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URTICÁRIA

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URTICÁRIA e ANGIOEDEMA
Dr. Hermann Dutra – TED 2017
URTICÁRIA
	Reações de Hipersensibilidade de Gell & Coombs
	- Tipo I ( Imediata/Anafilática ) Mediada por IgE / resposta Humoral
	- Tipo II ( Citotóxica ) Mediada anticorpos que não IgE ( geralmente IgG ) contra antígenos de superfície celular ou matriz extracelular./ Resposta Humoral
	- Tipo III ( Imunocomplexos ) anticorpos que não IgE ( Geralmente IgG ) contra antígenos solúveis/circulantes./ Resposta Humoral
	- Tipo IV ( Tardia ) resposta celular mediada por células T / Resposta Celular
Urticária e angioedema decorrem da permeabilidade de capilares e vênulas devido à ativação dos mastócitos ( liberação de histamina ). O mastócito ( mas também o basófilo ) é a principal célula efetora da urticária. Na urticária a degranulação afeta os vasos da derme superficial e no angioedema os vasos da derme profunda e hipoderme.
A urtica é uma pápula ou placa eritematosa bem delimitada geralmente circundada por uma mácula também eritematosa ( edema central de tamanho variado quase sempre circundado por eritema reflexo ), pruriginosa de aparecimento agudo de natureza efêmera com regressão entre 1 a 24 horas e frequentemente acompanhadas de manifestações sistêmicas, principalmente nas urticárias agudas ( náuseas, diarréia, hipotensão, choque, cefaléias ). 
A urtica ( ou ponfo ) é a lesão elementar da urticária decorrente da tríplice reação de Lewis ( eritema central, eritema reflexo axonal e edema ) é constituída por:
Edema central circundado por eritema reflexo
Prurido
Duração < 24 horas
O eritema central é formado de maneira diferente do eritema reflexo ao redor. O eritema central é formado pela degranulação dos mastócitos com liberação da histamina. O eritema reflexo ao redor é formado pelo reflexo axonal (neuronal) via sistema nervoso central periférico, este segundo eritema é o eritema que não é visto na hanseníase devido ao dano neural, e depois de tanto vasodilatar forma a pápula.
O angioedema é um edema súbito e acentuado da derme profunda e subcutâneo. O edema é pálido por comprimir estruturas vasculares. Há como sintoma mais dor do que prurido e o cometimento frequente das membranas e mucosas. Resolução do quadro em 48 a 72 horas de forma mais lenta em relação às urticas. ( na derme superficial há > quantidade de fibras C e a derme profunda é pobre em fibras C que causam o prurido ) 
	O edema da derme superficial é denominado urticária, enquanto o edema da derme profunda, do subcutâneo, das vias aéreas e do trato gastrointestinal é chamado de angioedema.
	
Há distribuição bimodal na urticária: do nascimento aos 9 anos e dos 30-40 anos.
Apenas 15% das crianças apresentam angioedema associado à urticária enquanto no adulto 40% têm os dois. 
	Dos pacientes que desenvolvem urticária ou angioedema 
		50% vão ter só urticária
		40% urticária e angioedema
		10% somente angioedema
A presença de angioedema piora o prognóstico da urticária ( quadros mais recorrentes e mais prolongados ), o tamanho da urtica ( urtica muito grande ) tem quadros mais arrastados, pior prognósticos.
Urticária crônica espontânea com evolução menor que um ano, apresenta melhor prognóstico de cura do que às de maior duração.
Níveis elevados de D-dímero, proteína C reativa e 1 + 2 da protrombina nas urticárias crônicas espontâneas podem sugerir uma doença mais grave em termos de sinais e sintomas além de maior dificuldade terapêutica
Foi encontrada alta associação de urticária crônica e autoimunidade ( artrite reumatóide, doença de Sjöegren, doença celíaca, diabetes mellitus tipo I, LES, hipo ou hipertireoidismo e anticorpos antitireoideanos circulantes. )
	* Prevalência de urticária/angioedema não são maiores em atópicos, nem se correlaciona com exacerbação de rinite/asma.
	* 85% da permeabilidade da pele decorrem de receptores H1 ( eritema, edema e prurido ) 	* 15% de receptores H2 ( eritema e edema ), mas não melhora prurido **Rook Dermatology no Belda diz que os receptores H2 também não agem no eritema o que diverge das demais literaturas.
	Obs.: Prurido aquagênico sem urticária é geralmente idiopático, mas pode ser pele seca (idoso), Policitemia Vera, Linfoma de Hodgkin, Síndrome mielodisplásica, Síndrome hipereosinofílica. Avaliar doença hematológica.
	A gastrina liberada pelas células G do antro gástrico e duodeno proximal imediatamente após alimentação, poderia estar envolvida em reações anafiláticas. Sabe-se que a ingestão de proteínas provoca ↑ na produção de gastrina em comparação com carboidratos e lípides. 
	
Classificação das Urticárias ( AGUDA x CRÔNICA ) 
	Urticária Aguda → até seis semanas de quadro urticarial (a urtica dura 24 horas) têm chance menor de ter doenças sistêmicas associadas. Responde bem a anti-histamínicos. Geralmente fácil de identificar a causa. Não é difícil encontrar o fator desencadeante e em geral não requer investigação, a não ser aquela sugerida na anamnese.
