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046Uso de Medicamentos na Insuficiência Renal

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Capítulo
46
Uso de Medicamentos na Insuficiência Renal
E. Barsanulfo Pereira
INTRODUÇÃO
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Biodisponibilidade
Volume aparente de distribuição
Eliminação
Metabolização hepática
Excreção renal
Diálise, hemofiltração e hemoperfusão
Clearance corporal das drogas
Meia-vida biológica e constante fracional de eliminação
Classificação das drogas quanto à eliminação
AJUSTE DE DOSES DE MEDICAMENTOS EM
INSUFICIÊNCIA RENAL
Etapas do ajuste
Método D
Método I
Método D/I
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET
sas condições, poderão atingir concentrações sanguíneas
cada vez mais altas.
As alterações homeostáticas decorrentes da insuficiên-
cia renal têm o risco inerente de provocar mudanças na
disponibilidade das drogas no organismo humano, de tal
modo que concentrações sanguíneas eficazes em outras
condições poderão resultar em efeitos indesejáveis em si-
tuações tais como as da uremia.
As técnicas dialíticas, ao provocarem a depuração cor-
poral de certas drogas, podem interferir sobre suas concen-
trações sanguíneas. Daí ser inevitável a sua reposição atra-
vés de doses suplementares, objetivando restaurar os ní-
veis terapêuticos.
Depreende-se destas considerações preliminares que
a prescrição racional e segura de medicamentos a qual-
quer paciente, principalmente aos portadores de insufi-
ciência renal, deve objetivar a individualização terapêu-
tica, e portanto basear-se em parâmetros farmacocinéti-
cos. Assim, o escopo fundamental deste capítulo será a
adequação da prescrição de medicamentos a pacientes ne-
fropatas, tendo como instrumento básico e primordial a
utilização desses parâmetros.
INTRODUÇÃO
Um número substancial de medicamentos usados na
prática clínica é constituído por drogas que apresentam a
peculiaridade de serem eliminadas do organismo através
dos rins, por meio de seus próprios princípios ativos ou de
seus produtos de metabolização. Em situações de déficit
das funções renais, o balanço corporal dessas substâncias
pode alterar-se, resultando em quadros clínicos de intoxi-
cação medicamentosa.
Os rins, por suas características funcionais, apresentam
vulnerabilidade especial às drogas. Recebem a cada mi-
nuto cerca de 20% do débito cardíaco e assim estão sujei-
tos a um fluxo alto de sangue que pode conter substânci-
as tóxicas. Estas, após serem filtradas nos glomérulos,
poderão atingir elevadas concentrações intratubulares,
com risco de lesões estruturais. A nefrotoxicidade, com
seus vários padrões de desarranjo estrutural, freqüente-
mente resulta em alterações funcionais, principalmente a
redução da velocidade de filtração glomerular, contribu-
indo para o acúmulo corporal das drogas, as quais, nes-
800 Uso de Medicamentos na Insuficiência Renal
ao redor de 100, 200 ou mais litros, a droga está distribuída
em tecidos profundos do compartimento periférico.
Pontos-chave:
• O volume de distribuição poderá elevar-se na in-
suficiência renal em decorrência de edema e asci-
te, principalmente quando forem drogas hidros-
solúveis.
• A depleção do espaço extracelular levará a efeito
oposto.
De qualquer modo, como o Vd é inversamente propor-
cional à concentração sanguínea das drogas, essas altera-
ções poderão resultar em níveis sanguíneos inadequados.
Além disso, a hipoproteinemia e o deslocamento das dro-
gas das suas ligações protéicas poderão ocorrer na uremia,
fazendo com que as doses de certos medicamentos resul-
tem em frações livres farmacologicamente tóxicas.
Eliminação
Eliminação de drogas é o desaparecimento de suas for-
mas ativas do volume em que se distribui. Faz-se funda-
mentalmente pela metabolização hepática e pela excreção
renal.
METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA
No fígado, a biotransformação ocorre no retículo endo-
plasmático dos hepatócitos, através de enzimas que pro-
movem oxidação, redução, hidrólise, acetilação, glicuroni-
dação, sulfatação e degradação das drogas.
Pontos-chave:
• A metabolização hepática das drogas pode estar
diminuída na uremia, especialmente a redução, a
acetilação e a hidrólise.
• Oxidação, glicuronidação e sulfatação costumam
estar normais.
