CARDIOVASCULAR

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Derivados do Ácido Araquidônico
EICOSANÓIDES
AINES: 
Drogas analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias não esteróides. Elas inibem em sua maioria tanto a atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto à ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação).
O ácido araquidônico é um fosfolipídio da membrana celular.
As substâncias derivadas dos eicosanóides são: Prostaglandina (PGs), Prostaciclina (PGI), Tromboxano (TXA₂) e Leucotrienos (LTs).
Autacóides ou Autofármacos: 
São as substâncias produzidas pelo organismo que possuem ações biológicas exercendo seus efeitos no local liberado.
São liberados frente a estímulos: físicos, químicos, biológicos, alterações hormonais, que irão ativar uma enzima (fosfolipase A₂) que irá degradar os fosfolipídios da membrana (ácido araquidônico) dando assim início aos seus derivados.
O ácido araquidônico pode ser metabolizado por duas vias: uma pela enzima CICLOOXIGENASE (COX) que formam as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano e pela via LIPOOXIGENASE (LOX) que formam os Leucotrienos.
CICLOOXIGENASE (COX)
As prostaglandinas ativas são: PGD, PGE e PGF.
Em todos os nossos tecidos normais temos enzimas constitutivas COX I e seus derivados irão realizar em determinados locais, ações fisiológicas.
A COX II é uma enzima induzível, que só aparece nos processos patológicos e determina ações fisiopatológicas (febre, dor, inflamação). Esta enzima tem papel constitutivo apenas em alguns locais, como rins, pulmão, cérebro.
A COX III também é uma enzima induzível aparecendo no cérebro, no entanto suas ações ainda não são bem claras. Ela é importante na percepção da dor.
MECANISMO DE AÇÃO DOS EICOSANÓIDES
Essas substâncias irão ativar receptores específicos, que são receptores acoplados a proteína G.
Ex.: A Prostaglandina ativa receptor no útero fazendo contração no músculo liso uterino, devido ao aumento de cálcio (Proteína Gq).
EFEITOS FISIOLÓGICOS OU FARMACOLÓGICOS
ÚTERO: as prostaglandinas (PGE, PGF) são responsáveis pela contração uterina.
ÚTERO GRAVÍDICO: as prostaglandinas são responsáveis pela contração uterina, manutenção do ducto arterioso, reprodução e parturição.
TXA₂: age nas plaquetas e vasos. É indutor da agregação plaquetária. É também um vasoconstritor.
PGI₂: tem ação antagônica ao tromboxano. Causa inibição da agregação plaquetária. É também um vasodilatador.
PGE₂: age nos vasos renais, fazendo vasodilatação dos vasos renais, manutenção do fluxo sanguíneo renal e aumenta a excreção de sódio.
PGE₂ e PGI₂: tem ação de vasodilatação e hipotensão nos vasos sanguíneos em geral. Mas em alguns locais específicos fazem vasoconstrição.
PGD₂ e PGE₂: são responsáveis pela vasodilatação dos corpos cavernosos e pela ereção peniana.
NO ESTÔMAGO
PGE: inibe a secreção gástrica. PGI₂: estimula a secreção de muco. Dessa forma elas fazem a citoproteção gástrica através da diminuição de HCl e aumento na produção de muco (HCO₃⁻).
NO PULMÃO
LEUCOTRIENOS (LTB₄): 
É um agente quimiotático para neutrófilos, liberação de enzimas granulares, macrófagos. 
LTC₄, LTD₄ e LTE₄: fazem constrição bronquiolar, diminuem a pressão arterial, vasodilação (anafilaxia aguda).
AÇÕES BIOLÓGICAS NA INFLAMAÇÃO
AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NA INFLAMAÇÃO
Vasodilatação
Aumento da permeabilidade vascular
Sinais: calor, rubor, dor e edema
DOR é um conjunto de fatores:
Perda da isotonicidade
Falta de oxigênio tecidual
Queda do pH (radicais livres – exsudatos)
Pressão sobre as terminações nervosas (devido ao edema)
Ativadores diretos do nociceptor
ATIVADORES DIRETOS DO NOCICEPTOR
PGE₂, PGI₂ e BRADICININA
HISTAMINA: ácido principal causa o prurido.
ESTÍMULOS FÍSICOS: traumatismos teciduais.
MECANISMOS DA FEBRE:
Prostaglandina (PGE₂)
Citocinas
IL-1, IL-6
TNF- α
 As interleucinas farão síntese de Prostaglandina no hipotálamo, que irá desregular o termostato hipotalâmico, ativando assim os mecanismos que conservam o calor, aumentando a temperatura corporal.
MEDIADORES QUÍMICOS MAIS PROVÁVEIS DA INFLAMAÇÃO
	AÇÕES
	MEDIADORES QUÍMICOS
	Vasodilatação
	Prostaglandina e óxido nítrico
	Aumento da permeabilidade vascular
	Aminas vasoativas, bradicinina, Leucotrienos e fator de ativação plaquetária (FAP)
	Quimiotaxia (atração dos leucócitos)
	Leucotrienos B₄, quimiocininas, produtos bacterianos
	Febre
	IL-1, IL-6, TNF-α, PGs
	Dor
	PGs, bradicinina
	Lesão tecidual
	Enzimas lisossômicas dos neutrófilos, metabolismo do oxigênio
USO TERAPÊUTICO DOS EICOSANÓIDES
ABORTO TERAPÊUTICO: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®
TRATAMENTO DE ÚLCERAS GÁSTRICAS: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®
IMPOTÊNCIA SEXUAL: PGE (alprostatil)
HIPERTENSÃO PULMONAR: PGI₂ (epoprostenol)
AINES – MECANISMO DE AÇÃO GERAL
Eles inibem em sua maioria tanto a atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto a ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação), reduzindo a síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano.
*DAINES NÃO SELETIVOS: não tem seletividade. Inibem COX I e COX II.
* DAINES SELETIVOS: são inibidores seletivos da COX II.