	Os quadros de urticária aguda ou urticária de contato onde há IgE direcionado contra antígenos ambientais específicos ( frutos do mar, castanhas ou látex, por exemplo ) podem ser investigadas pelo teste cutâneo de leitura imediata (prick test) ou então pelo RAST ( radioallergosorbent test – (sangue) soro do paciente para pesquisar IgE mais suspeitos) e sempre correlacionar com a clínica devido aos falsos positivos. Estes testes são para pesquisar IgE.
	A maioria dos casos em adultos decorre de fármacos e alimentos, já em crianças são por viroses.
	
Causas de urticária aguda:
Idiopática
Alimentar frutas (morango), frutos do mar, castanhas, condimentos, chá, chocolate e produtos de laticínios. 
Medicamentos antibióticos (penicilinas e sulfonamidas), AAS, AINES, morfina e codeína.
Hemoderivados
Radiocontrastes
Infecções virais e doenças febris
Picadas de abelhas e vespas (himenópteros)
Urticária Crônica → após seis semanas de quadro urticarial, têm chance maior de ter doenças sistêmicas associadas. Responde bem a anti-histamínicos, porém podem ter casos mais resistentes. Raramente apesar da investigação adequada se encontra a etiologia.
Mais difícil de identificar a causa. 
30% dos doentes com urticária apresentam urticária crônica.
	A urticária crônica idiopática constitui 70% das urticárias crônicas, a maioria são mulheres
	Urticária crônica grave que não responde aos anti-histamínicos solicitar hemograma ( auxilia na investigação de leucoses ou eosinofilia indicativas de infecção helmíntica intestinal ) VHS ( normal na urticária crônica idiopática e geralmente elevada na urticária vasculite e na síndrome de Schnitzler / doenças sistêmicas ), pesquisa de autoanticorpos da tireóide, pois esta prevalência está aumentada nestes pacientes, e tratar doença tireoidiana não melhora a urticária.
Teste do soro autólogo ( para ver se há urticária auto-imune retira-se o soro do paciente na crise centrifuga e faz injeção intradérmica de soro fisiológico de um lado e o soro do paciente do outro quando ele estiver fora da crise de urticária, se ele fizer urtica grande com seu próprio soro, ele tem autoanticorpos que causam urticária autoimune). **Atualmente o único teste disponível para inferir a presença de autoanticorpos contra receptores de IgE é o teste cutâneo do soro autólogo (teste do autosoro). Avaliar a omissão de drogas ( ACO, AINEs, IECA ), Testes para H. Pylori, FAN, Gastroscopia, Protoparasitológico seriado, testes cutâneos e IgE específica. Dieta livre de pseudoalérgeno por 3 semanas.
 Dosamos C4 ( se tiver consumo de C4 pode ser colagenose / vasculites ), e biópsia da urtica, pois pode ser urticária vasculite que não é urticária, e presença de intenso infiltrado com neutrófilos, e eosinófilos não são comuns em urticárias. E na urticária com eosinófilos faz antileucotrienos antagonista dos receptores de leucotrienos ( Montelucaste ); e urticárias com neutrófilos faz dapsona ou colchicina.
Tem dois subtipos:
		Crônica contínua
		Crônica recorrente 
Nas urticárias recorrentes e crônicas postula-se que possa estarenvolvida uma intolerância à histamina, determinada por uma sobrecarga de histamina na dieta e/ou no metabolismo anormal da histamina. ( deficiência de diamino oxidase principal enzima envolvida na degradação da histamina, com uma atividade predominantemente na mucosa intestinal ). O álcool e alguns alimentos podem diminuir a atividade desta enzima.
	A Tireoidite de Hashimoto e a doença de Graves são associadas com urticária crônica idiopática. Anticorpos antitireoide ( antimicrossomal e antitireoglobulina - Anti-TPO) são encontrados em 27% dos pacientes com UCI e 19% desse tem função da tireóide normal. 
	Classificação das Urticárias ( IMUNES x NÂO IMUNES ) (nesta classificação não estão as urticárias físicas [frio - calor – pressão])
Urticárias Imunes e Não Imunes
Urticária Imune ( urticárias que ocorrem reações de Gell & Coombs )
	São urticárias decorrentes de mecanismos de ativação mastocitária que implicam em eventos imunes específicos, anticorpos ou linfócitos T. Desta forma a urticária imune pode ser uma manifestação da hipersensibilidade (HS) e Gell & Coombs do tipo I ( IgE mediada ), da HS tipo II ( Citotóxica ), da HS tipo III ( imunocomplexos circulantes ) ou ainda tipo IV ( Tardia - Linfócitos T CD4 ou CD8 )
Urticárias de origem imune dependentes de IgE – Tipo I Gel & Coombs (Alérgico é quando tem IgE)
	Estas urticárias correspondem à anafilaxia ou hipersensibilidade imediata, e representam a minoria dos casos de urticária, por exemplo, urticária de contato ao látex, certas urticárias medicamentosas ou por proteínas alimentares. 
# Urticária de contato látex ( urticária imune de hipersensibilidade imediata – Tipo I de Gel e Coombs ) é principalmente mediado por IgE, e esta pode ser desencadeada pelo contato com o ar ( talco da luva ). Apresenta reação cruzada com alimentos ( kiwi, banana e abacate ).
	Atenção crianças com espinha bífida ( grupo de risco pelo contato frequente ) e profissionais de saúde que estão entre os de maior risco para o seu desenvolvimento. 