• Muitos metabólitos ativos ou tóxicos são elimina-
dos pelos rins.
• Na insuficiência renal é mais freqüente o apareci-
mento de reações tóxicas a uma série de drogas.
EXCREÇÃO RENAL
A excreção dos fármacos pelos rins se faz através dos
processos de filtração glomerular, secreção tubular e reab-
sorção tubular ativa e passiva. A magnitude da elimina-
ção dependerá do nível da velocidade de filtração glome-
rular e do grau de união das drogas às proteínas plasmáti-
cas, desde que apenas as suas frações livres são submeti-
das à filtração.
PARÂMETROS
FARMACOCINÉTICOS
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade (F � %) é a percentagem da dose
administrada de um medicamento que atinge a circulação
sistêmica do paciente. Depende da intensidade da absor-
ção e da metabolização pré-sistêmica, hepática ou pulmo-
nar, das drogas (efeito de primeira passagem). Quando são
administradas por via parenteral, considera-se F � 100%.
Ponto-chave:
Causas mais significativas de redução da biodispo-
nibilidade de medicamentos na insuficiência renal:
• Alterações da motilidade e da absorção gastrintes-
tinal.
As primeiras, decorrentes das náuseas, vômitos e diar-
réia, comuns na uremia, e as segundas, devido ao aumen-
to do pH gástrico (por maior produção de amônia devido
à ação da urease) e do edema da parede intestinal.
O efeito de primeira passagem, isto é, a perda de uma
certa parcela de droga por metabolização após a absorção,
pode alterar-se na insuficiência renal grave. Deste modo,
a biodisponibilidade pode elevar-se para determinadas
drogas, em conseqüência de redução intrínseca da meta-
bolização hepática. Para outras, pode estar diminuída,
quando houver maior facilidade de captação hepática,
decorrente da reduzida ligação dessas drogas às proteínas
plasmáticas, como na uremia.
Volume Aparente de Distribuição
O volume aparente de distribuição (Vd � L/kg) é um
volume teórico ocupado pelas drogas, caso se dissolvessem
homogeneamente pelo corpo e as suas concentrações em
todas as partes fossem iguais às encontradas no plasma.
Matematicamente é calculado pela divisão da dose biodis-
ponível do medicamento pela sua concentração plasmática
(Vd � Dose/Cp). Depende do grau de ligação das drogas
aos tecidos e proteínas e da sua lipossolubilidade. As dro-
gas lipossolúveis ou que se ligam amplamente aos tecidos
corporais geralmente possuem grandes volumes de distri-
buição. As drogas que se ligam às proteínas plasmáticas têm
Vd menores. No indivíduo adulto, pode-se estimar, grosso
modo, a extensão da disponibilidade dos fármacos no corpo.
Quando os volumes de distribuição apresentam valores em
torno de 5 litros, considera-se que estejam distribuídos no
sistema circulatório. De 10 a 20 litros, no espaço extracelu-
lar; 20 a 30 litros, no líquido intracelular; e em torno de 40
litros, em todos os fluidos corporais. Quando o volume fica
capítulo 46 801
Ponto-chave:
• Na presença de insuficiência renal ocorrerá acú-
mulo corporal das drogas que são excretadas pre-
dominantemente pelos rins.
Concomitantemente à filtração, pode ocorrer a secreção
tubular ativa, a qual acontece, de modo geral, na porção reta
do túbulo proximal. A ligação das drogas às proteínas plas-
máticas não influi sobre a quantidade secretada, porque há
rápida dissociação do complexo droga-proteínas, nesse local.
Após serem filtradas, determinadas drogas são reabsor-
vidas ativamente pelos túbulos renais. Outras estão sujei-
tas aos processos de reabsorção tubular passiva, cuja inten-
sidade dependerá da sua concentração intratubular e da
difusão retrógrada não-iônica.
Pontos-chave:
A manipulação do pH urinário, ao alterar a propor-
ção entre as frações iônica/não-iônica,pode ser usa-
da para aumentar a excreção renal de certas drogas.
• As fracamente ácidas serão mais facilmente excre-
tadas quando se alcalinizar a urina.
• As fracamente básicas, na urina mais ácida.
Diálise, Hemofiltração e Hemoperfusão
Os processos dialíticos, a hemofiltração e a hemoperfusão
através de cápsulas de carvão ativado podem contribuir para
a remoção dos fármacos e seus metabólitos do organismo.