* A vantagem dos DAINES SELETIVOS é que causam menos irritação da mucosa gástrica.
* Os DAINES SELETIVOS são considerados drogas pró-trombóticas.
AINES – MECANISMOS PARALELOS
Reduzem a produção de radicais livres
Diminuem citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1)
Modificam a atividade dos leucócitos
Esses três mecanismos causam a redução da resposta inflamatória.
AINES – Ações
ANTIINFLAMATÓRIAS
Inibição da vasodilatação
Diminuição da permeabilidade vascular
Diminui a quimiotaxia
ANALGÉSICA
Diminuição da produção de mediadores da dor
Aumenta o limiar da dor
Mecanismos centrais de analgesia
ANTIPIRÉTICA (ANTITÉRMICA)
Diminuição da liberação de prostaglandinas no hipotálamo, causando a redução da temperatura corporal.
GRUPOS OU CLASSES DOS AINES
					
1 – AAS / DIFLUNISAL 	
Analgesia
Antiperese
Antiinflamatória 
Anticoagulante
* O AAS é um bom analgésico e antitérmico, porém sua ação antiinflamatória só aparece quando ele é usado em dose acima de 1g por dia. Para ARTRITE REUMATÓIDE é necessário uma dose maior que 2,5g até 7g por dia.
* O AAS tem ação anticoagulante, pois é um potente inibidor da TXA₂, por isso ele é utilizado na profilaxia em doenças tromboembólicas nas doses de 85mg a 325mg por dia (média de 100mg por dia).
* O AAS é considerado o DAINES mais irritante da mucosa gástrica. Também é considerado o que mais causa reação de hipersensibilidade e não deve ser utilizado em alérgicos crônicos (portadores de asma, rinite, bronquite).
2 – PARACETAMOL	 	Analgesia
					Antipirese
* O paracetamol por não penetrar bem em tecidos que produzem radicais livres, possui uma ação antiinflamatória muito fraca.
* Acima de 10 - 15g por dia de paracetamol existe o risco de lesão hepática fatal (hepatite fulminante), pois quando o paracetamol é metabolizado ele produz um radical livre hepatotóxico. O álcool + paracetamol potencializa o risco de lesão hepática. Doses de 20 - 25g por dia são potencialmente fatais.
* O paracetamol é droga de escolha nos casos de dengue. A dipirona também.
* O paracetamol é bem utilizado na pediatria.
* O paracetamol não é seletivo, mesmo assim, não irrita a mucosa gástrica.
3 – INDOMETACINA		Antiinflamatória
* É depois do AAS a DAINES que mais irrita a mucosa gástrica.
* É um potente antiinflamatório e analgésico. É utilizada na ARTRITE GOTOSA.
4 – ÁCIDO MEFENÂMICO		Analgesia
						Antiinflamatória
* Utilizados principalmente em cólicas menstruais.
5 - DICLOFENACO	 	Analgesia
 CETOROLACO	 	Antipirese
					Antiinflamatório 
* Em pacientes hipertensos pode causar o efeito colateral de aumento de P.A, pois este medicamentoinibe também a prostaglandina presente nos rins que faz a vasodilatação fisiológica. Inibida esta PGs pode gerar o aumento da pressão.
6 – NAPROXENO		 Analgesia
 CETOPROFENO		Antipirese
 IBUPROFENO		 Antiinflamatório
* O IBUPROFENO é muito utilizado na pediatria por ser um excelente analgésico. Sua ação antiinflamatória só aparece em doses altas.
7 – PIROXICAM			Analgesia
 TENOXICAM		 Antiinflamatório
 MELOXICAM
* O meloxicam embora não seja totalmente seletivo, tem preferência pela COX II, dessa forma causa menos irritação na mucosa gástrica.
8 – NIMESULIDA		 Antiinflamatório
					Anti radicais livres
* Mesmo não sendo seletivo é também um inibidor preferencial da COX II, assim agride menos a mucosa gástrica.
* Também é um excelente varredor de radicais livres.
9 – DIPIRONA 			Analgesia
					Antipirese 
* A dipirona é extremamente tóxica a medula em altas doses. Pode causar aplasia medular.
* A sua ação antiinflamatória só tem efeito em altas doses. É considerado o melhor antitérmico. 
* É droga de escolha na dengue.
AINES SELETIVOS DA COX II
ETORICOXIB (Arcóxia®)	Analgésico
CELECOXIB (Celebra®)	 Antiinflamatório
VALDECOXIB (Bextra®) Risco de evento cardiovascular
LUMIRACOXIB 		 (possui ação pró-trombótica)
* Eterocoxib e Celecoxib são os mais comercializados.
* A vantagem dos seletivos é que eles não irritam a mucosa gástrica.
* Por não inibir a COX I no estômago (PGs) eles não provocam irritação gástrica. E por não inibir a COX I nas plaquetas (TXA₂) eles não aumentam o tempo de sangramento.
* Os AINES seletivos não inibem TXA₂, mas inibem a PGI, assim ocorre vasoconstrição que pode levar ao aparecimento de trombos.
* Esses medicamentos são hepatotóxicos.
*** Os Antiinflamatórios (seletivos ou não seletivos) não podem ser utilizados por muito tempo, pois lesam hepatócitos, porém os SELETIVOS lesam mais.
REAÇÕES ADVERSAS
1 – GASTROINTESTINAIS (úlceras e gastrites)
Os DAINES inibem a COX I no estômago, inibindo assim a síntese de prostaglandinas, com isso aumentam a produção de HCl e diminuem a produção de muco (HCO₃⁻), deixando a mucosa gástrica exposta.
O grupo que mais provoca esse efeito são os não seletivos.
2 – RENAIS (risco aumentado para: ICC, insuficiência renal, pacientes hipertensos)
O aumento da pressão arterial ocorre porque as prostaglandinas no rim são inibidas, causando assim vasoconstrição dos vasos renais, com isso haverá diminuição do fluxo sanguíneo, diminuição da excreção de sódio e maior retenção de água, causando o aumento da pressão arterial.
