2006. 
OZYALCIN, N.S.; YUCEL, A.; CAMLICA, H.; DERELI, O. K.; ANDERSEN, L.; 
ARENDT-NIELSEN. Effect of pré-emptive ketamine on sensory changes and 
postoperative pain after thoracotomy: comparison of epidural and intramuscular 
routes. British journal of anaesthesia [online]. Oxford. v.93, p.356-361, 2004. 
Disponível em: http://bja.oxfordjournals.org/cgi/content/short/aeh220v1. Acesso 
em: 25 jul 2006. 
PARSONS, C.G.; MAGNAGO, T.S.I.; HEADLEY, P.M. At witch ‘sigma’ site are the 
spinal actions of ketamine mediated. Neuroscience letters, Amsterdan. v.85, p. 
322-328, 1998. 
PEES, C.; HAAS, N.A.; EWERT, P.; BERGER, F.; LANGE P.E. Comparison of 
Analgesic/Sedative Effect of Racemic Ketamine and S(+)-Ketamine during Cardiac 
Catheterization in Newborns and Children. Pediatric cardiology, New York. v.24, 
p. 424–429, 2003. 
PETRENKO, A. B.; YAMAKURA, T.; BABA, H.; SHIMOJI, K.M.D. The role of N-
methil-d-aspartate (NMDA) receptor in pain: a review. Anesthesia & analgesia. 
[online]. Baltimore. v.97, n.4, p.1108-1116, 2003. Disponível em: 
http://gateway.ut.ovid.com/gw1/ovidweb.cgi. Acesso em: 25 jul 2006. 
 
 xliv 
PICAVET, M. T. J. E.; GASTHUYS, F. M. R.; LAEVENS, H. H.; WATTS, S. A. 
Cardiopulmonary effects of combined xilazine-guaiphenesin-ketamine infusion and 
extradural (intercoccygeal lidocaíne) anaesthesia in calves.Veterinary 
anaesthesia and analgesia [on line]. Oxford, v.31, p. 11-19, 2004. Disponível 
em: http://www.blackwell-synergy.com/loi/vaa. Acesso em :24 ago 2006. 
RAEDER, J. C.; STENSETH, L.B. Ketamine: a new look at an old drug. Current 
opinion in anaesthesiology. Philadelfhia. v.13, p.483-468, 2000. 
REBOSO JA, GONZALEZ F. Ketamina. Revista española de anestesiología y 
reanimación. Barcelona. v.46, p.111-122, 1999. 
REICH, D.L.; SILVAY, G. Ketamine: and update on the first twenty-five years of 
clinical experience. Canadian journal of anesthesia. Toronto. v.38, n. 2 , p.186-
197, 1989. 
RENÊ, C – Dor: Mecanismos e Tratamento. Porto Alegre:Editora Artmed, 
1999;.112p. 
REVES, J. G.; GLASS, P. S.A.; Intravenous anesthetics miller RD - 
anesthesia. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. p.228-272. 
ROCHA, A. P.C.; LEMONICA, L.; BARROS, G.; ANTÔNIO, M.; Uso de 
Medicações por Via Subaracnóidea no Tratamento da Dor Crônica. Revista 
brasileira de anestesiologia [on line], Rio de Janeiro. v.52, n.5, 2004. Disponível 
em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=. Acesso em: 25 jul 
2006. 
SANTOS, G.J.G. Avaliação paramétrica das associações anestésicas: 
atropina-xilazina-cetamina, levomepromazina-zolazepan-tiletamina e 
levomepromazina-zolazepan-cetamina em cães. Aspectos nociceptivos e 
índice bispectral. 2003.106p. Dissertação (Mestrado em Cirurgia e 
Anestesiologia Veterinária) - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia. 
Campus de Botucatu. Universidade Estadual Paulista, Botucatu. 
SCHMID RL, SANDLER AN, KATZ J - Use and efficacy of low-dose ketamine in 
the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and 
outcomes. Pain [online], Amsterdan. v.82, p.111-125, 1999. Disponível em: 
http://www.sciencedirect.com/science?_ob= rticleURL Acesso em: 14 ago 2006. 
SCHNAIDER, T. B.; VIEIRA, A. M.; BRANDAO, A. C.A. Efeito analgésico intra-
operatório da cetamina, clonidina ou dexmedetomidina, administradas por via 
peridural, em cirurgia de abdômen superior. Revista brasileira de 
 
