Analgésicos opioides

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Analgésicos opióides
Temas Abordados
Introdução 
Mecanismo de ação
Ações Farmacológicas 
Tolerância e dependência 
Receptores opióides 
Efeitos Adversos 
Antagonistas dos opióides
Tratamento da dor
Aspectos Farmacocinéticos 
INTRODUÇÃO
Introdução
Figura 1: Papaver somniferum
 Fonte: http://www.gettyimages.com
Os opióides: Substâncias endógena ou sintética: Efeitos semelhantes aos da morfina e bloqueados por antagonistas como a naloxona.
Tratamento da dor
 Podendo envolver 1 ou mais classes de fármacos.
 AINEs, anticonvulsivantes e antidepressivos. 
O ópio: Extrato do suco retirado da P. somniferum
O termo Opiáceo: Compostos derivados do ópio
 Naturais: Morfina e Codeína
 Derivados semissintéticos: Petidina
Analgésicos narcóticos: Termo antigo para opióides;
Refere-se à capacidade de induzir o sono;
Termo inadequadamente utilizado por alguns para se referir aos fármacos com potencial abusivo.
São uma classe dentro dos analgésicos, eles interagem com seus receptores.. (mi) e nosso corpo também produz opióides que vão interagir com esses receptores.
opióides constituem a base do tratamento da dor, no entanto dependendo do grau dessa dor pode envolver uma ou mais classes de fármacos, inclusive os antiflamatorios não esteroides AINEs, anticonvulsivantes e antidepressivos. 
O termo opiaceo refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados do ópio. 
OS opiacceos incluem os alcaloides vegetais naturais como morfina, codeína, tebaína.. 
analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; o termo narcótico refere-se à capacidade de induzir o sono. Infelizmente, esse termo foi subsequentemente sequestrado e inadequadamente utilizado por alguns para se referir aos fármacos com potencial abusivo.
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ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
Aspectos farmacocinéticos
Adm: via oral, parenteral ou intratecal;
São bases fracas: pKa 6,5 a 8,7;
Dissociam-se em fração ionizada e não ionizada
No estômago grau de ionização absorção;
No intestino não ionizada absorção;
Muitos sofrem metabolismo de 1° passagem Hepática e Intestinal; 
Se localizam em [ ] maiores em órgãos perfundidos;
Elevada lipossolubilidade facilita sua disponibilidade
Em uma proporção dependente do pH do meio e do pKa da droga
Resultando em baixa biodisponibilidade oral
Opióides são bases fracas (pKa 6,5 a 8,7). Em solução, eles se dissociam em fração ionizada e não ionizada em proporção dependente do pH do meio e do pKa do opióide. 
Em meios ácidos, como o estômago, os opióides apresentam alto grau de ionização e baixa absorção. E
Em meios básicos, como intestino delgado, ocorre predomínio da forma não ionizada dos opióides e alta absorção.
Porém, muitos opióides sofrem metabolismo de primeira passagem hepática e intestinal, resultando em baixa biodisponibilidade oral.
A elevada lipossolubilidade dos opióides facilita a sua disponibilidade, assim quanto maior a lipossolubilidade, mais rápido o início de ação
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Aspectos farmacocinéticos
São metabolizados no fígado em metabolitos ativos e inativos;
Excretados na urina e bile;
Morfina é excretada parte na bile
A flora intestinal metaboliza os glucoronídeos em compostos que:
 Reabsorvidos e direcionados para a circulação entero-hepática.
Os opióides com alta lipossolubilidade podem difundir para o estômago podendo ser reabsorvido para circulação obtendo assim um segundo pico.
Glucoronídeos hidrossolúveis
Os opióides são metabolizados no fígado em metabólitos ativos e inativos que são excretados na urina e bile.
Alguns opióides, como a morfina, são excretados em parte pela bile, pois são glucoronídeos hidrossolúveis.
A flora intestinal metaboliza esses glucoronídeos em compostos que podem ser reabsorvidos e direcionados para a circulação entero-hepática.