A COX I e COX II estão envolvidas. Dessa forma as reações podem ser provocadas por DAINES seletivos e não seletivos.
* A COX II tem papel constitutivo nos rins.
3 – FUNÇÃO PLAQUETÁRIA (aumenta o tempo de sangramento)
O aumento no tempo de sangramento se deve ao fato de que é inibida a COX I de plaquetas, diminuindo assim o tromboxano, que inibe a agregação plaquetária, aumentando assim o tempo de sangramento.
Ocorre com os AINES não seletivos.
4 – GRAVIDEZ (fechamento precoce do canal arterial)
Isso se dá pela inibição da COX I e COX II, inibindo assim as prostaglandinas, que causa o fechamento prematuro do canal. Pode ocorrer com os DAINES seletivos e não seletivos.
5 – INTOLERÂNCIA (rinite, urticária, asma, broncoconstrição, edema de laringe)
Isso ocorre porque ao inibir a COX, há um desvio do metabolismo para a LOX, dessa forma ocorre um aumento na concentração de Leucotrienos, que podem levar a uma broncoconstrição.
A COX I e COX II estão envolvidas.
Essa reação pode ser causada por DAINES seletivos e não seletivos.
					ÁCIDO ARACDÔNICO
 				
				
				LOX				COX
 
			 
 [ ] LEUCOTRIENOS	 PROSTAGLANDINAS
			BRONCOCONSTRITOR
INDICAÇÕES
DOR E FEBRE:
DIPIRONA, PARACETAMOL, AAS, IBUPROFENO
DOR DE CARÁTER INFLAMATÓRIO:
DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM, NAPROXENO, CELECOXIB/ETORICOXIB
CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA:
DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM/TENOXICAM, NAPROXENO/CETOPROFENO, NIMESULIDA, CELECOXIB
Diuréticos no tratamento de Insuficiência Cardíaca / Hipertensão Arterial
Diuréticos
São drogas que aumentam o fluxo urinário a fim de ajustar o volume e/ou a composição do líquido extracelular, alterando a concentração e a diluição da urina.
Também são chamados de natriuréticos por impedir a reabsorção de sódio e retê-lo nos túbulos.
Mecanismo de ação 
Inibe a reabsorção de sódio.
Hipertensão Arterial
Ocorre quando há níveis de pressão arterial maiores que os valores ideais.
* Para uma droga ser um anti-hipertensivo adequado ela tem que mexer com a resistência periférica.
A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas na vasculatura e hipertrofia do ventrículo esquerdo. Em consequência, a hipertensão constitui a principal causa de acidente vascular cerebral, leva a doenças das artérias coronarianas com infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita e representa o principal fator contribuinte na insuficiência cardíaca, na insuficiência renal e no aneurisma dissecante da aorta.
Os anti-hipertensivos podem ser classificados de acordo com seus locais ou mecanismos de ação. Como a pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência periférica, ela pode ser reduzida por ações de fármacos sobre a resistência periférica ou débito cardíaco. Os fármacos podem reduzir o débito cardíaco ao inibir a contratilidade miocárdica, ou ao diminuir a pressão de enchimento ventricular, resultado que pode ser obtido por meio de ações sobre o tônus venoso ou o volume sanguíneo por intermédio de efeitos renais. Os fármacos podem reduzir a resistência periférica ao atuar sobre o músculo liso, produzindo relaxamento dos vasos de resistência, ou ao interferir na atividade de sistemas que produzem constrição dos vasos de resistência.
Insuficiência Cardíaca
Um dos principais objetivos do tratamento da insuficiência cardíaca é atenuar os sintomas que, por sua vez, são uma consequência direta do distúrbio hemodinâmico subjacente. A expansão do volume intravascular e o aumento das pressões de enchimento ventricular provocam a hipertensão venosa pulmonar e sistêmica, que causa dispnéia aos esforços e ortopnéia. A diminuição do débito cardíaco provoca fadiga e redução da capacidade de realizar exercícios.
Mesmo quando não há lesões recorrentes do coração, a gravidade da disfunção miocárdica subjacente geralmente é progressiva. Isto se deve à remodelação ventricular, um processo que acarreta alterações de má adaptação progressivas na estrutura e função do ventrículo. Por essa razão, o segundo principal objetivo do tratamento é retardar ou evitar a progressão da remodelação miocárdica.
O débito cardíaco está reduzido e é insuficiente.
Disfunção Sistólica								o coração não supre adequadamente
					Débito cardíaco				as demandas metabólicas teciduais
Disfunção Diastólica			
						Sistema nervoso simpático			resistência periférica
Mecanismos de 			 	 SRAA 	 reabsorção de Na⁺
Compensação					ADH (hormônio anti diurético)			volume								Fatores vasodilatadores
						Hipertrofia cardíaca
* Angiotensina e Aldosterona são capazes de estimular o Remodelamento Cardíaco, causando uma perda funcional do coração.
Insuficiência cardíaca direita: quem não funciona bem é a parte direita do coração, que recebe sangue da grande circulação, dessa forma, causa edema de membros e ascite.
Insuficiência cardíaca esquerda: recebe sangue da pequena circulação, causando edema de pulmão (a queixa do paciente será dispnéia progressiva).
Os diuréticos são usados para reduzir o volume dos líquidos extracelulares e as pressões de enchimento ventriculares (ou “pré-carga”),mas geralmente não causam reduções clinicamente significativas do débito cardíaco, principalmente nos pacientes com insuficiência cardíaca avançada que apresentam aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo.
1 - Tiazídico
HIDROCLOROTIAZIDA			
INDAPAMIDA
CLORTALIDONA				
CLOROTIAZIDA
São os diuréticos de escolha para tratar hipertensão arterial, mas não são usados para tratar insuficiência cardíaca. Isso ocorre porque dentre todos os diuréticos, apenas os tiazídicos são capazes de causar redução da resistência periférica.