As manifestações clínicas da alergia ao látex dependem da via de exposição:
	Cutânea – urticária, dermatite e prurido
	Pelo ar – rinite, conjuntivite e asma
	Via mucosa – anafilaxia, taquicardia, angioedema, náuseas, vômitos, dor abdominal e hipotensão. 
	O látex causa 10% de todas as reações anafiláticas intra-operatórias.
Urticárias com origem na hipersensibilidade de Tipo II de Gel & Coombs
Os anticorpos IgG podem agir de duas maneiras:
Fixando um antígeno do soro e formando assim um complexo imune que vai interagir com receptores Fc dos mastócitos. Existem vários receptores IgG nos mastócitos (FcγRI, FcγRIII, além de FcγRIIb )
IgG se liga diretamente a um antígeno na membrana do mastócito, este tipo integra as urticárias autoimunes, é o caso dos auto-anticorpos IgG direcionados contra IgE ou receptores da IgE nos mastócitos.
# A presença de autoanticorpos direcionados contra os receptores FcԑRI ou contra IgE ou ambos, caracteriza a denominada urticária crônica autoimune (25-50% dos casos de urticária crônica). 
AntígenoMastócito
IgE
Fc
lԑR
 Histamina
Ligação de IgE com seu antígeno específico pode levar a degranulação do mastócito
IgG1 e IgG3 
antirreceptor
 
Fc
lԑR
 e anti-IgE
Mastócito
Fc
lԑR
IgE
C5
 Histamina
Distúrbio autoimune faz autoanticorpos IgG antirreceptor de alta afinidade de IgE e IgG anti-IgE causando degranulação de mastócitos. Estes autoanticorpos também excitam complemento C5 aumentando mais a degranulação.
A presença destes anticorpos pode ser inferida pelo teste cutâneo do soro autólogo. Entretanto o teste do soro autólogo ( ou autossoro ) deve ser ratificado pela positividade do teste de liberação de histamina, executado in vitro, o qual é padrão ouro para o diagnóstico da urticária crônica autoimune. 
Urticária por hipersensibilidade Tipo III de Gel & Coombs
	Imunocomplexos formados pela interação da IgM ou IgG com um epítopo antigênico podem interagir com receptores de IgG ou do complemento na superfície dos mastócitos. Assim doenças associadas à produção de imunocomplexos ( infecções virais, vasculites, LES ) podem induzir urticária.
Urticária por hipersensibilidade do Tipo IV de Gel & Coombs
	Mastócitos exprimem moléculas de classe I e II do MHC e são assim capazes de apresentar antígenos e ativar linfócitos CD8+ e CD4+ comportando como células dendríticas apresentadoras de antígenos. Os mastócitos podem inclusive migrar da derme para linfonodos regionais. Sendo assim, determinados tipos de urticárias que não respondem aos anti-H1 podem ser suscetíveis aos imunossupressores de linfócitos T, tal como a ciclosporina.
Urticária não-imune ( quando não são reações de Gell & Coombs )
	Constituem as urticárias que são consequências da ativação mastocitária que não utiliza os efetores da resposta imune. Na prática clínica, a maioria das urticárias medicamentosas é de origem não imune, sendo assim também com a maioria das urticárias alimentares (crustáceos e morango).
	Os mastócitos possuem inúmeros receptores de membrana que podem induzir ativação da célula pela interação com seus ligantes. 
Neuromediadores e seus receptores ( urticária por stress/ fatores psicogênicos )
Receptores para fração C3a e C5a do sistema complemento
Receptores Toll-like capazes de ligar a microrganismos ( certas bactérias interagem com os mastócitos e induz sua ativação e expressão de citocinas, sem desencadear degranulação do mesmo )
Receptores de quimiocinas e citocinas principalmente RANTES 
Urticárias físicas
Dermografismo
Urticária de pressão tardia ( retardada )
Angioedema vibratório
Urticária pelo calor ( colinérgica )
Urticária pelo frio
Urticária solar
Urticária aquagênica
Dermografismo imediato ou Urticária Factícia
A forma imediata pode ser dividida em simples ou sintomática (ou urticária factícia ). 
O dermografismo simples imediato ocorre em 5% das pessoas normais em resposta a agressão moderada da pele e pode ser considerada uma resposta fisiológica exagerada.
O dermografismo sintomático imediato é a urticária física mais comum, e se manifesta como urticárias lineares no local de arranhadura e outros locais de fricção, as lesões surgem após agressão leve da pele em resposta a forças de tensão. Os pacientes em geral adultos jovens costumam se queixar de prurido antes do aparecimento das lesões e podem não associá-lo a coçagem.
Não há associação com doenças sistêmicas, atopia, alergia alimentar ou autoimunidade. 
Geralmente é pior à noite, e tem duração aproximada de uma hora.
	
Urticária de pressão tardia ( retardada )
Caracteriza-se pelo desenvolvimento de edema pruriginoso ou doloroso nos locais da pele submetidos à força de pressão mantida, após um período de latência de 30 minutos a 12 horas, com duração maior que 24 horas.
	Mecanismo de formação desconhecido
	Mais frequente associado à urticária crônica comum
	Urtica surge em 30 minutos a 12 horas após pressão sustentada sobre a pele ( roupas apertadas, após ficar sentado, alça de bolsas pesadas, e sutiãs ) e geralmente a urtica dura mais de 24 horas e nem por isso é deixada de ser chamada de urticária.