Os opióides com alta lipossolubilidade podem então se difundir para o estômago onde o baixo pH leva ao aumento da concentração da fração iônica.
Mais tarde, esse opióide pode ser reabsorvido para a circulação e haverá um segundo pico de ação. Alguns opióides podem sofrer metabolização extra-hepática, como a morfina que também é conjugada pelos rins e o remifentanil que é metabolizado pelas esterases plasmáticas e teciduais. 
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RECEPTORES OPIÓIDES 
Receptores opióides 
Os opióides induzem analgesia e seus outros efeitos através da interação com receptores específicos;
4 tipos de receptor: µ, κ, σ e ORL1;
1970 comprovou a presença dos receptores µ no cérebro;
 Por que existem receptores específicos no cérebro para morfina, um fármaco que está presente na papoula?
 Existe uma substância endógena que ativam esses receptores,
 As encefalinas
 Família de peptídeos opióides endógenos: Endorfina
Por que existem receptores específicos no cérebro para morfina, um fármaco que está presente na papoula? Hughes e Kosterlitz pensaram que deve haver uma substância endógena ou substâncias no cérebro que ativam esses receptores.
Em 1975, eles descreveram o isolamento e a caracterização dos primeiros ligantes endógenos, as encefalinas. Atualmente, sabemos que as encefalinas são somente dois dos membros de uma grande família de peptídeos opioides endógenos conhecidos coletivamente como endorfinas, 
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Receptores opióides 
Os receptores µ, δ, κ e ORL1 são acoplados à proteína G;
Efeitos funcionais associados aos principais receptores;
Inicialmente, acreditava-se que os agonistas de ORL1 produziam nocicepção ou hiperalgesia;
Porém eles revertem os efeitos analgésicos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor opioide μ.
Os quatro receptores opioides, µ, δ, κ e ORL1, são acoplados à proteína G.
 Os principais efeitos comportamentais resultantes de suas ativações encontram-se resumidos na Tabela 
Inicialmente, acreditava-se que os agonistas de ORL1 produziam nocicepção ou hiperalgesia, porém, mais tarde, foi mostrado que eles revertem os efeitos analgésicos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor opioide μ.
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Receptores opióides: Agonistas e Antagonistas 
Os opióides variam em sua especificidade e na sua eficácia nos diferentes tipos de receptor;
Alguns agentes atuam como:
Agonistas ou Agonistas parciais em um tipo de receptor;
Antagonistas ou Agonistas parciais em outro, produzindo quadro farmacológico muito complicado.
A morfina é um AGONISTA PARCIAL nos receptores µ;
 Ela é um potente analgésico que pode, em doses elevadas, induzir à morte em razão de depressão respiratória grave.
Os opioides variam não somente em sua especificidade para receptores, mas também em
sua eficácia nos diferentes tipos de receptor. Desse modo, alguns agentes atuam como agonistas ou agonistas parciais em um tipo de receptor, e antagonistas ou agonistas parciais em outro, produzindo quadro farmacológico muito complicado. 
A morfina é, de fato, um agonista parcial nos receptores opioides µ. Isso pode surpreender alguns médicos devido ao fato de ela ser um potente analgésico que pode, em doses elevadas, induzir à morte em razão de depressão respiratória grave.
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Receptores opióides: Agonistas e Antagonistas 
A codeína e o Dextropropoxifeno:
Efeitos máximos de analgésicos e adversos MENORES que os da morfina, classificando-os agonistas fracos;
A buprenorfina é um agonista parcial que se dissocia lentamente dos receptores opióides;
 Provoca menor depressão respiratória;
 Muito potente que pode antagonizar o efeito de outros opióides devido a sua grande afinidade e baixa eficácia.
Outros fármacos opioides, notavelmente a codeína e o dextropropoxifeno, algumas vezes são denominados agonistas fracos, porque seus efeitos máximos, analgésicos e adversos, são menores que os da morfina.
