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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 1 www.medresumos.com.br TOXOPLASMOSE Toxoplasma gondii é um protozoário de distribuição geográfica mundial. No entanto, os casos de doença clínica são menos frequentes. Nestes, a forma mais grave é encontrada em crianças recém-nascidas, sendo caracterizada por encefalite, icterícia, urticária e hepatomegalia, geralmente associada a coriorretinete, hidrocefalia e microcefalia, com altas taxas de morbidade e mortalidade. A toxoplasmose é uma zoonose e a infecção é muito frequente em várias espécies de animais: mamíferos (principalmente carneiro, cabra e porco) e aves. O gato e alguns outros felídeos são os hospedeiros definitivos ou completos e o homem e os outros animais (aves) são os hospedeiros intermediários ou incompletos. Somente o gato é capaz de eliminar as formas morfológicas de resistência nas fezes. A gravidade desta doença está relacionada com gestantes (fase aguda, pois pode causar complicações na gravidez: parto prematuro, malformações congênitas ou aborto) e indivíduos imunocomprometidos (em que o caráter benigno da doença é encerrado e esta, ao reativar-se, pode gerar o óbito). CLASSIFICAÇÃO • Filo: Apicomplexa (presença do complexo apical, estrutura responsável pela adesão, reconhecimento e penetração do protozoário na célula hospedeira) • Classe: Sporozoa • Ordem: Eucoccididae • Família: Sarcocystidae • Gênero: Toxoplasma • Espécie: Toxoplasma gondii MORFOLOGIA O T. gondii pode ser encontrado em vários tecidos e células (exceto hemácias) e líquidos orgânicos. O parasito apresenta uma morfologia múltipla, dependendo do hábitat e do estágio evolutivo. As formas infectantes que o parasito apresenta durante o ciclo biológico são: taquizoítos, bradizoítos e esporozoítos. Essas três formas apresentam organelas citoplasmáticas características do filo Apicomplexa (visíveis apenas em nível de microscopia eletrônica de transmissão) que constituem o complexo apical: composto pelo conoide, anel polar (em número de dois), microtúbulos subpeliculares, roptrias, micronemas e grânulos densos. Este complexo, localizado abaixo da membrana plasmática, é responsável pela adesão, reconhecimento e penetração do parasito nas mais diversas células do hospedeiro. A invasão dessas formas na célula hospedeira é um processo ativo que requer a motilidade e a liberação controlada de proteínas e lipídeos das organelas do complexo apical do parasito. O vacúolo parasitóforo é derivado da membrana celular do hospedeiro invaginado. A membrana é permeável a moléculas pequenas, tomando a composição iônica intravacuolar grosseiramente equivalente ao do citoplasma da célula hospedeira. Posteriormente, o parasito modifica o vacúolo parasitóforo, secretando proteínas dentro do espaço vacuolar, tomando esse compartimento metabolicamente ativo para o crescimento do parasito. A seguir, são descritas as formas infectantes do T. gondii. Taquizoítos: é a forma encontrada durante a fase aguda da infecção, sendo também denominada forma proliferativa, forma livre ou trofozoíto. Apresenta-se com a forma grosseira de banana ou meia-lua, com uma das extremidades mais afilada e a outra arredondada, medindo cerca de 2 x 6μm, com o núcleo em posição mais ou menos central. É uma forma móvel, de multiplicação rápida (tachos = rápido), por um processo denominado endodiogenia. Os taquizoitos são pouco resistentes à ação do suco gástrico no qual são destruídos em pouco tempo. Entretanto, os taquizoítos têm a capacidade de penetrar na mucosa antes de sofrer ação do suco gástrico. Arlindo Ugulino Netto. PARASITOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 2 www.medresumos.com.br Bradizoítos: é a forma encontrada em vários tecidos (musculares esqueléticos e cardíacos, nervoso, retina), geralmente durante a fase crônica da infecção, sendo também denominada cistozoíto (por formar cistos nestes tecidos). Os bradizoítos se multiplicam lentamente (brady = lento) dentro do cisto, por endodiogenia ou endopoligenia. Os bradizoitos são muito mais resistentes a tripsina e à pepsina do que os taquizoítos e podem permanecer viáveis nos tecidos por vários anos. Apesar de