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Carlos Alberto Silva, farmacêutico-bioquímico industrial e mestre em Farmacologia Curso de Farmácia UNIVALE – Governador Valadares - MG FASES DE INTOXICAÇÃO 2 Toxicinética e Toxidinâmica Fases de Exposição Toxicocinética Toxicodinâmica Clínica FASES DE INTOXICAÇÃO • Fase do contato das superfícies externa ou interna do organismo com o toxicante. Fase de Exposição: • Inclui processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração do toxicante nos órgãos-alvo (absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação). Fase Toxicocinética: • Compreende os mecanismos de interação entre o toxicante e os sítios de ação. Fase de Toxicodinâmica: •Há evidências de sinais e sintomas ou alterações detectáveis por provas diagnósticas que caracterizam os efeitos causados ao organismo. Fase Clínica: Toxicinética e Toxidinâmica 3 Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do agente, em função do tempo. TOXICOCINÉTICA DEFINIÇÃO O efeito tóxico é proporcional à concentração do agente no sítio-alvo. 4 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA 5 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS Bicamada lipídica, composta de Fosfolipídeos e Proteínas. 6 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS 7 Toxicinética e Toxidinâmica Tipos de transporte Transporte passivo Transporte ativo Pinocitose Difusão facilitada TOXICOCINÉTICA MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS Transporte passivo É dependente do gradiente de concentração e características físicas dos agentes químicos. Transporte ativo É o movimento das substâncias contra gradiente de concentração e há consumo de energia na forma de quebra de ATPs. Pinocitose É a passagem de partículas líquidas. Difusão facilitada As substâncias são transportadas por meio de uma proteína carregadora. Toxicinética e Toxidinâmica 8 TOXICOCINÉTICA MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS 9 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea. Respiratória Dérmica Oral 10 Toxicinética e Toxidinâmica Parenteral TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DÉRMICA Pele: Cobertura do corpo e barreira contra agentes químicos, físicos e biológicos; Composta de: eepiderme, derme e hipoderme; A epiderme é coberta de camadas de células queratinizadas, mais resistente e impermeável. 11 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DÉRMICA Pontos frágeis: Membrana lipídica e descontinuidade dos folículos pilosos e poros. 12 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DÉRMICA Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme, dependente de: • Fluxo sangüíneo; movimentação do fluído intersticial; interação com componentes da derme. Passagem pela epiderme por difusão dependente de: Lipossolubilidade; Peso molecular; Permeabilidade da epiderme; Espessura da epiderme. 13 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DÉRMICA • Transepidérmica difusão passiva pela membrana lipídica, é um mecanismo mais rápido e a barreira é a Queratina; • Transfolicular ou pilosebácea Através do folículo piloso, glândulas sebáceas ou sudoríparas, mas é um mecanismo mais lento – 1% do total da pele. • Livre entrada Se a barreira da pele for lesada por substâncias químicas irritantes, corrosivas, traumas ou doenças da pele. Absorção através da pele: Toxicinética e Toxidinâmica 14 TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DÉRMICA Toxicinética e Toxidinâmica 15 Substâncias líquidas: Estão mais susceptíveis à absorção cutânea... ...principalmente se forem muito lipossolúveis. TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA: Gases e Vapores 16 Toxicinética e Toxidinâmica • Absorção de gases e vapores depende da solubilidade e pressão parcial que exercem no ar exalado; • Materiais particulados quanto menor a partícula, mais facilmente deverá ser absorvida; • Substâncias com alta solubilidade são rapidamente absorvidas, ao passo que as de baixa solubilidade são mais facilmente eliminadas através dos pulmões. TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA: Gases e Vapores Passagem pela via respiratória: • Hidrossolubilidade; • Difusibilidade; • Coeficiente de partição sangue/ar e tecido/sangue; • Trocas gasosas álveolos pulmonares (cerca de 250 milhões) absorvem os tóxicos sangue órgão-alvo. 17 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA: Gases e Vapores Inalação pulmões alvéolos pulmonares corrente sanguínea órgãos-alvo sítio de ação. 18 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ORAL Intoxicação acidental Intoxicação voluntária Tentativas de suicídio, ingestão de drogas Por