A buprenorfina é um agonista parcial que se dissocia lentamente dos receptores opioides. Provoca menor depressão respiratória que outros opioides. É um fármaco muito potente que também pode antagonizar o efeito de outros opioides devido a sua grande afinidade e baixa
eficácia. 
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Receptores opióides: Agonistas e Antagonistas 
A pentazocina tem atividade combinada de agonista κ e antagonista µ;
 Os fármacos com agonista κ têm tendência a causar disforia em vez de euforia.
A naloxona e a naltrexona são antagonistas;
 Pouco efeito quando administrados isoladamente a indivíduos saudáveis, e ao mesmo tempo pioram a dor crônica e bloqueiam os efeitos dos opióides.
A pentazocina apresenta uma atividade combinada de agonista κ e antagonista µ.
Os fármacos com agonista κ têm tendência a causar disforia em vez de euforia.
Os antagonistas como a naloxona e a naltrexona produzem muito pouco efeito quando administrados isoladamente a indivíduos saudáveis, e ao mesmo tempo pioram a dor crônica e bloqueiam os efeitos dos opioides.
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Receptores opióides: Agonistas e Antagonistas 
Os receptores µ são responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos dos opióides e por alguns dos principais efeitos adversos (p. ex., depressão respiratória, constipação, euforia, sedação e dependência).
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Receptores opióides: Agonistas e Antagonistas 
A ativação dos receptores δ resulta em analgesia, mas também pode ser próconvulsivante;
Os receptores κ contribuem para a analgesia em nível espinhal e podem causar sedação, disforia e alucinações
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MECANISMO DE AÇÃO
Mecanismos de ação
Eles provocam analgesia ligando-se a receptores específicos acoplados a proteínas G;
Localizados principalmente em regiões do SNC:
 Cérebro, Tálamo, Sistema límbico e Medula espinhal: envolvidas na transmissão e modulação da dor;
Os receptores estão localizados nos neurônios transmissíveis:
 Da medula espinal;
 Dos aferentes primários que carregam a mensagem de dor em sua direção.
os quatro tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados à proteína G, exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na membrana neuronal através do acoplamento direto à proteína G ao canal.
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Mecanismos de ação: Ativação da Proteína G
Promove a abertura dos canais de potássio;
E inibe a abertura de canais de cálcio controlados por voltagem;
Também ocorre a redução de AMPs;
Quando abrem os canais K+ causa: hiperpolarização;
Quando inibem a abertura dos canais de Ca2+ reduz a liberação de
 neurotransmissores na terminação pré-sináptica.
EFEITO FINAL
Reduzem a excitabilidade neuronal, fazendo que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação;
Resultando na redução de neurotrasmissão de impulsos nociceptivos.
Os opioides promovem a abertura dos canais de potássio (Cap. 4) e inibem a abertura de canais de cálcio controlados por voltagem.
Estes efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal (porque o aumento da condutância de K+ causa hiperpolarização da membrana, fazendo que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação) e reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da entrada de Ca2+). 
. Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos.
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS 
Ações farmacológicas
A morfina é típica dos opióides analgésicos e seus efeitos mais importantes são:
Figura 3: Sistema TGI
Fonte: http://www.crohnecolite.com.br
Figura 2: SNC 
Fonte: http://www.anatomiadocorpo.com
Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato gastrointestinal, embora tenham sido descritos inúmeros efeitos de significância menor sobre muitos outros sistemas. 
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Ações farmacológicas: Analgesia
A morfina possui efeito na maioria de dores agudas e crônicas;
Embora os opioides, em geral, sejam:
 Eficazes na dor neuropática do que na dor associada:
Lesão tecidual;
Inflamação;
Crescimento tumoral.
A morfina tem efeito na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas, embora os opioides, em geral, sejam menos eficazes na dor neuropática do que na dor associada à lesão tecidual, inflamação ou crescimento tumoral. 