serem mais frequentemente encontrados na fase crônica, em algumas cepas os bradizoítos podem ser encontrados na fase aguda da infecção toxoplásmica. Os cistos, na verdade, correspondem a vários taquizoítos envoltos por uma membrana cística. Oocisto: é a forma de resistência que possui uma parede dupla bastante resistente às condições do meio ambiente. Os oocistos são produzidos nas células intestinais de felídeos não-imunes e eliminados, ainda imaturos, junto com as fezes. Os oocistos são esféricos e, após esporulação e amadurecimento no meio ambiente, apresentam dois esporocistos, com quatro esporozoítos cada. TRANSMISSÃO A infecção pelo T. gondii constitui uma das zoonoses mais difundidas no mundo. O ser humano adquire a infecção por três vias principais: Ingestão ou inalação de oocistos presentes em alimento ou água contaminadas, jardins, caixas de areia, latas de lixo ou disseminados mecanicamente por moscas, baratas, minhocas etc. Ingestão de cistos com bradizoítos encontrados em carne crua ou mal cozida, especialmente do porco e do carneiro. Os cistos resistem por semanas ao frio, mas o congelamento a 12°C ou o aquecimento acima de 67°C os mata. Congênita ou transplacentária: o risco da transmissão uterina cresce de 14% no primeiro trimestre da gestação após a infecção materna primária, até 59% no último trimestre da gestação. CICLO BIOLÓGICO O ciclo biológico do T. gondii desenvolve-se em duas fases distintas: Fase Assexuada: nos linfonodos e nos tecidos de vários hospedeiros (inclusive gatos e outros felídeos). Fase Coccidiana ou Sexuada: nas células do epitélio intestinal de gatos jovens (e outros felídeos) não-imunes. Desta forma, T. gondii apresenta um ciclo heteroxeno, no qual os gatos são considerados hospedeiros completos ou definitivos por possuírem um ciclo coccidiano, apresentando uma fase sexuada, dentro do vacúolo parasitóforo do citoplasma nas células epiteliais do intestino, e um ciclo assexuado ocorrendo em outros tecidos. O homem e outros mamíferos, com as aves, são considerados os hospedeiros incompletos ou intermediários, pois possuem apenas o ciclo assexuado. FASE ASSEXUADA (CICLO NO HOMEM) Um hospedeiro suscetível (homem, por exemplo), ingerindo oocistos maduros contendo esporozoítos, encontrados em alimentos ou água contaminada, cistos contendo bradizoítos encontrados na carne crua, ou, mais raramente, taquizoítos eliminados no leite, poderá adquirir o parasito e desenvolver a fase assexuada. As formas de taquizoítos que chegam ao estômago, por não apresentarem parede cística, serão destruídas, mas as que penetram na mucosa oral ou inaladas poderão evoluir do mesmo modo que os cistos e oocistos, como se segue: Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 3 www.medresumos.com.br Portanto, se o indivíduo ingerir oocisto, ao chegar no intestino, ele eclodirá liberando trofozoítos; se o indivíduo ingeriu o cisto, ocorrerá a liberação de bradizoítos. A ingestão de trofozoítos não continua o ciclo quando eles forem destruídos pelas secreções gástricas. Cada esporozoíto, bradizoíto ou taquizoíto, liberado no tubo digestivo, sofrerá intensa multiplicação intracelular, como taquizoítos, após rápida passagem pelo epitélio intestinal, pode infectar todas as células com exceção das hemácias. Essa disseminação do parasito no organismo ocorre através de taquizoítos livres na linfa ou no sangue circulante, que poderão provocar um quadro polissintomático, cuja gravidade dependera da quantidade de formas infectantes adquiridas e suscetibilidade do hospedeiro. Essa fase inicial da infecção – fase proliferativa com taquizoítos no sangue - caracteriza a faseaguda da doença. Neste ponto, a evolução poderá ir até a morte do hospedeiro, o que poderá ocorrer em fetos ou em indivíduos com comprometimento imunológico, ou diminuir e cessar pelo aparecimento de resposta imune específica. Com o aparecimento da imunidade, os parasitos extracelulares desaparecem do sangue, da linfa e dos órgãos viscerais, ocorrendo uma diminuição de parasitismo. Alguns parasitos evoluem para a formação de cistos com bradizoítos. Essa fase cística, com a diminuição da sintomatologia, caracteriza a fase crônica. Entretanto, em pacientes com