Em um primeiro momento, o principal efeito dos tiazídicos é a redução na volemia e uma redução pequena do débito cardíaco. Após alguns dias de tratamento, o débito cardíaco se normaliza, mas a resistência periférica diminui.
A ação vasodilatadora é parcialmente dependente da função renal.
Quando utilizados no tratamento de hipertensão, os diuréticos tiazídicos geralmente devem ser administrados com um agente poupador de potássio. Pode-se obter uma atenuação da excreção de potássio (efeito caliurético) dos diuréticos tiazídicos com o uso de agentes que bloqueiam os canais de sódio e potássio na porção final do túbulo distal e ducto coletor (amilorida e triantereno) ou através da inibição da ação da aldosterona (espironolactona)
Mecanismo e local de ação:
Atuam em uma parte do túbulo contorcido distal, inibindo o simporte de Na⁺/Cl⁻ da membrana luminal.
* São diuréticos de eficácia moderada e espoliadores de potássio. Seu efeito pleno ocorre em cerca de um mês.
Mecanismo anti-hipertensivo:
Causa depleção (redução) de volume e redução da resistência periférica.
Ainda:
Relaxam a musculatura vascular; retiram sódio e água da parede vascular; alteram a resposta vascular a estímulos (ocorre um aumento da resposta vascular a mediadores químicos vasodilatadores, como as prostaglandinas, histaminas).
Excreção urinária
Aumenta em 5% a excreção de sódio na urina.
Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺) e magnésio na urina.
Diminuí a taxa de excreção de cálcio na urina (isso torna essa classe de diurético útil no tratamento de hipercalcemia. Além disso, esse efeito também é benéfico em pacientes com tendência a formação de cálculos de cálcio).
Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.
Reações adversas
Desequilíbrio hidroeletrolítico.
Em crianças aumenta ácido na urina.
Alcalose.
Perda de potássio que associada a perda de magnésio pode gerar um quadro de arritmias.
Disfunção sexual.
Hiperglicemia.
Hiperuricemia.		 LDL
Alteração do perfil lipídico	 HDL
 TG
				
* A dose máxima de Tiazídico é de 25 mg/dia, pois a partir dessa dose o efeito não aumenta com a dose administrada.
Uso terapêutico
Hipertensão arterial; Insuficiência cardíaca em associação; Outros.
* É 1ª escolha em negros e idosos.
A maioria dos pacientes responde aos diuréticos da classe tiazídica com uma redução da pressão arterial em 2 a 4 semanas, embora uma minoria não consiga redução máxima da pressão arterial durante um período de até 12 semanas com determinada dose.
Via de administração – via oral (V.O)
2 - De Alça
FUROSEMIDA	(Lasix®)
ÁCIDO ETACRÍNICO
BUMETAMIDA
TORSEMIDA
* A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca depende da administração crônica de um diurético de alça para manter o volume circulante normal. Nos indivíduos com retenção de líquidos, a furosemida geralmente é iniciada na dose de 40 mg, 1 a 2 vezes ao dia, que pode ser aumentada até que haja diurese adequada.
Mecanismo e local de ação
Atuam no ramo ascendente da alça de henle espessa, inibindo o simporte Na⁺/K⁺/2Cl⁻.
O diurético de alça inibe a diluição do filtrado, reduzindo a tonicidade da medula.
Excreção urinária
Aumenta em 25% a excreção de sódio.
Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺), cálcio e magnésio.
Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.
* Impedem a concentração da urina.
* Outras ações: Venodilatação.
* A Venodilatação faz com que haja uma redução do débito cardíaco direito, diminuindo a congestão nos pulmões, e conseqüentemente melhorando o edema. Também por melhorar a diurese, e com isso ajudar a drenar o edema.
* A furosemida é 1ª escolha no tratamento de edema pulmonar.
Efeitos adversos
Desequilíbrio Hidroeletrolítico (podendo provocar Hipopotassemia, Hiponatremia, Hipocalcemia e Hipomagnesemia)
Alcalose 
Ototoxicidade
Hiperglicemia
Hiperuricemia			 LDL
Alterações no perfil lipídico	 HDL	
 TG
Uso Terapêutico
Edema agudo de pulmão (1ª escolha, devido sua Venodilatação)
Insuficiência cardíaca
Hipertensão arterial (como 2ª escolha)
Outros 
* Não serve para hipertensão, por que: 1º - o hipertenso não é necessariamente hipervolêmico; 2º - por ser de ação rápida deve ser administrado mais de 1x/dia.
Vias de administração – via oral (V.O) / via intramuscular (I.M) / via endovenosa (E.V)
3 - Poupadores de Potássio
I - Inibidores dos canais de sódio
TRIANTERENO
AMILORIDA
II - Antagonista da aldosterona
ESPIRONOLACTONA
Os diuréticos poupadores de potássio podem ser divididos em dois grupos: agentes que inibem os canais de sódio na membrana das células epiteliais do ducto coletor (amilorida, triantereno); e os antagonistas da aldosterona, que também exercem seu efeito farmacológico principal no ducto coletor (espironolactona). Embora esses fármacos geralmente não sejam eficazes como agentes diuréticos quando usados em monoterapia, eles podem ajudar a reduzir as perdas renais de potássio e magnésio e/ou acentuar a resposta às outras classes de diuréticos. Existem evidências que a espironolactona em doses baixas pode aumentar a sobrevida dos pacientes com sintomas avançados da insuficiência cardíaca, aparentemente por um mecanismo independente da diurese.
Mecanismo de ação:
Os inibidores dos canais de sódio atuam na parte final do túbulo contorcido distal e no ducto coletor. Inibem os canais de sódio e potássio e o antiporte Na⁺ e H⁺.
Os antagonistas da aldosterona atuam na parte final do túbulo contorcido distal e no ducto coletor, bloqueando o receptor de aldosterona, inibindo a troca de Na⁺ por K⁺ e de Na⁺ por H⁺. A espironolactona está estruturalmente relacionada a aldosterona, atuando como um inibidor competitivo, inibindo a ligação da aldosterona a sua proteína de ligação celular.