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Ações farmacológicas: Analgesia
Além da morfina ser antinociceptiva
Reduz o componente afetivo da dor
Ação supraespinhal
 No nível do sistema límbico Euforia
Além de ser antinociceptiva, a morfina também reduz o componente afetivo da dor. Isso reflete sua ação supraespinhal, possivelmente no nível do sistema límbico, que provavelmente está envolvido no efeito produtor de euforia.
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Ações farmacológicas: Hiperalgesia
Exposição prolongada aos opioides Induzir Hiperalgesia.
 
 Ocorrendo sensação da dor ou alodinia.
Isso pode aparecer devido:
 Resposta analgésica à determinadas doses.
 
 Tolerância: Dessensibilização do receptor µ. 
A exposição prolongada aos opioides pode paradoxalmente induzir o estado de hiperalgesia no qual pode ocorrer sensação de dor ou alodinia 
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HIPERALGESIA = sensibilidade exagerada à dor .
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A alodinia é uma dor que aparece após um estimulo que geralmente não deveria causar dores. Uma alodinia pode estar localizada em diferentes áreas do organismo. Ela é geralmente causada por uma lesão nas terminações nervosas. Por exemplo, imagine quando você queima a pele em uma parte do corpo, então se qualquer coisa encosta lá, dá uma sensação desagradável de ardência. Só que no caso da Alodinia, por mais leve que seja o atrito com a parte afetada, a ardência parece pior. A sensação acontece também, quando vestimos uma roupa, ou quando o lençol encosta naquela parte afetada. E o incômodo chega a fazer os pelos da parte afetada se arrepiarem,
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 Isso pode aparecer na forma de redução da resposta analgésica à determinada dose de opioides, porém não deve ser confundido com tolerância, que é a redução da responsividade decorrente, em grande parte, da dessensibilização do receptor µ 
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Ações farmacológicas: Hiperalgesia
Possui componentes periféricos, espinais e supraespinais;
A nível neuronal os mecanismos responsáveis por esse fenômeno ainda não estão claros;
Portanto parece envolver a PKC e ativação dos receptores NMDA;
Podendo ser reduzida com a utilização de: 
aminoácido excitatório agonista do neurotransmissor
Cetamina
Antagonista do NMDA
Propofol
Agonista dos receptores α 2-adrenérgicos
Inibidores da cox-2
Metadona
 Antagonista fraco do receptor NMDANMDA. 
 A hiperalgesia parece possuir componentes periféricos, espinais e supraespinais.
No nível neuronal, os mecanismos responsáveis por esse fenômeno ainda não estão claros, mas parecem envolver a PKC e a ativação dos receptores NMDA.
(PKC): Proteína quinase C 
NMDA é um aminoácido excitatório agonista do neurotransmissor
A hiperalgesia induzida por opioides pode ser reduzida com a utilização da cetamina, um antagonista do NMDA, propofol, um agonista dos receptores α2-adrenérgicos, e com inibidores da COX-2. A mudança para outro opioide também pode reduzir a hiperalgesia; neste caso, a metadona pode ser uma boa escolha, já que é um antagonista fraco do receptor NMDA. 
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Ações farmacológicas: Euforia
Morfina: Potente sensação de contentamento e bem-estar;
Pois a agitação e a ansiedade associadas a uma doença dolorosa ou trauma são reduzidas
 
Ímpeto súbito (orgasmo abdominal).
Figura 4: Adm endovenosa
Fonte: http://www.enfermagemnovidade.com.br
Nos pacientes acostumados à dor crônica: Causa analgesia com pouca ou nenhuma euforia;
Alguns pacientes relatam agitação, e não euforia, sob estas circunstâncias. 
A morfina causa potente sensação de contentamento e bem-estar.
Este é um componente importante de seus efeitos analgésicos, porque a agitação e a ansiedade, associadas a uma doença dolorosa ou trauma, são assim reduzidas.