baixa de imunidade (AIDS ou pós-transplantes), o cisto pode se romper liberando taquizoítos, reativando a fase aguda da toxoplasmose. A não ser que ocorra esta reativação, a fase crônica geralmente é assintomática. Os processos da reprodução assexuada são endodiogenia (forma especializada de divisão assexuada na qual duas células-filhas são formadas dentro da célula-mãe) e endopoligenia (representa o mesmo processo anteriormente descrito, mais rápido e com maior formação de taquizoítos; seria uma endodiogenia múltipla). No ser humano, o parasita pode localizar-se em células, líquidos orgânicos, secreções, tecidos. Encontramos taquizoitos no sangue na fase aguda e bradizoítos nos músculos durante a fase crônica. FASE COCCIDIANA (CICLO NO GATO) O gato pode se infectar ingerindo oocistos na água ou em seu alimento, cistos com bradizoítos presentes em ratos ou por meio de taquizoítos presente no leite (estes, entretanto, só infectam se penetrarem na mucosa oral, uma vez que são sensíveis à ação do suco gástrico). O ciclo coccidiano ocorre somente nas células epiteliais, principalmente do intestino delgado de gato e de outros felídeos jovens. Durante o desenvolvimento desse ciclo ocorre uma fase assexuada (merogonia) e outra sexuada (gamogonia) do parasito. Por esse motivo, esses animais são considerados hospedeiros definitivos. Deste modo, um gato jovem e não-imune, infectando-se oralmente por oocistos, cistos ou taquizoítos, desenvolverá o ciclo sexuado. Os esporozoítos, bradizoítos ou taquizoítos ao penetrarem nas células do epitélio intestinal do gato sofrerão um processo de multiplicação por endodiogenia e merogonia (esquizogonia), dando origem a vários merozoítos. O conjunto desses merozoítos formados dentro do vacúolo parasitóforo da célula é denominado meronte ou esquizonte maduro. O rompimento da célula parasitada libera os merozoítos que penetrarão em novas células epiteliais e se transformarão nas formas sexuadas masculinas ou femininas: os gametófitos ou gamontes, que após um processo de maturação formarão os gametas masculinos móveis (microgametas com dois flagelos) e femininos imóveis (macrogametas). O macrogameta permanecerá dentro de uma célula epitelial, enquanto os microgametas móveis sairão de sua célula e irão fecundar o macrogameta, formando o ovo ou zigoto. Este evoluirá dentro do epitélio, formando uma parede externa dupla, dando origem ao oocisto imaturo. Esta forma alcançará o meio exterior com as fezes. A sua maturação no meio exterior ocorrerá por um processo denominado esporogonia, após um período de cerca de quatro dias, e apresentará dois esporocistos contendo quatro esporozoítos cada. O oocisto, em condições de umidade, temperatura e local sombreado favorável, é capaz de se manter infectante por cerca de 12 a 18 meses. O gato só desenvolverá sintomas se o taquizoíto ingerido no alimento invadir a mucosa oral, atingindo, assim, o a corrente sanguínea do felídeo. Entretanto, este processo é extremamente raro. IMUNIDADE As respostas imunes de um hospedeiro a toxoplasmose são complexas e envolvem mecanismos humoral e celular. Imunidade humoral: a produção de imunoglobulinas da classe IgM aparece inicialmente (com pico em uma ou duas semanas, mas desaparece totalmente em 6 meses) seguida de IgG, após a infecção do hospedeiro. As imunoglobulinas da classe IgG podem ser detectadas pelas reações sorológicas dentro de oito a 12 dias após a infecção pelo T. gondii e permanecem por toda vida do paciente. A produção de IgM geralmente é de curta duração. A infecção, via oral, em alguns hospedeiros pode induzir formação de anticorpos IgA (ainda na primeira semana, mas continuando no soro por um curto período de tempo). A IgA é um marcador de fase aguda da toxoplasmose. Imunidade celular: Os taquizoítos estimulam os macrófagos a produzir interleucina (IL- 12) que por sua vez ativa as células natural killer (NK) e células T para a produção do interferon-γ (IFN-γ) que são essenciais para a resistência. IFNy e o fator de necrose tumoral (TNF) agem sinergisticamente para mediar a morte dos taquizoítos pelos macrófagos. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 4 www.medresumos.com.br PATOGENIA A patogenia na espécie humana parece estar ligada a alguns fatores importantes, como cepa do parasito, resistência da pessoa e o modo pelo qual ela se infecta. A patogênese da infecção ocorre quando o T. gondii infecta os diversos tipos de células, inibindo a fusão dos lisossomos com o vacúolo parasitóforo. Toxoplasmose aguda pós-natal no paciente imunocompetente: Período de incubação: 5 a 20 dias. É assintomática em 80-90% dos casos. Os casos sintomáticos são variáveis e depende do estado imunológico do hospedeiro. As alterações ou lesões fetais mais comuns devido à toxoplasmose na gravidez variam conforme o período da gestação: 1º trimestre da gestação aborto; 2º trimestre aborto ou nascimento prematuro, podendo a criança apresentar-se normal ou já com anomalias graves; 3º trimestre criança pode nascer normal e apresentar evidências da doença alguns dias, semanas ou meses após o parto. Forma ganglionar ou febril aguda: É a forma mais frequente, encontrada tanto em crianças como em adultos. Há um comprometimento ganglionar (aumento dos gânglios), generalizado ou não, e febre alta. Outros sintomas: mialgias, perda do apetite. Duração de aproximadamente 1-2 semanas, estando a cura clínica associada a uma resposta imune apropriada com formação de anticorpos específicos. Após a cura da fase aguda, o paciente entra em fase crônica. Toxoplasmose ocular O protozoário (taquizoíto ou cistos) está presente na retina. A retinocoroidite é a lesão mais frequente de toxoplasmose ocular (infecção aguda – presença de taquizoítos, crônica – presença de cistos contendo bradizoítos localizados na retina). A transmissão congênita é responsável pela grande maioria de casos, com sintomas aparecendo tardiamente. Cistos de parasito localizados na retina e originários de uma infecção congênita rompem-se anos depois (vida adulta) levando a uma reação inflamatória e dano ocular. Forma cutânea ou exantemática: Raramente encontrada, estando associada à toxoplasmose pós-natal. Lesões generalizadas na pele. Evolução rápida e fatal. Forma meningoencefálica: Rara em indivíduos imunocompetentes. Frequente em indivíduos imunodeprimidos. Manifestações clínicas: cefaleia, febre, paralisia, confusão mental, convulsões, delírio, alucinações, coma e morte. Forma generalizada: Forma rara, evolução fatal. Comprometimento geral: miocárdio, pulmonar, etc. Toxoplasmose congênita Quadro grave caracterizado por aborto, nascimento prematuro ou anomalias fetais. Para que a toxoplasmose congênita aconteça, a gestante deve apresentar a fase aguda da doença ou mesmo reativação da fase crônica, de modo que os taquizoítos presentes em seu sangue passem para o concepto via membrana placentária. O curso da infecção depende da idade gestacional, da parasitemia fetal, da maturidade do sistema imune e da virulência da cepa. RN com toxoplasmose congênita assintomática RN com toxoplasmose congênita sintomática A criança deve passar por uma avaliação clínica e laboratorial para ter ideia da possível parasitemia e da virulência da cepa; Os sintomaspodem se manifestar de forma tardia (em meses, ou apenas na idade pré-escolar, adolescência, vida adulta). As complicações incluem retinocoroidite e, no SNC, paralisias e retardo no desenvolvimento psicomotor. Doença aguda: Febre, Hepatoesplenomegalia, Linfoadenopatia, Icterícia, Trombocitopenia, Anemia e Diarreia; SNC: Microcefalia, Hidrocefalia e Calcificações cerebrais. Ocular: Neonatal e Tardia Outros órgãos: ouvido (surdez), coração (miocardite) e rins (glomerulonefrite). Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 5 www.medresumos.com.br DIAGNÓSTICO O diagnóstico da toxoplasmose pode ser clínico ou laboratorial. O diagnóstico clínico não é fácil de se realizar, pois os casos agudos podem levar a morte ou evoluir para a forma crônica. Esta pode se manifestar assintomaticamente ou então se assemelhar a outras doenças (mononucleose, por exemplo). É importante, portanto, realizar o diagnóstico em gestantes e imunocomprometidos. Pesquisa do protozoário: Em geral, é obtida durante a fase aguda, em líquido amniótico, sangue etc. A forma encontrada é o taquizoíto. Na fase crônica, a biópsia de diversos tecidos poderá acusar a presença de cistos com