Excreção urinária
Aumenta em 2% a excreção de sódio.
Diminui a excreção de cloro, potássio, magnésio e cálcio.
Efeitos adversos
Hiperpotassemia 
Acidose metabólica
Alterações endócrinas (apenas a espironolactona causa isso, pois também é um hormônio esteróide como a aldosterona)
* Amilorida é a que tem menos efeitos adversos.
Uso terapêutico
Associação com outros diuréticos (amilorida)
Hiperaldosteronismo (espironolactona)
* Subdose de 25mg de espironolactona inibe a remodelação cardíaca.
* Não se usa poupadores de potássio isoladamente. Usa-se associação a amilorida em caso de hipopotassemia. Ou em associação a espironolactona na insuficiência cardíaca para inibir a remodelação cardíaca.
Vasodilatadores no tratamento de Insuficiência Cardíaca Hipertensão Arterial
* Vasodilatadores na hipertensão arterial tem que dilatar o leito arterial, para que haja assim uma diminuição da resistência periférica.
* Na insuficiência cardíaca os vasodilatadores são utilizados para a dilatação do leito arterial e leito venoso, com isso diminuem a carga que chega ao coração, melhorando a condição do trabalho cardíaco.
Vasodilatação Arterial:
Se houver dilatação do leito arterial ocorre uma diminuição da resistência periférica, que leva a uma diminuição da pressão arterial, fazendo com que a pós-carga seja diminuída. No entanto, quando há uma queda da pressão arterial os barorreceptores logo percebem e realizam uma descarga simpática,que ao chegar nos vasos causaria uma vasoconstrição, no entanto, como há uso de vasodilatadores essa vasoconstrição não ocorre.
O uso de vasodilatadores em relação ao coração, vai apenas levar a um aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo) e aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo).
Vasodilatação venosa:
Pensando na grande circulação, com o uso de vasodilatadores, haverá uma diminuição do retorno venoso, e com isso uma diminuição da pré-carga.
Também pode haver uma hipotensão postural. Esta hipotensão necessita de um ajuste rápido por parte do organismo para não ocorrer. Esse ajuste é feito pelo sistema simpático, que não ocorrerá devidamente por causa do uso dos vasodilatadores. 
Vasodilatadores
Drogas anti Angiotensina II
Bloqueadores dos canais de cálcio
Nitrovasodilatadores
De ação direta
Bloqueadores α-adrenérgicos
1 - Drogas anti Angiotensina II
I - Inibidores da ECA
II - Antagonistas dos receptores AT₁
Sistema renina – Angiotensina – aldosterona
Renina: é liberada no rim. Sua liberação é causada pelas células justaglomerulares devido ao fluxo renal diminuído, estímulos simpáticos (β₁). Uma vez liberada, a renina converte angiotensinogênio em Angiotensina I que através da ECA é convertida em Angiotensina II.
A ECA pode atuar ainda sobre outras substâncias.
A Angiotensina 1-7 pode ser originada a partir da Angiotensina I, através da EM (enzima polipeptidase). Ela é uma antagonista da Angiotensina II. Essa Angiotensina 1-7 também pode ser produzida através da Angiotensina II. 
Angiotensina II (vasoconstritor da arteríola eferente) possui os seguintes efeitos: alteração da resistência periférica, alteração da função renal, alteração da estrutura cardiovascular.
Alteração da resistência periférica: vasoconstrição direta, aumento da atividade simpática.
Alteração da função renal: aumento da liberação de aldosterona, aumento da reabsorção de sódio no túbulo contorcido proximal, altera a hemodinâmica renal.
Alteração da estrutura cardiovascular: efeitos não hemodinâmicos (participa da remodelação cardiovascular), efeitos hemodinâmicos (aumento da pós-carga, aumento da resistência periférica).
Angiotensina 1-7 possui os seguintes efeitos: vasodilatação, aumento do ADH, natriurético, diminui a proliferação de células do músculo liso cardíaco.
Inibidores da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina)
CAPTOPRIL	(3X por dia)
ENALAPRIL	(2X por dia)
FOSINOPRIL	(1X por dia)
LISINOPRIL	(1X por dia)
* São drogas de grupo, ou seja, todas essas drogas causam o mesmo efeito. A diferença está na farmacocinética, ou seja, só muda a meia vida de uma droga para outra, e conseqüentemente, o número de vezes que ela será administrada durante o dia.
* Negros e idosos não respondem bem a este medicamento.
Mecanismo de ação da ECA:
Diminuição da formação de Angiotensina II e do acúmulo de bradicinina. As conseqüências diretas da diminuição da Angiotensina II incluem a redução do efeito vasoconstritor, do efeito retentor de sódio (via aldosterona), e do efeito trófico na musculatura lisa de vasos, nas células miocárdicas e fibroblastos. Outros efeitos potencialmente benéficos resultam da diminuição da ativação simpática, diminuição da endotelina e da arginina-vasopressina. O acúmulo de bradicininas, possivelmente, se relaciona à síntese de prostaglandinas vasodilatadoras e à maior geração de óxido nítrico.
A ECA converte a Angiotensina I em Angiotensina II. Também quebra a bradicinina em um peptídeo inativo (inativa a bradicinina).
A ECA atua no sentido de aumentar a pressão arterial, pois forma um vasodilatador e um vasoconstritor.
Inibindo a ECA (IECA) vai diminuir a formação da Angiotensina II e o acúmulo de bradicinina. Também ocorre um aumento na Angiotensina 1-7.
A bradicinina é vasodilatadora, mas atua através de um aumento na produção de óxido nítrico, com isso causa uma vasodilatação.
Ação Farmacológica
1 - Inibir a formação de Angiotensina II causa:
Vasodilatação (efeito mais intenso)
Redução da secreção de aldosterona (com isso há aumento na eliminação de sódio e água)
Inibição da remodelação cardiovascular
2 - Acúmulo de bradicinina causa:
Aumento na síntese de prostaglandinas e óxido nítrico (vasodilatação).