 xlv 
anestesiologia [online], Rio de Janeiro. v.55, n.5, p.525-531, 2005. Disponível 
em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003. Acesso em: 14 
ago 2006. 
SCHNOOR, J.; UNGER, J.K.; KOCHS, B..; SILNY, J.; ROSSAINT, R. Effects of a 
single dose of ketamine on duodenal motility activity in pigs. Canadian journal of 
anesthesia. Toronto. v.46, n. 2 , p.147-152, 2005. 
SNIJDELAAR, D.G.; CORNELISSE, H.B.; SCHMID, R.L.; A randomized controlled 
study of peri-operative low dose S(+)-ketamine in combination with postoperative 
patient-controlled S(+)-ketamine and morphine after radical prostatectomy. 
Anaesthesia, London, v.59, p.222-228, 2004. 
SOUZA, A. P.; CARARETO, R.; NUNES, N. Electrocardiography in dogs 
anesthetized with s-ketamine or ketamine. Ciencia rural [online], Santa Maria. 
v.32, n.5, p.787-791, 2002. Disponível em: 
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid. Acesso em 28 jul 2006. 
SPINOSA, H.S. Farmacologia do sistema nervoso autônomo. In: FANTONI, D.T.; 
CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em cães e gatos. São Paulo: Roca, 2002. 
cap.4, p. 50-56. 
STANWAY, G. Anesthesia for minor surgical procedures in the horse. In Practice 
[online],, London. v.23, n.1, p.22-29, 2001. Disponível em: 
http://inpractice.bvapublications.com/cgi/content/abstract/23/1/22 Acesso em: 14 
ago 2006. 
STEWART, A.B. Ketamine: review of its pharmacology and use pediatric 
anesthesia. Anesthesia progress, Lawrence. v.46, p.10-20, 1999. 
SYLWIA, F.; EWA, P. Lack of interaction between the behavioral effects of 
ketamine and benzodiazepines. Polish journal of pharmacology [on line], 
Krakow. v.54, p.111-117, 2002. Disponível em: 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db. Acesso em: 20 
jul. 2006. 
THURMON, J.C. Preanesthetics and anesthetic adjuncts. In: LUMB & JONES. 
Veterinary anesthesia. 3.ed. Baltimore: Willians & Wilkins, 1996. Cap. 8, p.183-
209. 
VALADÃO, C. A. A. Anestésicos dissociativos. In: FANTONI, D.T; CORTOPASSI, 
S. R. G. Anestesia em cães e gatos. São Paulo: Roca, 2002. cap. 35, p. 294-
319. 
 
 xlvi 
VASCONCELOS, S. M. M.; ANDRADE, M. M.; SOARES, P. M.; Cetamina: 
aspectos gerais e relação com a esquizofrenia. Revista de psiquiatria clínica 
[online]. São Paulo. v.32, n.1, p. 10-16, 2005. Disponívelem: 
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101 Acesso em: 14 ago 
2006. 
VITAL, M. A.B.F. Agonistas e antagonista adrenérgicos. In: SPINOSA, H.S.; 
GÓRNIAK, S.L.; BERNARDI, M.M. Farmacologia aplicada à medicina 
veterinária. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. cap.7 , p.70-91. 
WOLFF, K & WINSTOCK, A.R. Ketamine: from medicine to misuse. CNS drugs 
[online], Philadelphia. v.20, n.3, p. 199-218, 2006. Disponível 
em:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dop
t. Acesso em: 20 ago 2006. 
WOOLF, C.J.; THOMPSON. S.W.; The induction and maintenance of central 
sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; 
implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 
[online], Amsterdan. v.44, p.293-299, 1991. Disponível em: 
http://www.sciencedirect.com/science?_ob= rticleURL Acesso em: 14 ago 2006.