	Comparado com outros tipos de urticária é a que mais apresenta impacto sobre o índice de qualidade de vida em dermatologia.
	Lesões geralmente dolorosas ( principalmente palmoplantares )
	Dermografômero
	Tratamento: Cetirizina em altas doses
	Responde mal a anti-H1 (mas é bom para o quadro associado de urticária ordinária crônica) 
AINEs aliviam o quadro de urticária de pressão (é bom para urticárias de pressão ), mas agravam a urticária ordinária associada.
Corticóides são efetivos 30 mg/dia porém não podem ser usados por um período longo.
Angioedema Vibratório
	Geralmente familiar
	Precipitado por vibração de qualquer tipo ( moto, motor,britadeira )
Urticária pelo Calor
	Urticária colinérgica ( surge na pessoa que está fazendo atividade física transpirando – a via que estimula à sudorese as glândulas écrinas é a colinérgica, é a acetilcolina que estimula a glândula écrina )
		- múltiplas e pequenas pápulas muitas delas com um halo eritematoso associadas à sudorese (por aumento da temperatura corporal, atividade física, fatores emocionais ou estímulo gustatório) muito pruriginosas.
		- patogênese desconhecida. Possivelmente associada ao estímulo colinérgico pós-ganglionar de fibras simpáticas que inervam as glândulas sudoríparas écrinas. 
		- geralmente ocorre em adolescentes (H=M)
	Lesões geralmente muito pruriginosas
	Pode ocorrer anafilaxia ou asma em alguns casos
Tratamento: Anti-H1 e diminuir exercícios
Urticária pelo Frio
As lesões podem ser limitadas a áreas de contato com o frio ou podem ser generalizadas, podendo se associar a sintomas sistêmicos ( cefaléia, taquicardia e diarréia )
Urticárias de contato pelo frio: 
- Idiopática (ou primária) é a forma mais comum deste grupo.
- Adquirida (teste com o cubo de gelo positivo)
- Reflexa ( resfriamento de todo o corpo / teste do cubo de gelo negativo )
-Familiar sistêmica (teste ao cubo de gelo Belda diz que pode ser positivo, no Bolognia e Hook diz que o teste do gelo é negativo) conhecida hoje como uma doença autoinfamatória, não tem anticorpo, disfunção genética na função das citocinas.
Mutação dos genes das Criopirinas.
Urticária ao frio secundária à crioproteínas ( Seria uma Urticária vasculite para o Cássio )
- Geralmente associada ao outros achados ( Raynaund, púrpura ou necrose cutânea )
- Apenas 3% dos casos de crioglobulinemia apresentam urtica. 
- Crioaglutininas ( gerlamente IgM ) não se associam a este tipo de urticária
- Investigar hepatite B, hepatite C, HIV, Sífilis, Neoplasias hematológicas e Mononucleose infecciosa.
CRIOGLOBULINAS
** O tipo I é mais frequentemente da classe IgM ou IgG, embora já tenham sido descritas crioglobulinas IgA e de Bence Jones. É uma imunoglobulina monoclonal homogênea simples com apenas uma classe ou subclasse de cadeia leve ou pesada. Ocorrem em altas concentrações (5 a 30 mg/ml) e geralmente estão associadas a doenças linfoproliferativas, como linfomas e mielomas e a macroglobulinemia de Waldenström.
As do tipo II e III são denominadas mistas e podem atingir, especialmente a do tipo III, concentrações muito baixas (0,1 a 1 mg/dL) e ser de difícil detecção por precipitarem lentamente.
Tipicamente as crioglobulinas do tipo II possuem um componente monoclonal e um policlonal. Consistem então em uma proteína IgM e em IgG policlonal, embora a IgG monoclonal ou a IgA monoclonal também possam ser observadas em associação a IgM policlonal. A eletroforese das proteínas séricas geralmente mostra um padrão normal ou de hipergamaglobulinemia policlonal difusa. Seus níveis são geralmente entre 1 e 5 mg/ml, sendo que 40% podem ter níveis acima de 5 mg/ml. Este tipo de crioglobulina pode estar associado a doenças reumatológicas auto-imunes, mieloma, linfoma e doenças infecciosas crônicas.
As crioglobulinas do tipo III (policlonal) são heterogêneas, compostas de uma ou mais classes de imunoglobulinas policlonais e, às vezes, moléculas não imunoglobulinas, como proteínas do complemento ou lipoproteínas. Estão associadas a doenças reumatológicas auto-imunes e processos infecciosos crônicos.
Urticária aquagênica
- contato com água em qualquer temperatura
- morfologia semelhante à colinérgica
- alguns autores exigem que se descarte qualquer patologia subjacente para firmar este diagnóstico. ( doenças sistêmicas mais comuns associadas com prurido aquagênico (não urticária) Policitemia Vera e Linfoma de Hodgkin )
Urticária de contato
Diagnósticos diferenciais da urticária
Prurigo estrófulo
Eritema polimorfo
Penfigóide bolhoso
Mastocitose
Vasculites e poliartrite
Lúpus eritematoso
Erupções morbiliformes à droga
Diagnósticos diferenciais do angioedema
Anafilaxia
Síndrome de Melkersson-Rosentahal
Erisipelas
Celulite infeciosa
Dermatite de contato
Fotodermatite
Linfedema
Avaliação diagnóstica dos tipos mais comuns de urticária
Urticária aguda: Nenhum teste diagnóstico de rotina
Urticária crônica: Hemograma, VHS ( elevada na doença sistêmica ), verificar omissão de drogas suspeitas ( inibidores da ECA, AINES ), FAN, Helicobacter pylori, gastroscopia, protoparasitológico seriado, hormônios da tireóide e autoanticorpos contra a tireóide, testes cutâneos e IgE específica, dieta livre de pseudoalérgenos por 3 semanas. Biópsia de pele casos selecionados.