Se a morfina ou a diamorfina (heroína) forem administradas por via intravenosa, o resultado será um “ímpeto súbito” que se assemelha a um “orgasmo abdominal”.
A euforia produzida pela morfina depende consideravelmente das circunstâncias. Nos pacientes angustiados, é pronunciada, mas nos pacientes acostumados à dor crônica, a morfina causa analgesia com pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam agitação, e não euforia, sob estas circunstâncias. 
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Ações farmacológicas: Euforia
Mediada por receptores µ;
Ativação dos receptores ƙ: disforia e alucinação;
Antagonistas no receptor ƙ apresentam propriedades antidepressivas;
 Probabilidade de na depressão ocorrer a liberação de agonistas ƙ endógenos;
A euforia é mediada através dos receptores µ, enquanto a ativação dos receptores κ produz disforia e alucinações .
Desse modo, diferentes opioides variam muito no grau de euforia que produzem.
Isso não ocorre com a codeína, ou com a pentazocina, em grau acentuado.
Existem evidências de que os antagonistas no receptor κ apresentam propriedades antidepressivas, o que pode indicar que exista a probabilidade de ocorrer, na depressão, a liberação de agonistas κ endógenos. 
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Ações farmacológicas: Depressão respiratória
Neurônios Quimiossensíveis
A depressão respiratória, resultando em aumento da Pco2 arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor grave o grau de depressão respiratória produzido possa ser menor do que o antecipado.
A depressão respiratória é mediada por receptores µ. 
O efeito depressor está associado à diminuição da sensibilidade do centro respiratório à Pco2 arterial e à inibição da geração do ritmo respiratório.
As alterações na Pco2 são detectadas por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e no núcleo medular. O aumento do CO2 arterial (hipercapnia), portanto, normalmente resulta em aumento compensatório na taxa de ventilação (VE) por minuto.
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Ações Farmacológicas: Depressão do reflexo da tosse
Não se relaciona estreitamente com as ações analgésicas e depressoras dos opióides;
Mecanismo no nível de receptor não esta claro;
 
 Atividade antitussígena em relação a
 analgesia. 
Aumentar a substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina 
Figura 5 : Morfina
Fonte: Rang et al., 2016.
A supressão da tosse surpreendentemente, não se relaciona estreitamente com as ações analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo no nível dos receptores não está claro.
Em geral, aumentar a substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação à atividade analgésica.
A codeína e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésicas, porém causam constipação como efeito adverso
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Ações Farmacológicas: Náuseas e Vômitos 
Ocorrem em ate 40% dos pacientes que utilizam morfina;
Local de ação área postrema onde muitos tipos de estímulos químicos podem iniciar vômito;
Náuseas e vômitos após a injeção: São geralmente transitórios e desaparecem com nova administração.
Figura 6 : Área Postrema 
Fonte: http://www.mdpi.com.
Ocorrem náuseas e vômitos em até 40% dos pacientes a quem se administra morfina
O local de ação é a área postrema (zona quimiorreceptora do gatilho), região do bulbo em que muitos tipos de estímulos químicos podem iniciar . 
Náuseas e vômitos após a injeção de morfina geralmente são transitórios e desaparecem com a repetição da administração, embora, em alguns indivíduos, persistam e possam limitar a adesão do paciente. 
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Ações Farmacológicas: Constrição pupilar
É causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor;
Mediada por receptores µ, ƙ;
Pupilas puntiformes diagnostico de intoxicação 
Coma e depressão respiratória dilatação ocular
Figura 7: Pupilas normais. D = 2,5
Fonte: www.opticanet.com.br
Figura 8: Pupilas Puntiformes
Fonte:www.repositorio.pgsskroton.com.br
A constrição pupilar (miose) é causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor mediada pelos receptores µ e κ.
Pupilas puntiformes são características importantes para diagnóstico na intoxicação por opioides,porque a maioria das outras causas de coma e
depressão respiratória produz dilatação pupilar.