Aumento na Angiotensina 1-7, ainda não conseguiu quantificar seus efeitos.
3 - Nefroproteção (usado em hipertensos e diabéticos. Isso ocorre porque diminui a pressão de filtração, não lesionando a membrana de filtração. A taxa de filtração estará diminuída). Com isso o rim funciona menos, porém por mais tempo. A creatinina no sangue será aumentada.
4 - Diminuição da resistência a insulina (ótimo para diabético tipo II e para quem apresenta síndrome metabólica).
5 - Inibe a progressão de vasculopatia diabética.
6 - Redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo.
7 - Aumento da sobrevida.
Uso terapêutico 
Hipertensão (1ª escolha em diabéticos, síndrome metabólica e hipertrofia ventricular esquerda)
Insuficiência cardíaca (todos com insuficiência cardíaca ou risco de desenvolvê-la, tem indicação de fazer uso de inibidores da ECA)
Outros
Reações adversas
Tosse seca intratável que acomete de 5% a 20% dos pacientes. Essa tosse se deve ao acúmulo de bradicinina na árvore respiratória.
Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo o IECA em doses progressivas.
Hipercalemia ocorre devido a diminuição da secreção de aldosterona, que faz com que acumule potássio.
Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva).
Teratogênico (2º e 3º trimestre).
Edema Angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.
* Quem apresenta tosse seca ou edema Angioneurótico é intolerante aos IECA.
Antagonistas dos receptores AT₁ (são receptores da Angiotensina II)
LOSARTAN
VALSARTAN
OLMESARTAN
Mecanismo de ação
Os BRA (bloqueadores dos receptores de Angiotensina II) atuam de forma seletiva no bloqueio dos receptores do subtipo AT₁ da Angiotensina II, promovendo redução dos níveis de aldosterona e catecolaminas, vasodilatação arterial com conseqüente diminuição da resistência vascular periférica. Apresentam ainda, atividade antiproliferativa, com pouco efeito no cronotropismo (freqüência cardíaca) e inotropismo (força de contração). Não interferem na degradação da bradicinina, reduzindo a incidência de tosse.
Tem menos reações adversas, mas não são drogas de 1ª escolha. A 1ª escolha é IECA e os antagonistas dos receptores AT₁ são 2ª escolha.
Uso terapêutico 
Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, em todos aqueles pacientes que forem intolerantes aos inibidores da ECA.
Ação farmacológica
Vasodilatação 
Inibição da remodelação cardiovascular
Redução da aldosterona (assim há um aumento na eliminação de sódio e água)
* Apresenta ação antiproliferativa, pois vai inibir a remodelação cardíaca.
* A associação de IECA e antagonista de AT₁ pode ser feita em casos de sintomatologia muito persistente, pois um inibe os efeitos da Angiotensina II e o outro inibe os receptores da Angiotensina II.
Reações adversas
Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo fármaco em doses progressivas.
Hipercalemia ocorre devido a diminuição da eliminação de aldosterona, que faz com que acumule potássio.
Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva)
Teratogênico (2º e 3º trimestre)
Edema Angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.
* Há uma incidência extremamente baixa de reações adversas.
2- Bloqueadores de canais de cálcio
FENILALQUILAMINAS		(VERAPAMIL)
BENZOTIAZEPINA		(DILTIAZEM)
DIIDROPIRIDINAS		(NIFEDIPINA, NICARDIPINA, ANLODIPINO)
Mecanismo de ação
Bloqueio de canais de cálcio voltagem-dependente tipo 1.* Ocorre a redução da disponibilidade de cálcio dentro da célula, pois o bloqueio ocorre apenas em um tipo de canal.
Ação farmacológica
Em vasos sanguíneos vai causar vasodilatação (os vasos são mais sensíveis a dilatação pelas diidropiridinas).
No coração vai haver uma ação depressora sobre o miocárdio (reduz a força de contração, diminui a freqüência cardíaca, retarda a condução do impulso ao longo do coração).
										
 
			 
 Efeitos no coração
A vasodilatação arterial: diminui a pós-carga, assim ocorre uma descarga simpática (pelo estímulo dos barorreceptores), que vai aumentar a força de contração e a freqüência cardíaca.
Na hemodinâmica causa diminuição da pressão arterial.
* Essas drogas são bons vasodilatadores coronarianos.
* Como anti-hipertensivo, a diidropiridina é melhor, pois altera com maior eficácia a resistência periférica. A associação dessas drogas com β-bloqueadores é satisfatória, porque inibe a ação estimulante no coração.
* β-bloqueadores com verapamil e diltiazem é uma associação arriscada, pois deprime demais o coração.
Uso terapêutico
Hipertensão: os três podem ser usados, mas o mais utilizado é a diidropiridina. No nosso meio é o anlodipino.
			Insuficiência cardíaca: não existe indicação de bloqueadores de canais de cálcio na insuficiência 			 cardíaca. A diidropiridina não deve ser utilizada, porque causa aumento da freqüência cardíaca, e na Outros 	insuficiência cardíaca a freqüência cardíaca já está aumentada.
			Arritmias cardíacas e síndromes coronarianas (angina estável, angina instável, angina prinzmetal e 			 infarto agudo do miocárdio).
Reações adversas
Cefaléia
Rubor
Depressão cardíaca
Edema pré-tibial
Isquemia do miocárdio
	 
 Os diidropiridínicos aumentam a freqüência cardíaca e a força de contração, com a diminuição da 		 pressão arterial, podendo levar a isquemia do miocárdio.	
 Com a diminuição da pressão arterial diminui a oferta de O₂ aos tecidos.
 Com o aumento da freqüência cardíaca e aumento da força de contração a demanda de sangue aumenta.
 Com a diminuição do tempo de enchimento há uma diminuição da oferta de O₂
 
 Com isso falta sangue para o coração e causa isquemia do miocárdio. Se houver associação de β-bloqueadores, isso não ocorrerá.