Dermografismo: Hemograma, VHS e provas físicas.
Urticária de contato ao frio: teste do cubo do gelo ou água fria, hemograma, VHS e crioglobulinas. 
Tratamento
	Evitar estresse, ingestão de álcool, aspirina ( e outros AINEs, exceto paracetamol ) e aditivos alimentares ( quando pertinente )
	Primeira linha 
Anti-histamínicos (anti-H1com ou sem anti-H2 ) Especialmente os não sedativos, ou pouco sedativos, antagonistas dos receptores H1, como a cetirizina, fexofenadina, loratadina, mizolastina e mais recente levocetirizina, desloratadina e ebastina, via oral.
Em hepatopatas indicamos: Fexofenadina e Desloratadina.
Os receptores H2 na pele influenciam na vasodilatação e vasopermeabilidade porém não determinam o prurido e nem o eritema.
Antidepressivo tricíclico com ação anti-histamínica como a doxepina.*(Belda diz ser de primeira linha outros autores discordam )
	Segunda linha
Corticosteróides sistêmicos ( necessários em exacerbações da urtiária crônica que não respondem aos anti-histamínicos, sendo usados por períodos curtos de tempo uma a duas semanas )
Casos de urticária crônica idiopática não favoravelmente controlados com anti-histamínicos procedemos à biópsia da lesão e quando apresenta os quadros abaixo prescrevemos:
– Predomínio infiltrado de Eosinófilos (urticárias eosinofílicas) em infiltrado perivascular em biópsia Montelucaste ( antagonista de receptor de leucotrienos ) 
– Predomínio infiltrado de Neutrófilos (urticárias neutrofílicas) na biópsia Sulfas ( sulfasalazina, dapsona ou Colchicina) 
	
Terceira linha
Plasmaférese
Imunoglobulina EV
CyA 	
Sobre os Anti-histamínicos
Os anti-histamínicos denominados de primeira geração ou clássicos foram aqueles lançados no mercado até 1981, quando começaram a surgir os de segunda geração. 
Após 1981 chegaram ao mercado os anti-histamínicos de segunda geração que têm características farmacológicas semelhantes aos de primeira geração. Entretanto, são pouco lipofílicos, dificultando a passagem pela barreira hematoencefálica, causando menos sedação e alterações cognitivas. Atualmente, as duas drogas mais utilizadas são a loratadina e a fexofenadina. 
Os anti-histamínicos de primeira geração têm como mecanismo de ação básico o bloqueio dos receptores H1 da histamina e têm sua estrutura baseada no anel imidazólico da histamina, podendo ser classificados em cinco grupos:
1.	Etanolamina (p.ex.: difenidramina); 
2.	Piperidina (p.ex.: ciproeptadina); 
3.	Fenotiazina (p.ex.: prometazina);
4.	Alquilamina (p.ex.: clorfeniramina/dexclorfeniramina);
5.	Piperazina (p.ex.: hidroxizina).
Os anti-histamínicos anti-H1 são lipofílicos, sendo capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, causando sedação. A concentração plasmática máxima é atingida por volta de duas horas após a ingestão. O metabolismo é hepático, via sistema citocromo P450. Deste modo, sua meia-vida plasmática pode ser aumentada em pacientes portadores de doenças hepáticas ou em uso de drogas como a eritromicina e o cetoconazol.
Os efeitos colaterais dos anti-histamínicos clássicos são bem conhecidos e descritos, como sedação, cefaléia, aumento de apetite, boca seca, constipação intestinal, disúria e visão borrada.
O uso de anti-histamínicos durante a gestação nunca pode ser considerado totalmente seguro, mas, nos casos onde são necessários, a clorfeniramina não tem mostrado aumento do risco de má-formaçãofetal, nos 33 anos de uso no Reino Unido. Este grupo coloca como seguro para uso durante a gestação a dexclorfeniramina e a hidroxizina, podendo o tratamento ultrapassar 10 dias. Estas drogas não estariam indicadas nas últimas duas semanas de gestação, devido aos efeitos sedativos e propriedades anticolinérgicas. 
A utilização de anti-histamínicos anti-H1 de maneira continuada pode desencadear taquifilaxia ou "tolerância". Estudos demonstraram que a hidroxizina tem maior chance de desenvolver este evento, enquanto a clorfeniramina mostra pouca ou nenhuma tendência a produzir baixa sensibilidade.
	Os tópicos abaixo relacionados permitem concluir que a dexclorfeniramina (polaramine) pode ser considerada como o anti-histamínico de escolha inicial para o tratamento das doenças alérgicas devido:
·	Maior tempo de mercado e maior experimentação clínica;
·	Rápido início de ação;
·	Efeito prolongado;
·	Menor chance de tolerância ou taquifilaxia;
·	Ausência de sensibilização cruzada com outras drogas e
·	Uso possível durante a gestação.
Além disso, nos pacientes com alterações renais, não há necessidade do ajuste da posologia, devido às suas características metabólicas.
