ANEMIAS_MEGALOBLÁSTICAS

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ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
A compreensão das anemias megaloblásticas requer o conhecimento de duas vitaminas essenciais para a síntese normal de DNA em células que proliferam rapidamente. Estas vitaminas são cobalaminas (vitamina B12) e o folato (ácido fólico).
COBALAMINA E FOLATO NA SÍNTESE DE DNA
As vitaminas do complexo B desempenham importantes papéis na manutenção do organismo, como exemplo temos a cobalamina (ou vitamina B12) responsável, dentre outros, pela síntese de hemoglobina, e o ácido fólico (ou vitamina B9), que tem a função de ajudar na produção e manutenção de células novas e na síntese do DNA. A carência de tais vitaminas desencadeia um tipo de distúrbio denominado anemia megaloblástica.
A interação do ácido fólico com a vitamina B12 é indispensável para a proliferação dos glóbulos do sangue. A falta de ácido fólico causa uma anemia macrocítica idêntica a da falta de B12, mas não causa doença neurológica. Os pacientes perdem o apetite, o que faz piorar a dieta, por hipótese, já carente; há rápido emagrecimento. O tratamento com ácido fólico por via oral causa imediata melhora clínica; o paciente desenvolve um apetite voraz que corrige espontaneamente a dieta.
PROPRIEDADES DE COBALAMINAS E FOLATO
METABOLISMO DE COBALAMINAS
A cobalamina é uma vitamina intrigante e complexa. Ela possui vários papéis importantes para o bom funcionamento do nosso corpo, incluindo a manutenção do sistema nervoso, a formação dos glóbulos vermelhos, o metabolismo da energia e o funcionamento adequado do cérebro.
Certas bactérias e fungos encontrados na água, solo e na forragem de animais sintetizam cobalamina;
O homem obtém cobalamina pela ingestão de proteína animal: carne, aves, peixes e laticínios;
O aporte diário recomendado para um adulto é de 5 μg;
A perda diária do organismo, primariamente nas fezes através da excreção da bile, é de 1 a 3 μg.
ABSORÇÃO DE COBALAMINA
A cobalamina se liga a dois tipos de proteínas no suco gástrico:
Fator intrínseco, uma glicoproteína secretada pelas células parietais da mucosa gástrica. A ligação ao fator intrínseco é essencial para a absorção de cobalamina;
Proteínas R, que são membros de uma família de proteínas de ligação de cobalamina estruturalmente semelhantes presentes em muitos tecidos e fluidos orgânicos, inclusive a saliva, suco gástrico e líquido intestinal.
 - A primeira proteína R foi descoberta como uma proteína de ligação de cobalamina do suco gástrico que se movia mais rapidamente na eletroforese do que o fator intrínseco; daí o nome de proteína R (de rápida);
 - A cobalamina ligada à proteína R não pode ser absorvida.
No estômago, o fator intrínseco e as proteínas R competem pela cobalamina liberada pelos alimentos;
No intestino delgado, a tripsina do suco pancreático quebra as proteínas R, mas não ataca o fator intrínseco, liberando assim mais cobalamina para se ligar ao fator intrínseco.
COBALAMINA PLASMÁTICA
Duas proteínas que se ligam à cobalamina, a transcobalamina (TC) I e II foram inicialmente identificadas no plasma;
A TC II, que é sintetizada pelo fígado, é uma proteína transportadora importante, que leva a cobalamina do plasma e fluidos extracelulares para dentro das células;
 - É essencial para o metabolismo normal da cobalamina.
A TC I, que é um membro da família das proteínas R, é sintetizada nos precursores dos granulócitos e liberada para o plasma dos grânulos específicos dos granulócitos. O papel da TC I no metabolismo da cobalamina é desconhecido, mas não é essencial, já que indivíduos com deficiência hereditária de TC I não apresentam nenhuma das manifestações reconhecidas de deficiência de cobalamina.
Os níveis séricos normais de cobalamina (vitamina B12) são de 150 a 800 pictogramas (pg) por ml.
Os níveis caem abaixo de 100 pg/ml na deficiência severa de cobalamina.
Níveis séricos muito altos de cobalamina podem ser de:
Produção aumentada de TC I em condições com granulopoiese aumentada, como a leucemia mielóide crônica ou policitemia vera, por exemplo;
Doença hepática com liberação de cobalamina pelos hepatócitos lesados.
METABOLISMO DO FOLATO
O ácido fólico atua na maturação das hemácias e participa do processo de síntese das purinas e pirimidinas, componentes dos ácidos nucléicos. 
A determinação de níveis baixos de ácido fólico nas hemácias, indica ou uma deficiência verdadeira de ácido fólico, ou uma deficiência de vitamina B12, que é necessária para a penetração tissular do folato. 
A concentração de ácido fólico nas hemácias é considerada o indicador mais seguro do status do folato, pois ele é muito mais concentrado nas hemácias do que no soro.