meio de medicamentos 9 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ORAL • Pode ser acidental ou intencional; • Mas apenas 10% do total ingerido é totalmente absorvido. Toxicinética e Toxidinâmica 20 TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ORAL Seguindo o caminho: Ingestão boca vasos corrente sanguínea (por via sublingual) órgãos-alvo sítios de ação, ou... Ingestão boca estômago e intestino delgado fígado corrente sanguínea órgãos-alvo sítios de ação. Toxicinética e Toxidinâmica 21 TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ORAL Dependente de: Variação de pH; Irrigação e características anatômicas Propriedades físico-químicas do agente tóxico; Drogas ingeridas. Estômago e intestinos 22 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO POR VIAS PARENTERAIS: ENOVENOSA, SUBCUTÂNEA E INTRAMUSCULAR • Administração músculo, veias ou tecido conjuntivo corrente sanguínea fígado órgãos-alvo sítio de ação. • Drogas injetadas (Morfina, Heroína, algumas Anfetaminas, medicamentos, etc.) 23 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Transporte da substância aos tecidos: sítio de ação ou depósito (agente tóxico livre e não ionizado) Dependente de: Fluxo sanguíneo e linfático; Ligação às proteínas plasmáticas; Diferenças de pH; Coeficiente de partição óleo/água. Barreiras: hematoncefálica e placentária 24 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo; Aumenta a hidrossolubilidade porém os produtos de biotransformação podem ser ativos e/ou inativos. 25 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO • Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins. Reações da fase I Reações da fase II Oxidação Sistema CYP450 Redução Hidrólise Enzimas de distribuição tecidual e plasmática Glicuronidação Sulfotransferase Metilação Acetilação Conjugação com Glutationa 26 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO • Espécie e raça; • Fatores genéticos; • Gênero; •Idade; • Estado nutricional; • Estado patológico. • Indução enzimática; • Inibição enzimática. • Indução enzimática; Fatores internos Fatores externos 27 Toxicinética e Toxidinâmica TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO Eliminação da substância do organismo. 28 Toxicinética e Toxidinâmica Renal • Por meio de filtração, reabsorção e secreção tubular. Digestiva • Por meio da secreção biliar e fezes. Pulmonar • Somente para substâncias voláteis; • Passagem do agente tóxico dos alvéolos para o ar Outras • Lactação: Etanol, Diazepam, Tetraciclina, Estrogênio, AAS, Dicumarol, Teofilina, Pprogesterona, Cloranfenicol, Fenitoína, Morfina, Clorpromazina, Fenobarbital, etc... TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO • 29 Toxicinética e Toxidinâmica Indicadores da eliminação Tempo de meia vida: t½ Depuração: Dp TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO Meia-vida (t1/2) • Tempo que leva para eliminar 50% da substancia que é eliminada como função linear; • Aproximadamente 90% de sua quantidade será eliminada do organismo em 3,5 t1/2v depois de finalizar o período de exposição e absorção. Depuração (Dp) • É a velocidade com que uma substância tóxica é excretada, dividida pela concentração média no plasma; • É a medida do volume de líquidos que esta sendo liberado do agente tóxico por um determinado tempo. Toxicinética e Toxidinâmica 30 TOXICOCINÉTICA EFEITOS 31 Toxicinética e Toxidinâmica Freqüência da exposição Duração da exposição Via de administração Intensidade da intoxicação FASES DA INTOXICAÇÃO 32 Toxicinética e Toxidinâmica Exposição contato com a droga Devem ser considerados: Via de introdução; Frequência e duração da exposição; Características físico-químicas da droga; Dose ou concentração empregadas; Susceptibilidade individual. FASES DA INTOXICAÇÃO Mas a exposição depende de: Via de introdução; Frequência e duração da exposição; Características físico-químicas; Dose (concentração); Suscetibilidade individual. Toxicinética e Toxidinâmica 33 FASES DA INTOXICAÇÃO Fase da Toxicinética: Caminho da droga Todos os processos envolvidos na disponibilidade e concentração da substância nos tecidos Toxicinética e Toxidinâmica 34 FASES DA INTOXICAÇÃO Fase da Toxici- nética: Absorção Distribui- ção Biotransfor mação Eliminação Toxicinética e Toxidinâmica 35 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 36 Absorção É a passagem de substâncias por membranas celulares e biológicas Mucosa gastrintestinal; Alveólos pulmonars; Pele; Meninges. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 37 Mas a absorção pode ser influenciada por: Luz; Temperatura; Radiações. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 38 Fase de Toxicodinâmica: Interação entre as moléculas do toxicante e os locais de ação FASES DA INTOXICAÇÃO Fase Clínica: Sinais e sintomas ou alterações fisiológicas e patológicas... ...Mas podem ser os objetivos do usuário, Toxicinética e Toxidinâmica 39 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 40 Efeitos: Dependente de: Concentração adequada; Quantidade de tóxico que penetrou no organismo; Intensidade e velocidade da absorção, da distribuição e armazenamento, da biotransformação e eliminação do organismo. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 41 Ensaios de avaliação da toxicidade: Toxicidade aguda; Toxicidade sub-crônica (curta duração); Toxicidade crônica (longo prazo); Efeitos locais sobre a pele e olhos; Sensibilização cutânea; Mutagênese e carcinogênese; Reprodução e teratogênese FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 42 • Veja o exemplo: – Administração de um agente tóxico em animais (grupos de 50), em 4 doses diferentes, por via oral; – O efeito observado é a morte; – Os resultados estão na tabela abaixo. Controle G1 G2 G3 G4 0 2 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 0/50 48/50 13/50 27/50 48/50 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 43 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 44 Classificação de toxicidade: Classificação de toxicidade DL50 oral em ratos (mg/Kg) Muito tóxica < 25 Tóxica 25-200 Nociva 200-2000 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 45 • Teste de dose fixa: – Se administra 5, 50 e 500 mg/kg; – A 10 ratos machos e 10 fêmeas; – O efeito observado é a morte; – O sresultados estão mostrados na tabela abaixo. Dose (mg/kg) Classe Toxicidade < 5 I Extremante tóxico 5-50 II Altamente tóxico 50-500 III Medianamente tóxico > 500 IV Pouco tóxico FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 46 • Teste de dose fixa: – Se empregam codificação para a rotulagem dos praguicidas: Classe Toxicidade Cor da faixa I Extremante tóxico II Altamente tóxico III Medianamente tóxico IV Pouco tóxico FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 47 • Toxicidade subclínica: – Dose de não observação de efeitos (NOEL); – Identificar os órgãos afetados e a severidade dos danos após exposições repetidas determinar se o efeito é devido ao acúmulo da substância ou não; – O teste deve ser realizado em pelo menos duas espécies animais, sendo uma não roedora, utilizando pelo menos 3 doses; – De 21-90 dias em roedores, e de 1 ano para animais de maior porte caracteriza os efeitos de exposições repetidas. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 48 • Toxicidade subclínica: – Como ocorre no exemplo: – Administração de um agente tóxico em animais, em 4 doses diferentes, por via oral; – O efeito observado é lesão hepática; – Os resultados estão mostrados na tabela abaixo. Controle G1 G2 G3 G4 0 1,25 mg/kg/dia 2,5 mg/kg/dia 5,0 mg/kg/dia 10,0 mg/kg/dia Ausência de efeitos Ausência de efeitos Ausência de efeitos Lesão hepática leve Lesão hepática evidente FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 49 • Toxicidade subclínica: FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 50 • Fator de segurança ou incerteza: – Calculado pela razão entre a NOEL e a IDA; NOEL – Fator de segurança = -------- IDA – Donde: NOEL= no observed effect level (dose de não observação de efeitos) e IDA= ingestão diária admitida (dose que pode ser ingerida por todaa vida sem observação de efeito); – Correlaciona-se com os dados da tabela: FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 51 • Fator de segurança ou incerteza: • Veja o exemplo: – Aspartame: IDA = 50 mg/kg NOEL = 5000 mg/kg/dia Fator de segurança = NOEL / IDA = 5000 / 50 = 100 Fator Análise 10 quando se tem dados sobre a exposição crônica da substância em humanos; 100 quando os dados em humanos são inconclusivos ou ausentes, mas existem dados em animais; 1000 quando não existem estudos de toxiciadecrônica ou os dados em animais de experimentação não são suficientes. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 52 • Toxicidade crônica (a longo prazo): – Período do ensaio deverá ser superior a 3 meses (6 meses a 2 anos em roedores e 1 ano em não roedores); – Deve-se empregar 2 espécies, 10a 50 animais por dose e sexo; – Observam-se os efeitos tóxicos após exposição prolongada (ex: carcinogênese). FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 53 • Efeitos sobre a pele e olhos: – Animal: coelho; – Teste de Draize (1944); – Parâmetros avaliados: – Na pele: eritema, escara, edema e corrosão; – Nos olhos: alterações da conjuntiva, córnea, íris e cristalino; – Se a irritação é reversível ou não reversível (se permanece por mais de 14 dias). FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 54 • Efeitos sobre a pele e olhos - teste de Draize: FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 55 Efeitos locais sobre a pele e olhos: Classe Efeitos nos olhos Efeitos na pele I opacidade da córnea reversível ou não em 7 dias, irritação permanente corrosiva II sem opacidade da córnea, irritação reversível 7 dias irritação severa III sem opacidade da córnea, irritação reversível 72 horas irritação moderada IV sem opacidade da córnea, irritação reversível 24 horas irritação leve FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 56 • Teste de sensibilização cutânea: • Animas: coelhos ou cobaias; • Doses repetidas da substância, com ou sem adjuvantes, por um período de 1-2 semanas; • Após 2-3 semanas da última exposição os animais são submetidos a uma dose não irritante e o aparecimento de eritema é monitorado. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 57 • Estudos de mutagênese e carcinogênese: • Identificar agentes mutagênicos (capazes de provocar modificações no material genético das células, que serão transmitidas às novas células durante a divisão celular); • Testes in vitro: teste de AMES (1975): com cepas de Salmonella typhimurium; • Testes in vivo: cromossomas de células de medula óssea em metáfase; • Teste de carcinogênese: emprega-se a maior dose tolerada, durante o período médio de vida do animal. FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicinética e Toxidinâmica 58 • Estudos de reprodução e teratogênese: • Exposição só de animais machos; ou só de fêmeas; ou de ambos; • Exposição do macho durante a espermogênese; • Exposição da fêmea durante a organogênese; • Observar: comportamento no acasalamento, fertilidade, ocorrências durante a gravidez e após o parto; • Para agentes químicos que atravessam a barreira placentária: informações sobre o desenvolvimento e sobrevivência do embrião no útero. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁRICAS Toxicinética e Toxidinâmica 59 • Andrade Filho, A.; Campolina, D.; Dias, M. B. Toxicologia na prática clínica. 1ed. Editora Folium. 2001. 368p. • AZEVEDO, Fausto A.; CHASIN, Alice A. M. Metais: Gerenciamento da Toxicidade. 1ed. Editora Atheneu. 2003. 574p. • MOREAU, Regina L. M.; SIQUEIRA, Maria E. P. B. Ciências Farmacêuticas: Toxicologia Analítica. 1ed. Editora Guanabara Koogan. 2008. 334p. • OGA, Seize; CAMARGO, Márcia M. A.; BATISTUZZO, José A. O. Fundamentos de Toxicologia. 3ed. Editora Atheneu. 2008. 696p. • BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER,K.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006. • CASARETT and DOULL, S. Toxicology: The basic science of poisons. Editora MacGraw-Hill. 2001. • DREISBACH, R.H. and ROBERTSON, W. Handbook of Poisoning. Editora Appleton and Lange. 2001. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁRICAS Toxicinética e Toxidinâmica 60 • GRAFF, Sérgio. Fundamentos de Toxicologia Clínica. 1ed.Editora Atheneu. 2006. 168p • MARTINS, Herlon. S.; NETO, Rodrigo. A. B.; NETO, AUGUSTO N.; VELASCO, IRINEU T. Emergências Clínicas. 5ed. Editora Manole. 2010. 1084p. • PACHECO & QUERINO Intoxicações Agudas - Bases do Diagnóstico Clínico Laboratorial de Urgência. 1.ed. Editora Revinter. 2001. 248p. • http://www.fiocruz.br/sinitox/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?tpl=home • http://www.cit.rs.gov.br/ • http://www.sbtox.org.br/ Você tem dúvidas? Toxicinética e Toxidinâmica 61 ANÁLISE DE CASO CLÍNICO Toxicinética e Toxidinâmica 62 • MLSA, feminino,38 anos, desempregada deu entrada na Emergência apresentando quadro de dispnéia, vômitos e convulsões. • O familiar informou que ela era uma pessoa muito depressiva e já tinha tentado suicídio duas vezes. • Ao exame físico apresentava-se desorientada com sialorréia, miose puntiforme,bradicardia e hipotensão. • À ausculta pulmonar apresentou estertoração difusa. • Indagou-se a possibilidade de intoxicação exógena e por isso foi feito uma lavagem gástrica, na qual foi possível perceber a presença de grânulos de cor cinza. • Cerca de vinte horas depois evoluiu com hipertensão, taquicardia e miofasciculações. • Acabou falecendo devido a Insuficiência respiratória aguda. ANÁLISE DE CASO CLÍNICO Toxicinética e Toxidinâmica 63 Agora responda aos questionamentos: 1. Qual o nome popular do provável agente da intoxicação? 2. De que é composto na maioria das vezes? 3. Explique o mecanismo de ação do toxicante. 4. Por que o paciente passou a ter hipertensão, taquicardia e miofasciculações? 5. Por que foi realizada a lavagem gástrica?
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