Observações: Anti-histamínicos não são para citocinas e sim para histamina ( citocina é imunidade celular )
ANGIOEDEMA
Características Clínicas
	A urtica ocorre frequentemente com angioedema, e quando isso é observado, o prognóstico é pior, com 75% dos pacientes apresentando episódios recorrentes por mais de cinco anos.
	Edema agudo da derme profunda e subcutâneo
	Sintoma de dor mais frequente que o do prurido ( menos terminações nervosas tipo C nos planos profundos da pele )
	Acometimento de mucosas (aerodigestivas) e das extremidades é comum.
	Resolução em aproximadamente 72 horas
	Em alguns pacientes, cólicas recorrentes podem ser angioedema da mucosa intestinal.
Devemos separar casos com e sem associação a urticária (angioedema isolado)
- O com urticária ( ou angioneurótico ou Quincke ) é uma variante da urticária, mas com acometimento mais profundo. 
- O sem urticária ( isolado ) pode estar associado ao uso de inibidores de enzima conversora da angiotensina ( IECA ) a anti-inflamatórios não hormonais ( AINEs ) ou deficiência ( qualitativa ou quantitativa ) do inibidor da C1 estearase - C1-INH ( Angioedema Hereditário ) e são apenas 10% dos casos. Os casos de angioedema hereditário podem evoluir para fatalidade, e geralmente precedidos por estresse, mas principalmente estresse físico como cirurgias dentárias, endoscopias etc. Você pode prevenir um quadro destes.
# IECA (captopril, enalapril) na maioria dos pacientes da raça negra, sendo que 70% fazem na 1ª semana de tratamento. Promove aumento de bradicinina. Bradicinina ( uma cinina ) é um peptídeo que ativa endotélio e estimula terminações nervosas dando sensação de dor. A maior ocorrência de angioedema entre afro-americanos parece ser devido aos menores níveis de bradicinina endógena nesses doentes, e consequente maior sensibilidade às elevações de bradicininas induzidas pelos inibidores da ECA.
# AINES inibe a síntese de prostaglandina peroxidase 1 ( ciclooxigenase 1 ) e 2 aumentando leucotrienos ( não envolve IgE ).
AEH tipo1
 
 
Reduzidos
 Não
 
Sim 
Angioedema hereditário (AEH) é uma doença transmitida por herança autossômica dominante, caracterizada pela deficiência quantitativa e/ou funcional do inibidor de C1 (C1-INH), anteriormente designado como inibidor de C1esterase, o que acarreta crises de edema, com acometimento de diversos órgãos. 
Os pacientes com AEH apresentam deficiência (quantitativa e/ou qualitativa) do C1-INH, uma enzima inibidora das proteases da classe das serpinas (serine protease inhibitors). O C1-INH inibe as esterases C1r e C1s do sistema do complemento, que se ligam e ativam C1q. Sem a inibição, a ativação do sistema do complemento encontra-se exacerbada. 
Com a deficiência quantitativa ou qualitativa do C1-INH há ativação permanente do sistema do complemento, com consumo de C4, mesmo quando o paciente não está em crise de angioedema. Apenas em 2-5% dos casos, o nível de C4 se normaliza no período intercrise.
Para desconfiar de angioedema hereditário basta à história de caso na família sem história de urticária, isso já é o bastante para dosarmos C4.
Entre os diagnósticos diferenciais do AEH, destaca-se o angioedema adquirido (AEA), que se manifesta de maneira semelhante à doença hereditária. O AEA está associado a doenças autoimunes e linfoproliferativas, onde há consumo do C1-INH, seja por sua ativação, seja pela produção de autoanticorpos anti-C1-INH.
No AEA ocorrem ativação e consumo dos fatores do complemento, e 75% dos pacientes apresentam redução dos níveis séricos de C1q. Assim sendo, a dosagem de C1q pode auxiliar na diferenciação do AEH do AEA, pois C1q no AEH está normal.
Os ataques de AEH caracteristicamente duram entre 48 e 72 horas, se não tratados. Embora muitas crises ocorram espontaneamente, fatores desencadeantes foram identificados: pequenos traumas, estresse, infecções, menstruação, gravidez, ingestão de bebida alcoólica, mudanças de temperatura, uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina e uso de estrógeno (contraceptivos e reposição hormonal) 
Eritema serpiginoso pode ser observado como manifestação prodrômica que antecede o angioedema em alguns pacientes, e o quadro com urticária pruriginosa torna improvável o diagnóstico de AEH. Entretanto, alguns casos de AEH associado à urticária têm sido relatados.
Em geral, as manifestações clínicas nas crianças desenvolvem-se antes dos seis anos de idade, mas poucos casos são descritos com início nos lactentes. Especificamente, em relação às crises laríngeas, estas são raras antes dos três anos de vida e tendem a ocorrer mais tardiamente do que as demais manifestações. Na adolescência ocorrem alterações substanciais na atividade da doença, particularmente nas meninas, que apresentam pior evolução, devido ao ciclo menstrual e ao uso de contraceptivos com estrógenos.
O angioedema Tipo III manifesta-se de forma semelhante aos outros tipos, mas com algumas peculiaridades. O início dos sintomas é, em média, mais tardio, o curso da doença tende a ser mais benigno, o acometimento de língua é frequente e, ocasionalmente, observa-se a presença de púrpuras nos locais que apresentaram angioedema. Entretanto, a característica mais marcante do AEH tipo III é a história pessoal e familiar da associação da doença com o sexo feminino e o hormônio estrógeno.