Nos dois primeiros, apenas a fração livre das drogas, isto é,
a porção não ligada às proteínas plasmáticas, é passível de
ser eliminada do corpo. Na hemoperfusão, até mesmo as
substâncias ligadas às proteínas podem ser removidas.
Ponto-chave:
• Quando a diálise ou a hemofiltração removerem
mais que 20% do conteúdo corporal total de um
medicamento, uma dose suplementar deverá ser
administrada imediatamente após o término do
procedimento, para restaurar os níveis sanguíne-
os terapêuticos.
Clearance Corporal das Drogas
A intensidade de eliminação dos fármacos pode ser avali-
ada pela determinação do seu clearance corporal, o qual é de-
finido como aquele volume virtual de líquido do organismo
que se vê livre, a cada minuto, de uma certa massa de droga.
O clearance corporal, usualmente representado pelo clearance
plasmático (Clp), nada mais é que o somatório dos clearances
não-renal, renal e da diálise (Clp � Clnr � Clr � Cld).
Clearance Não-renal. O clearance não-renal ou metabó-
lico é efetuado predominantemente pela biotransformação
hepática das drogas através de diversos sistemas enzimá-
ticos. Entretanto, até hoje não se conseguiu determiná-lo.
A descrição dos processos de metabolização pode ser fei-
ta, contudo, pela equação de Michaelis-Menten [2dD/dt �
Vm/(1 � Km/D)], sendo D a dose corporal total da dro-
ga, Vm a velocidade máxima do processo metabólico e Km
uma constante que se torna igual à quantidade da droga
processada quando Vm é 50% do seu valor máximo.
Clearance Renal e Dialítico. Os clearances renal e dialí-
tico das drogas possuem a mesma descrição matemática
dos clearances usualmente calculados para fins clínicos,
como os da uréia e da creatinina. Deve-se salientar que
drogas eliminadas quase totalmente pelos rins, como os
antibióticos aminoglicosídeos, possuem um clearance renal
que se proporciona diretamente com o da creatinina.
Meia-vida Biológica e Constante
Fracional de Eliminação
Outros parâmetros utilizados para a verificação da inten-
sidade de eliminação dos fármacos são a meia-vida biológi-
ca (t1/2 ) e a constante fracional de eliminação (K). A meia-vida
biológica (t1/2 � horas) é o tempo decorrido para que haja uma
redução de 50% na concentração plasmática de uma droga.
Quando houver diminuição da eliminação corporal de um
medicamento, obviamente o t1/2 prolongar-se-á. A constante
fracional de eliminação (K � hora, dia) é aquela fração do
volume de distribuição que se depura de uma droga a cada
hora ou a cada dia, sendo portanto calculada pela razão do
clearance plasmático pelo volume de distribuição (K � Clp/
Vd). Como t1/2 � 0,693/K, pode-se estabelecer a relação ma-
temática com outras variáveis farmacocinéticas, chegando-se
à seguinte equação geral: t1/2 � 0,693�Vd/(Clr � Clnr � Cld).
Pontos-chave:
Causas de prolongamento da meia-vida biológica de
fármacos:
• Aumento do seu volume de distribuição.
• Redução de seus clearances renal e/ou não-renal.
Classificação das Drogas Quanto à
Eliminação
Em decorrência do que foi anteriormente exposto, as
drogas podem ser classificadas segundo a sua via prepon-
derante de eliminação em:
• Drogas de eliminação renal (R).
• Drogas de eliminação renal e não-renal (RNR).
• Drogas de eliminação não-renal (NR).
802 Uso de Medicamentos na Insuficiência Renal
A relação entre o nível de função renal através do clea-
rance da creatinina e a magnitude da eliminação corporal
por meio do seu clearance plasmático para as drogas cloxa-
cilina, doxiciclina e gentamicina está representada na Fig.
46.1.
A gentamicina é o protótipo das drogas de eliminação
renal e seu clearance plasmático é diretamente proporcio-
nal ao clearance da creatinina. A doxiciclina é uma substân-
cia eliminada exclusivamente por via não-renal, tendo cle-
arance plasmático de 40 ml/min. Finalmente, a cloxacilina
apresenta um clearance plasmático de cerca de 110 ml/min,
devido à excreção não-renal, e daí por diante seu clearance
plasmático é diretamente proporcional à velocidade de fil-
tração glomerular.