bradizoítos. Avaliações dos resultados dos exames imunológicos da gestante: o método de escolha é a pesquisa dos anticorpos do tipo IgM no soro do recém-nascido. Esse anticorpo é incapaz de atravessar a placenta materna. Os anticorpos do tipo IgG são capazes de atravessar passivamente a placenta de uma mãe com sorologia positiva. Para comprovar a infecção no recém-nascido utilizando a pesquisa de IgG pelas reações de RSF, RIF ou ELISA, os recursos são: Título do recém-nascido ser maior que o título da mãe em duas diluições. Elevação dos títulos do recém-nascido em testes sucessivos. Persistência da reação positiva no lactente, até cinco meses após o nascimento. Sabe-se que, quando há transferência passiva de anticorpos matemos para o filho, o título desses anticorpos no lactente diminuirá dez diluições a cada 90 dias. EPIDEMIOLOGIA Apresenta distribuição mundial; Estimativa da OMS; 50-60% da população mundial encontra-se parasitada; Sabe-se que tanto os gatos domésticos, como os selvagens (ocelotes, jaguar, jaguatirica etc.) são os únicos animais que podem realizam o ciclo sexuado, eliminando após a primoinfecção milhões de oocistos imaturos nas fezes; Aves e mamíferos não eliminam o T. gondii nas fezes; A transmissão para os seres humanos parece ocorrer principalmente por três vias: (1) ingestão de oocistos presentes na água, alimentos, solo, areia, jardins, latas de lixo ou qualquer lugar contaminado com fezes de gato; (2) ingestão de cistos presentes em carnes de aves, suínos, ovinos, caprinos ou bovinos, quando servidas cruas ou malcozidas; (3) Transplacentária por taquizoítos durante a fase aguda ou, mais raramente, pela reativação da infecção nas mulheres grávidas. TRATAMENTO Ainda não existe um medicamento eficaz contra a toxoplasmose na fase crônica da infecção. As drogas utilizadas atuam contra taquizoítos, mas não contra os cistos. Os medicamentos mais utilizados são: Associação de pirimetamina (Daraprim®) com a sulfadiazina ou a sulfadoxina (Fansidar®). Esta última associação é a mais usada, mas como a pirimetamina em dosagens prolongadas torna-se tóxica, recomenda-se adicionar ácido fólico ou levedo de cerveja a dieta do paciente. Toxoplasmose ocular: a terapêutica é baseada principalmente na administração de um anti-inflamatório (Prednisolona) e antiparasitários. As associações mais usadas são Cloridrato de clindamicina, sulfadiazina e Prednisolona (Meticorten®). Encefalite em aidéticos: associação de pirimetamina e sulfadiazina ou pirimetamina e clindamicina. A reativação de infecções latentes pode ser prevenida com o uso profilático de Trimetoprirn e sulfametoxazol. TOXOPLASMOSE NA GESTAÇÃO A prevenção da toxoplasmose congênita se faz tão importante que a solicitação da sorologia para a mãe durante o pré-natal é um dos exames preconizados pelo Ministério da Saúde. A depender do resultado da sorologia, deveremos intervir de maneira específica: IgG- e IgM-: paciente sem imunidade e, portanto, suscetível (evitar gato, carnes cruas, evitar mexer em jardim, etc.); conduta: repetir sorologia de 3/3 meses. IgG+ e IgM-: paciente com imunidade; melhor situação que pode acontecer. IgG- e IgM+: infecção aguda ou falso-positivo (em caso de exames muito sensíveis). Pode-se repetir após 2 semanas (era aguda se o IgG+ ou se IgA+). IgG+ e IgM+: aguda ou crônica? Solicitar o teste da avidez (ao IgG), não para saber se é aguda ou crônica, mas para saber se a infecção tem mais ou menos que 4 meses (e, portanto, o teste só tem validez para gestações com até 4 meses). o > 60%: alta avidez ao IgG A infecção tem mais de 4 meses. Conduta: expectante. o < 30%: baixa avidez ao IgG A infecção tem menos de 4 meses. Conduta: tratar. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PARASITOLOGIA 6 www.medresumos.com.br Se infecção aguda: iniciar Espiramicina 1g de 8/8h (droga que evita a transmissão vertical) e exame para rastrear o feto (âmnio ou cordocentese). Se rastreio negativo, manter só a Espiramicina; se rastreio positivo (indicativo de infecção fetal): fazer o tratamento fetal com Sulfadiazina + Pirimetamina + Ácido folínico (portanto, só tratar o feto após o exame invasivo).
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