Deficiência do Inibidor da C1 Estearase ( C1-INH ) no AEH
Tipo 1 → diminuição na quantidade do inibidor ( 85% dos casos )
Tipo 2 → quantidade normal, mas é hipofuncional ( 15% dos casos )
Tipo 3 → quantidade normal do C1-INH e de c4 ( apenas mulheres )
C2 e CH50 diminuídos durante e após as crises (em alguns casos até entre elas)
C4 sempre diminuído ( screening ). Sem correlação entre a sua concentração e gravidade da doença.
Responde mal ao tratamento com anti-H1, glicocorticóides e epinefrina
Quem faz o angioedema é o aumento de bradicinina
Estrogênios podem agravar; precipitar e são contraindicados
Tratamento
Androgênios ( danazol, estanazol )
Infusão de C1 INH estearase purificado em casos de gravidade ou profilaxia (extração dentária, pré-operatório, endoscopia ) 
Numa emergência plasma fresco tem inibidor de C1 estearase e pode ser feito para evitar crise.
Deficiência do Inibidor de C1 estearase (C1INH) adquirida
Linfoma de céluas B e LES – níveis de C1q diminuídos ( no angioedema hereditário é normal o C1q e os níveis de C2 e;ou C4 e do C1-INH estão reduzidos) 
SÍNDROME DE SCHNITZLER
	A presença da erupção cutânea e de gamopatia monoclonal IgM as quais definem também esta síndrome, estão presentes em 100% dos doentes. Outras características comuns são a dor óssea/articular e febre.
	O tronco e as extremidades são os mais comumente acometidos, poupando em geral a cabeça e o pescoço.
Urticária “vasculite” (neutrofílica) com gamopatia monoclonal
	Urticáriacrônica + dor óssea ( alteração radiológica ) + Gamopatia Monoclonal (IgM). A dor óssea com alteração óssea é a chave para o diagnóstico.
Doença de curso benigno, porém 15% desenvolvem doença linfoproliferativa ao longo do tempo, especialmente a macroglobulinemia de Waldenstrom. 	
	Exames
Eletroforese de proteínas plasmáticas ( para achar o pico de IgM ) e urinária
Exame da medula óssea.
Tratamento	
Ibuprofeno 400 mg 3x ao dia é a primeira escolha pode ser associado a Dapsona e Colchicina.
DOENÇA DE STILL de início na idade adulta
O chamado clássico rash de Still, manifestação cutânea típica da doença, é definido como exantema maculoso ou maculopapuloso, de caráter evanescente ( de curta duração ), cor róseo salmão , no tronco e na porção proximal das extremidades, quando ocorre pico febril da tarde, em mais de 2/3 dos pacientes (85%), apesar de não ser patognomônico.
A artrite pode ser leve, transitória e oligoarticular, mas podem evoluir em um padrão destrutivo e poliarticular. Em ordem decrescente de articulações acometidas temos: Joelhos, punhos, tornozelos, cotovelos, interfalangeanas proximais e ombros. 
As mialgias podem ser intensas e coincidem com pico febril.
Critérios maiores e menores para diagnóstico 5 critérios sendo 2 maiores
Critérios Maiores
- Febra alta e intermitente
- Artralgia
- Erupção típica
- Leucocitose
Critérios menores
- Dor de garganta
- Linfadenopatia e/ou esplenomegalia
- Disfunção hepática
- Fator reumatóide negativo
- FAN negativo
	Os níveis de ferritina se alteram proporcionalmente à atividade da doença, sendo sugerida como marcador laboratorial para monitorar a resposta ao tratamento.
	Na Doença de Still de Início na Idade Adulta a erupção cutânea é evanescente ( Curto período de tempo ), surge concomitantemente a febre e artralgia, enquanto lesões cutâneas na síndrome de Schnitzler são urticariformes e persistentes e a dor óssea e a gamopatia monoclonal são características também da síndrome de Schnitzler.
	Tratamento
	Methotrexate/ AINEs/ Antitérmicos
DOENÇAS AUTOINFLAMATÓRIAS QUE CURSAM COM URTICÁRIA
	Doenças sistêmicas de caráter inflamatório, onde há uma ativação acentuada e inadequada da imunidade inata. E dentro dessas afecções encontram as Doenças Autoinflamatórias Sistêmicas Associadas à CRIOPIRINA que são Urticária ao Frio Familiar ( ou urticária ao frio autossômica dominante ), Síndrome de Muckle-Wells e Síndrome Infantil Crônica Neurológica Cutânea e Articular, sendo que estas três são consideradas espectro de uma mesma desordem gênica, com diferentes expressões fenotípicas, sendo agora denominadas Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina. Sendo a Síndrome Infantil Crônica Neurológica Cutânea e Articular a mais grave deste espectro. A criopirina constitui parte de um grande complexo molecular denominado inflammasome Nalp3, e a criopirina tem como função reunir moléculas de Caspase 1 uma enzima que converte a pró-IL1-beta em IL1-beta ativa com funções pró-inflamatórias.
	Todas as três afecções têm em comum a ocorrência de erupções urticariformes.
SÍNDROME DE MUCKLE-WELLS (doença autoinflamatória)
Crianças e adolescentes com quadros recorrentes de febre e urticária que duram 24-48 horas, vários surtos inflamatórios, investiga-se infecção e não acha.