AJUSTE DE DOSES DE
MEDICAMENTOS NA
INSUFICIÊNCIA RENAL
A insuficiência renal reduz o clearance plasmático dos
medicamentos cujos mecanismos de eliminação depen-
dem da integridade funcional dos rins. Nessa situação,
podem acumular-se no organismo se forem administra-
dos em suas doses usuais. É necessário que se faça, após
a dose de ataque, um ajuste ao nível da função renal do
paciente.
 Etapas do Ajuste
1. Cálculo da velocidade de filtração glomerular (VFG).
Caso não se disponha do clearance da creatinina deter-
minado laboratorialmente, e a função renal seja estável,
pode-se estimar a VFG através da fórmula:
Sexo masculino:
Clcr � [(140 – idade) � (peso corporal em kg)]/(72 � crea-
tinina plasmática)
Sexo feminino: �15% do valor estimado
Em situação de função renal instável, dispõe-se desta fórmula:
Sexo masculino:
Clcr = {[293 – 2,03 � idade] � [1,035 � 0,01685(cr1 � cr2)] �
49(cr1 � cr2)/dias}/cr1 � cr2
Sexo feminino: �15% do valor estimado
Pontos-chave:
Estas fórmulas não serão válidas nas seguintes con-
dições:
• Pacientes submetidos à diálise.
• Anormalidades da massa muscular como caque-
xia, distrofias musculares, trauma e rabdomiólise.
2. Determinação da dose de ataque. A dose de ataque, ou
dose corporal total, deve ser administrada normalmen-
te, como no paciente sem déficit de função renal. Deve-
se salientar, entretanto, que os medicamentos hidrosso-
lúveis, prescritos a pacientes obesos, devem ter doses
baseadas no seu peso ideal. Quando se pretende atingir
uma determinada concentração plasmática alvo (Cp),
sabendo-se previamente o valor do volume de distribui-
ção (Vd) do medicamento, usa-se a fórmula: Dose de ata-
que � Cp desejada � Vd(L/kg). Por exemplo: uso de
gentamicina para um paciente com 70 kg de peso corpo-
ral, Cp alvo � 6 mg/L, Vd � 0,25 L/kg � 17,5 L. Dose de
ataque: 17,5 L � 6 mg/L � 105 mg. Os antibióticos ami-
noglicosídeos, quando administrados por via endoveno-
sa, deverão se-lo por infusão contínua, diluídos em 50 ml
de soro glicosado a 5% ou solução salina isotônica, du-
rante 30 minutos, para que as concentrações sanguíneas,
imediatamente após as doses, não atinjam níveis tóxicos.
Fig. 46.1
240
200
160
120
80
40
20 40 60 80 100 120
Clcr (ml/min)
Clp (ml/min) Cloxacilina (RNR)
Gentamicina (R)
Doxiciclina (NR)
capítulo 46 803
3. Escolha do método de manutenção. Podemos utilizar
três métodos para o ajuste de posologia de medicamen-
tos em insuficiência renal:
 • Método D: redução da dose, mantendo-se o inter-
valo usual de administração.
• Método I: prolongamento do intervalo de admi-
nistração, mantendo-se a dose usual.
• Método D/I: associação dos métodos D e I.
 Método D
Tende a resultar em concentrações terapêuticas máxi-
mas baixas e concentrações mínimas mais altas, nos paci-
entes com insuficiência renal. Ao evitar grandes flutuações
da concentração sérica, é um método muito bom para a
prescrição de drogas antiarrítmicas e digitálicos. Uma dose
de ataque é sempre necessária para evitar concentrações
subterapêuticas no início do tratamento.
Método I
Provê concentrações máximas pós-dose e concentra-
ções médias nos pacientes com insuficiência renal seme-
lhantes às obtidas nos pacientes normais. Entretanto,
pode resultar em níveis subterapêuticos prolongados
antes da próxima dose, devido a concentrações mínimas
baixas. Tem sido considerado o métodomais seguro
para a prescrição dos antibióticos aminoglicosídeos, ao
diminuir o risco de ototoxicidade das concentrações pós-
dose e nefrotoxicidade relacionada às concentrações mí-
nimas altas.
Método D/I
Resulta em concentrações médias mais estáveis e evita
baixas concentrações plasmáticas mínimas pré-dose.