3 - Nitrovasodilatadores ou Nitratos Orgânicos
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO 
NITROGLICERINA
DINITRATO DE ISOSSORBIDA
TETRANITRATO DE ERITRITIL
Mecanismo de ação
O nitrato libera óxido nítrico perto do vaso. O óxido nítrico irá estimular a enzima guanilato ciclase, levando a formação de GMPc e promover o relaxamento do músculo liso do vaso (vasodilatação).
Ação farmacológica
Nos vasos sanguíneos:
Doses baixas: causa Venodilatação. Exceção: o nitroprussiato de sódio causa dilatação do leito arterial e venoso em qualquer dose.
Outras doses: vasodilatação arterial e venosa.
No coração:
Taquicardia reflexa.
Redução do consumo de O₂ no coração.
* O nitrato por causar Venodilatação leva a uma diminuição da pré-carga, melhorando a condição do trabalho cardíaco, dessa forma o coração necessita de menos O₂ para trabalhar.
* Os nitratos são bons vasodilatadores coronarianos.
Uso terapêutico
Emergência hipertensiva (nitroprussiato de sódio é a 1ª escolha, porque causa vaso e Venodilatação em qualquer dose).
O início da ação do nitroprussiato de sódio administrado via endovenosa ocorre em 30 segundos, sendo que seu efeito hipotensivo máximo é alcançado em 2 minutos e quando se interrompe a infusão, o efeito desaparece em 3 minutos.
Insuficiência cardíaca: é usado o nitrato, pois causa Venodilatação, diminuindo a pré-carga, assim ajudam a tratar principalmente do edema pulmonar.
Outros (síndromes coronarianas).
Reações adversas
Hipotensão arterial
Síncope
Cefaléia
Taquicardia
					 Quem faz uso constante de nitrato não pode interromper o tratamento
Tolerância e dependência física	 repentinamente. Deve ser de maneira progressiva. Assim a tolerância 					 reverte rapidamente.
Interação dos nitratos com Sildenafil (Viagra®)
O Viagra atrasa a degradação do GMPc no organismo.
O uso de nitrato libera óxido nítrico, formando mais GMPc. Assim o uso de Viagra® dificultando a degradação desse GMPc irá gerar uma vasodilatação mais intensa, diminuindo a oferta de O₂ ao miocárdio. E devido ao esforço físico (relação sexual), vai aumentar a demanda de O₂ para o miocárdio. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.
* Após administração de nitrato, esperar 24 horas para tomar Sildenafil e 48 horas para tomar outros medicamentos com esse mesmo efeito.
4 – Vasodilatadores de ação direta
HIDRALAZINA
MINOXIDIL
DIAZÓXIDO
Mecanismo de ação (minoxidil e diazóxido)
Abrem canais de potássio nas células do músculo liso, com isso o potássio sai da célula, devido a diferença de concentração. Isso faz com que a célula fique hiperpolarizada, levando-a ao relaxamento.
Ação farmacológica
São vasodilatadores arteriais, que agem causando a diminuição da resistência periférica (diminuição da pressão arterial e diminuição da pós-carga) e aumentando o débito cardíaco (aumentando a freqüência cardíaca e aumentando a força de contração).
* A diminuição da pressão arterial estimula barorreceptores que farão uma descarga simpática causando um aumento do débito cardíaco.
* O minoxidil aumenta o fluxo sanguíneo para a pele, o músculo esquelético, o trato gastrointestinal e coração, mais do que para o sistema nervoso central. O débito cardíaco pode aumentar acentuadamente, de 3 a 4 vezes. O principal determinante da elevação do débito cardíaco consiste na ação do fármaco sobre a resistência vascular periférica, aumentando o retorno venoso ao coração.
Reações adversas
Hipotensão excessiva
Taquicardia
Angina de peito
Cefaléia 
Rubor
Retenção de sódio e água
HIDRALAZINA: síndrome lúpus like (doença auto-imune que ataca o colágeno). A hidralazina imita os sintomas da síndrome lúpus like.
A hidralazina também pode causar isquemia do miocárdio, devido ao aumento da demanda de oxigênio imposto pela estimulação do sistema nervoso simpático, induzida por barorreflexo, e também devido ao fato da hidralazina não dilatar as artérias epicárdicas. Por conseguinte, a dilatação arteriolar produzida pode causar um “roubo” do fluxo sanguíneo da região isquêmica. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.
DIAZÓXIDO: inibe a secreção de insulina, imitando a hiperglicemia.
MINOXIDIL: causa hipertricose em todos os pacientes que recebem minoxidil por um longo período de tempo. Esse efeito adverso constitui uma consequência da ativação dos canais de potássio. Ocorre o crescimento de pêlos na face, nas costas, nos braços e nas pernas, o que é particularmente desagradável para as mulheres. Hoje, o minoxidil tópico é comercializado para tratamento da calvície masculina. O uso de tópico de minoxidil pode causar efeitos cardiovasculares detectáveis em alguns indivíduos.
* Vasodilatadores de ação direta devem ser utilizados com diuréticos e β-bloqueadores.
Uso terapêutico
Hidralazina: hipertensão na gestação; emergência hipertensiva (E.V); na insuficiência cardíaca, em associação.
A metildopa é a 1ª escolha para hipertensão na gestação.
Minoxidil: hipertensão grave em associação. É a ultima droga a ser administrada.
Diazóxido: emergência hipertensiva.
5 - Bloqueadores α-adrenérgicos
PRAZOSINA
DOXAZOSINA
TERAZOSINA
Mecanismo de ação
Bloqueio seletivode adrenorreceptores α₁.
Ação farmacológica
Vasodilatação arterial e venosa.
* O uso de prazosina na insuficiência cardíaca aumenta o risco de mortalidade.
* Doxazosina é muito utilizada na hiperplasia prostática benigna, porque o bloqueio de α₁ relaxa a cápsula da próstata e mantém essa uretra sem ser pressionada.