Faz parte do quadro sindrômico inflamatório: dor abdominal, artralgias ou oligoartrite, mialgia, urticária e conjuntivite. Na sua evolução tardia aparece surdez neurossensorial. A enfermidade pode complicar-se com amiloidose sistêmica em 26% dos casos. Durante as crises o laboratório demonstra aumento de provas inflamatórias. Em alguns pacientes a colchicina apresenta um efeito favorável na intensidade e frequência dos episódios febris, ainda que altas doses de esteróide tenham igual benefício. Atualmente o anti-IL-1 ANAKINRA demonstrou ser altamente e rapidamente eficaz no controle das crises inflamatórias em três pacientes. 
Autossômico dominante ( casos familiares ) mutação do gene (CIAS-1) da CRIOPIRINA ( integrante da macromolécula inflamatória ) gera o aumento da IL-1.
Surdez neurossensorial é mais comum causada pela amiloidose sistêmica.
Inflama e desinflama pode fazer amiloidose sistêmica.
URTICÁRIA AO FRIO FAMILIAR ( ou Urticária Autossômica dominante )
	Forma de urticária caracterizada por urticas frequentemente dolorosas e não pruriginosas, que surgem frente ao resfriamento do corpo, duram até 48 horas. Pode ter sintomas sistêmicos como febre, atralgias e leucocitose. Os testes de contato com cubo do gelo são negativos.
SÍNDROME INFANTIL CRÔNICA NEUROLÓGICA CUTÂNEA E ARTICULAR ou ( Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal )
	As características clínicas incluem uma tríade dermatológica, articular e de acometimento do SNC, com sintomas iniciando-se dentro de horas ou semanas de vida. A erupção cutânea geralmente é a primeira manifestação da tríade, tendo padrão urticariforme ou eritema marginado-símile e de forma peculiar inicia-se muito precoce mesmo nos primeiros dias de vida, sintomas articulares vão desde artropatias transitórias e poliartrite deformante grave. Os sintomas articulares podem ser progressivos e conduzir a alterações radiológicas frequentemente significativas e patognomônicas. O acometimento do SNC é variado.
FEBRE FAMILIAR DO MEDITERRÂNEO (doença autoinflamatória)
Doença autossômica recessiva, é a mais frequente de todas as síndromes autoinflamatórias.
Crises autolimitadas e recorrentes de febre e serosites. Tem duração de um a três dias e recorrência periódica fixa em torno de duas semanas a dois meses. A presença de febre é essencial ao diagnóstico, ainda que possa faltar em episódios tardios. A peritonite é a forma mais comum de serosite, em alguns casos simulando abdome agudo cirúrgico. A pericardite normalmente tem boa evolução. Um terço dos pacientes apresenta pleurite com dor e febre. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam queixas músculo-esqueléticas na forma de artralgias e menos comumente como oligoartite assimétrica. Apenas 5% das crianças evoluem com artrite destrutiva e raramente comprometimento de sacroilíacas. Mialgias são frequentes durante as crises e alguns casos podem apresentar miosite de curso prolongado. O desenvolvimento de um eritema semelhante à erisipela em tornozelos e dorso dos pés é observado em até 20% dos casos. Numerosos trabalhos descrevem uma maior frequência de vasculites que na população geral, como púrpura de Henoch-Shoënlein, poliarterite nodosa e doença de Behçet. A complicação mais temida da FMF é a amiloidose secundária do tipo AA, sendo a nefropatia proteinúria nefrótica a manifestação mais comum.
Adultos com crises recorrentes e autolimitadas de febre e serosite ( dor abdominal e/ou dor torácica )
Urticárias, erisipela-like nos MMII e vasculite
Amiloidose sistêmica
Tratamento 
A colchicina se mostra eficaz para se evitar as crises e prevenir o desenvolvimento da amiloidose, usada na dose de 1,5 a 2 mg/dia, podendo ser otimizada para 3mg/dia nos casos refratários. O uso durante a gravidez e lactação não demonstrou problemas em observação de longo prazo. Recentemente se tem utilizado outros fármacos como a talidomida, a-interferon e agentes bloqueadores do TNFa, como etanercepte e infliximabe, para casos sem resposta favorável. O prognóstico está ligado ao desenvolvimento de amiloidose, a qual se associa a fatores étnicos (judeus sefaraditas), genéticos e tratamento inadequado com a colchicina.
IMPORTANTE
Anti-histamínicos indcados para hepatopata: Fexofenadina, deloratadina.
Doxepina (antidepressivo tricíclico com potente efeito anti-histamínico ) não deve ser associado a cimetidina, aumenta chances de efeito colaterais.
A maioria das urticárias alimentares não são imunes. ( gastrina pode causar urticária ) 
***A diamino oxidase é a principal enzima envolvida na degradação da histamina, com atividade predominantemente na mucosa intestinal. O álcool e alguns medicamentos ( imipenem, pentamidina, verapamil, isoniazida, ácido clavulânico,cloroquina, metoclopramida e cefuroxime ) podem diminuir a atividade dessa enzima e determinar maior sensibilidade a alimentos ricos em histamina ou alimentos geradores de histamina ( peixes [atum, sadinha, anchova], queijos [parmesão, emental, Gouda], salame, linguiça,certos vegetais ( tomate ) vinhos e cervejas.

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