Quando se usa a via endovenosa, o modo de adminis-
tração (in bolus, ou sob infusão) das doses de manutenção
dos antibióticos aminoglicosídeos varia conforme o méto-
do utilizado. No método I, a administração deve ser sem-
pre através de infusão durante 30 minutos, como salienta-
do na etapa 2. O modo de administração, no método D,
dependerá do nível da função renal do paciente e portan-
to da meia-vida biológica do aminoglicosídeo. Quando
1/8 do t1/2 deste antibiótico for menor que o tempo de in-
fusão (usualmente 30 minutos), significa que a administra-
ção deve ser efetuada através de infusão. Conseqüentemen-
te, quando 1/8 do t1/2 for maior que o tempo de infusão, a
administração in bolus pode ser realizada. Em outras pala-
vras: com Clcr � 50 ml/min ⇒⇒⇒⇒⇒ infusão, com Clcr � 50 ml/
min ⇒⇒⇒⇒⇒ bolus.
Qualquer que seja o método de ajuste, o seu objetivo
primordial é conseguir eficácia terapêutica sem toxici-
dade. Para tanto, a monitorização da concentração san-
guínea das drogas, quando possível, é um recurso fun-
damental.
4. Consulta ao Quadro 46.1. Nele iremos encontrar 12
colunas, contendo, as seis primeiras, informações so-
bre as características farmacocinéticas das drogas, e as
restantes, orientações sobre a prescrição dos medica-
mentos em condições normais e na presença de insu-
ficiência renal. Da esquerda para a direita, encontra-
remos, respectivamente: a biodisponibilidade sistêmi-
ca oral; a percentagem de ligação das drogas às prote-
ínas plasmáticas; o seu volume aparente de distribui-
ção; a meia-vida biológica normal; a meia-vida bioló-
gica na insuficiência renal terminal; as suas maiores
vias de eliminação; as doses posológicas normais; os
métodos de ajuste das doses de manutenção (D, I e D/
I); o esquema de ajuste conforme estes métodos, para
os níveis de filtração glomerular: � 50, 10-50 e �10 ml/
min; informações sobre a necessidade de reposição de
doses após a hemodiálise, diálise peritoneal ambula-
torial contínua (CAPD) e hemofiltração arteriovenosa
contínua (CAVH); e finalmente, na última coluna, os
cuidados especiais quanto à toxicidade, interações e as
alterações farmacocinéticas relevantes na presença de
insuficiência renal.
5. Monitorização dos níveis séricos dos medicamentos.
Ainda que o acompanhamento clínico cuidadoso e a
verificação da resposta terapêutica às drogas, escuda-
dos no conhecimento das suas características farmaco-
cinéticas, sejam essenciais em todos os tratamentos, há
situações nas quais a verificação da concentração san-
guínea dos medicamentos é de fundamental importân-
cia. Na presença de insuficiência renal, os fármacos eli-
minados predominantemente pelos rins poderão atin-
gir níveis tóxicos. Drogas com baixo índice terapêutico,
resposta terapêutica inadequada, suspeita de toxicida-
de, interação de drogas e insuficiência hepática são ou-
tras indicações da necessidade de monitorização. Os
métodos laboratoriais utilizados para esse fim são: fo-
tometria de chama, espectrofotometria, radioimunoen-
saio, cromatografia de coluna gasosa, cromatografia lí-
quida de alta pressão e fluorescência polarizada. Alguns
deles são de custo relativamente alto e não disponíveis
na maioria dos hospitais, em nosso meio. As determi-
nações devem ser efetuadas em momentos específicos
durante os cursos terapêuticos. São de interesse as con-
centrações máximas pós-dose (pico) e as mínimas pré-
próxima dose (vale). Assim sendo, as coletas de sangue
para as dosagens devem ser realizadas 1 a 2 horas após
a dose oral ou 30 minutos a 1 hora após a dose parente-
ral e imediatamente antes da próxima dose. Algumas
drogas, que se distribuem mais lentamente, terão o pon-
to ideal de coleta várias horas após serem administra-
das. Os níveis séricos terapêuticos de algumas drogas e
os momentos ideais de coleta do sangue encontram-se
no Quadro 46.2. A monitorização da concentração séri-
ca de medicamentos, em especial dos antibióticos ami-
804 Uso de Medicamentos na Insuficiência Renal
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capítulo 46 805
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capítulo 46 813
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