* A princípio, os bloqueadores α₁-adrenérgicos reduzem a resistência periférica arteriolar e a capacidade de armazenamento venosa, produzindo aumento barorreflexo simpaticamente mediado na frequência cardíaca e na atividade da renina plasmática. Durante a terapia prolongada, a vasodilatação persiste, enquanto o débito cardíaco, a frequência cardíaca e a atividade da renina plasmática retornam aos seus valores normais.
Uso terapêutico
Hipertensão
Reações adversas
Hipotensão postural
Taquicardia
Retenção hídrica
* A principal preocupação em relação ao uso dos antagonistas dos receptores α₁-adrenérgicos na hipertensão é o denominado fenômeno de primeira dose, que pode causar hipotensão ortostática sintomática, que ocorre até 90 minutos após a dose inicial do agente ou quando se aumenta rapidamente a dose.
Drogas inotrópicas positivas
São drogas que aumentam a força de contração do coração, por isso são usadas apenas para insuficiência cardíaca sistólica.
Insuficiência cardíaca
O débito cardíaco está reduzido e é insuficiente.
Disfunção Sistólica								o coração não supre adequadamente
					Débito cardíaco				as demandas metabólicas teciduais
Disfunção Diastólica			
						Sistema nervoso simpático			Resistência periférica
Mecanismos de 				 sistema renina-angiotensina-aldosterona	 reabsorção de Na⁺
Compensação					ADH						Volume
						Fatores vasodilatadores
						Hipertrofia Cardíaca
Uso prolongado
DIGITÁLICOS
Suporte a curto prazo
DIGITÁLICOS
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS
SENSIBILIZADORES DE CÁLCIO
1 - Glicosídeos cardíacos ou digitálicos
DIGOXINA
DIGIZOXINA		V.O
ESTROFANTINA
QUABAINA
DIGOXINA		E.V
DESLANOSÍDEO
Está entre as drogas mais antigas e mais tóxicas.
1 comprimido por dia é terapêutico. 7 comprimidos no dia são letais.
* Não existe droga, até hoje, que substitua os digitálicos, pela via oral.
* O uso dessa droga é bem reduzido.
* Um dos motivos para que a Digoxina não saia do mercado, é que ela tem sua excreção exclusivamente renal, e na Digizoxina a excreção é renal e hepática, sendo que uma compensa a outra. Assim essa droga é utilizada para pacientes com insuficiência cardíaca e insuficiência renal grave. Outro motivo é que a meia vida da digoxina é longo (tem uma meia-vida de 24 a 48 horas, com uma média de 35 horas).
Mecanismo de ação:
Os digitálicos são inibidores potentes e altamente seletivos do transporte ativo do sódio e potássio através das membranas celulares. Esse transporte é dependente da enzima sódio potássio ATPase.
Entre um potencial de ação e outro, é necessário uma fase de repouso para reorganizar a concentração dos íons. Isso é realizado pela bomba de Na+/K+ (ou sódio potássio ATPase).
Quem arruma a concentração do Ca++ é um carreador que funciona por gradiente de concentração, que é dependente do funcionamento da bomba Na⁺/K+.
Os digitálicos fazem uma inibição parcial da bomba Na+/K+ (a inibição total mata!). Com isso aumenta o Na+ intracelular, diminuindo o gradiente de sódio, causando inibição do carreador Na+/Ca++. Com isso aumenta o Ca++ intracelular, causando um aumento na força de contração.
Esse mecanismo não é progressivo, e durante o tratamento serão estabelecidos novos gradientes desses íons. 
Ação farmacológica
Ação inotrópica positiva (corrige o débito cardíaco, aumentando-o). 
Aumentando do débito cardíaco, causa diminuição da atividade simpática, levando a uma diminuição da frequência cardíaca e diminuição do tônus muscular, com conseqüente diminuição da pressão arterial.
Aumentando o débito cardíaco, aumenta o fluxo sanguíneo renal, causando a diminuição da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando a uma diminuição do tônus vascular e conseqüentemente leva a diminuição da pressão arterial.
Efeito parassimpaticomimético no coração.
Diminuição do consumo de oxigênio (diminui o risco de angina).
Redução da área cardíaca.
Diminui a velocidade de condução do impulso do coração (principalmente do átrio para o ventrículo). 
* Digitálicos melhoram a condição de vida e a hospitalização, mas não melhoram a sobrevida, mesmo assim, isso não tira o valor dessas drogas.
Uso terapêutico
Insuficiência cardíaca sistólica com taquiarritmia supraventricular (fibrilação atrial).
* Além de suas propriedades inotrópicas, a digoxina possui propriedades vagomiméticas e simpaticoinibitórias, o que faz com que sua associação aos β-bloqueadores torne o controle da frequência cardíaca mais eficaz, sobretudo nos pacientes com fibrilação atrial.
* A digoxina está indicada em pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica, associado à frequência ventricular elevada na fibrilação atrial, com sintomas atuais ou prévios.
Intoxicação digitálica
A intoxicação por digitálicos ou por outros glicosídeos cardíacos pode ocorrer durante o uso terapêutico da droga, porque a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica. Geralmente apresenta os seguintes sintomas:
Manifestações neurológicas: delírio, fadiga, confusão, tontura, vista turva ou amarelada, xantopsia.
Manifestações gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal.
Manifestações cardíacas: extra-sístoles ventriculares, taquicardia, bradicardia, bloqueio AV, fibrilação ventricular.
* Pacientes com intoxicação digitálica devem ter o digital suspenso, pelo menos temporariamente. Nestes casos, o nível sérico de digoxina pode ajudar a confirmar o diagnóstico, porém a conduta de suspender o medicamento não deve ser retardada por este motivo. Mesmo indivíduos com nível sérico baixo podem ter intoxicação digitálica, principalmente se houver hipocalemia ou Hipomagnesemia concomitante.
Tratamento para intoxicação:
Suspensão da droga
Controle da potassemia (isso porque o potássio que estimula a bomba Na+/K⁺)
Antiarrítmicos
Anticorpos de glicosídeos (imunoterapia anti-digoxina)
* A digoxina como suporte E.V. funciona bem e não diminui a sobrevida.
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