Os folatos são encontrados em vegetais verdes e frescos, muitas frutas, feijões, nozes, fígado e rim;
O folato se perde rapidamente durante o cozimento;
A necessidade diária normal é de 50 a 100 μg;
A necessidade aumenta na gestação para 400μg, uma quantidade que a dieta pode fornecer apenas se contiver frutas cruas, suco de frutas ou vegetais frescos ou levemente cozidos.
ABSORÇÃO DO FOLATO
Os folatos nos alimentos são poliglutamatos, que precisam ser quebrados em monoglutamatos antes da absorção;
Enzimas chamadas conjugases, que estão presentes na borda em escova das células da mucosa jejunal, catalisam a reação;
Não é necessário nenhum cofator para a absorção de folato, que ocorre preferencialmente no intestino delgado superior.
FOLATO PLASMÁTICO
O folato plasmático é captado por todos por todos os tecidos, mas com avidez especial pelo fígado, onde participa de reações metabólicas e é armazenado;
O fígado libera folato armazenado para utilização em outros tecidos, mas apenas através de um circuito que envolve sua excreção para a bile e reabsorção a partir do intestino delgado para o plasma;
O nível de folato sérico normal é de 6 a 20 nanogramas (ng) por ml;
Quando uma pessoa deixa de ingerir folato, o nível sérico de folato cai abaixo de 3 ng/ml dentro de 3 semanas depois;
MANIFESTAÇÕES DE DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA OU FOLATO
Como já mencionamos, o bloqueio à síntese normal de DNA imposto pela deficiência de cobalamina ou folato afeta mais os tecidos que produzem novas células rapidamente: a medula óssea e a mucosa que recobre o trato gastrintestinal;
A síntese prejudicada de DNA pode ser responsável pelas alterações citológicas observadas nestes tecidos, tais como:
O núcleo das células apresenta um padrão de cromatina fina e frouxa, com espaços de paracromatina proeminentes. A manutenção nuclear parece estar atrasada em relação à do citoplasma.
As células são maiores do que no normal, o que denota um número reduzido de divisões celulares durante a maturação.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
O defeito na síntese de DNA nas células hematopoiéticas dá origem a uma anemia com morfologia característica no sangue periférico e medula óssea que é chamada de anemia megaloblástica.
Em seus estágios iniciais, o nível de hemoglobina pode estar apenas minimamente reduzido e a afecção é reconhecida pela morfologia alterada dos eritrócitos maduros e em desenvolvimento e dos granulócitos.
À medida que o estado de deficiência piora, a anemia se torna progressivamente mais severa
Em um paciente com anemia megaloblástica avançada, o nível de hemoglobina pode cair para 3 a 4 g/dl.
Os achados no sangue periférico de uma anemia megaloblástica são:
ERITRÓCITOS – A célula característica é um macrócito oval bem preenchido por hemoglobina. A poiquilocitose é importante, como é esperado na produção alterada de eritrócitos. Embora predominem os macrófagos no esfregaço de sangue, também se nota com frequência células pequenas em forma de lágrima. A macrocitose geralmente resulta em um VCM no intervalo de 110 a 125 fl.
LEUCÓCITOS – Geralmente se encontra uma leucopenia moderada. Granulócitos grandes com núcleos hipersegmentados (mais do que cinco lobos);
PLAQUETAS – É frequente uma trombocitopenia leve (redução do números de plaquetas no sangue).
Os achados
no medula óssea, característicos, são:
Eritropoiese megaloblástica com importante hiperplasia eritróide (estimulação pela eritropoietina); 
A eritropoiese é inefetiva, isto é, a maior parte dos eritrócitos em desenvolvimento são destruídos dentro da medula óssea antes de amadurecerem;
Metamielócitos gigantes, os precursores dos macropolícitos hipersegmentados, são sempre encontrados em medulas verdadeiramente megaloblásticas, e devem ser procurados como um achado importante para confirmação.
Megacariócitos grandes com número de núcleos maior do que o normal são frequentemente notados e, se o paciente está trombocitopênico, denotam uma trombocitopoiese inefetiva;
A anemia megaloblástica por deficiência de cobalamina e de folato são indistinguíveis morfologicamente no paciente não tratado;
EXAMES PARA DETERMINAR A CAUSA DE UMA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Embora a apresentação clínica geralmente forneça fortes indícios sobre a causa de uma anemia megaloblástica, são necessários exames laboratoriais para estabelecer se origina de uma deficiência de cobalamina ou de folato.
Um nível sérico de vitamina B12, abaixo de 100 pg/ml e um nível sérico de folato normal a elevado, que indica que a deficiência é a causa de anemia megaloblástica.
Um nível sérico de folato abaixo de 3 ng/ml e um nível sérico de vitamina B12 normal, que sugere fortemente que a deficiência de folato é a causa de anemia megaloblástica.
ANEMIAS POR DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
A anemia megaloblástica devido à deficiência de folato é frequentemente suspeitada pela apresentação clínica.
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