A tolerância não se desenvolve por constrição pupilar induzida pelos opioides e, portanto, pode ser observada em usuários de drogas dependentes de opioides que estejam utilizando opioide por tempo considerável. 
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Ações farmacológicas: Efeitos no TGI
Aumentam o tônus e diminuem a motilidade: constipação;
O atraso no esvaziamento gástrico retarda a absorção de fármacos;
Contração da bexiga e constrição do esfíncter biliar: pressão no trato biliar;
O brometo de metilnaltrexonae alvimopam são antagonistas opióides que não ultrapassam a barreia hematoencefálica e reduzem efeitos adversos periféricos;
Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas partes do sistema gastrointestinal, resultando em constipação, que pode ser grave e problemática para o paciente.
O atraso resultante no esvaziamento gástrico pode consideravelmente retardar a absorção de outros fármacos.
A pressão no trato biliar aumenta em razão da contração da bexiga e constrição do esfíncter biliar.
Os opioides devem ser evitados em pacientes que sofrem de cólicas biliares devido a cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada em vez de aliviada.
O aumento na pressão intrabiliar pode causar elevação transitória da concentração de amilase e lipase no plasma
 É provável que a ação da morfina no músculo visceral liso seja mediada principalmente através do plexo nervoso intramural, pois o aumento no tônus é reduzido ou abolido pela atropina.
Também é parcialmente mediada pela ação central, pois a injeção intracerebroventricular de morfina inibe os movimentos propulsivos gastrointestinais.
O brometo de metilnaltrexona e o alvimopan são opioides antagonistas que não ultrapassam a barreira hematoencefálica, tendo sido desenvolvidos para reduzir os efeitos adversos periféricos dos opioides, como a constipação, sem reduzir significativamente a analgesia ou precipitar a retirada em indivíduos dependentes. 
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Ações farmacológicas: Outras ações dos opióides
Degranulação de histamina dos mastócitos;
Hipotensão e bradicardia;
Efeitos no musculo liso (espasmo uterino, bexiga e ureteres);
Efeitos imunossupressores complexos.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
Tolerância 
A tolerância: Aumento da dose necessária para produzir dado efeito farmacológico;
Desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetitivas;
Mas pode desenvolve-se muito rápido (12 – 24 horas);
Para superar a perda da eficácia: Rotatividade de fármaco;
Tolerância depende do nível de ocupação do receptor;
O grau de tolerância observado pode refletir o acesso à resposta, a eficácia intrínseca do fármaco e a dose que está sendo administrada. 
A tolerância às muitas ações dos opioides (isto é, aumento da dose necessária para produzir dado efeito farmacológico) desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetitivas.
A rotatividade de fármaco (mudança de um opioide para outro) é frequentemente utilizada na clínica para superar a perda da eficácia. 
Na medida em que a tolerância provavelmente depende do nível de ocupação do receptor, o grau de tolerância observado pode refletir o acesso à resposta, a eficácia intrínseca do fármaco e a dose que está sendo administrada. 
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Tolerância 
Tolerância desenvolvida com velocidades diferentes: 
Miose: Pouca ou nenhuma tolerância;
Constipação, vômitos, analgesia e sedação: Tolerância moderada;
Euforia: Tolerância rápida.
A tolerância estende-se à maioria dos efeitos farmacológicos;
Afeta muito menos as ações constipantes e constritora da pupila;
Dependentes podem tomar dose 50 vezes acima da dose analgésica normal com depressão respiratória relativamente pequena, mas acentuadas constipação e constrição pupilar. 
a tolerância pode ser detectada mesmo com uma única dose de morfina. A tolerância estende-se à maioria dos efeitos farmacológicos da morfina, incluindo analgesia, êmese, euforia e depressão respiratória, mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora da pupila. Portanto, os dependentes podem
tomar dose 50 vezes acima da dose analgésica normal de morfina, com depressão respiratória relativamente pequena, mas acentuadas constipação e constrição pupilar. 
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Tolerância 
A tolerância é resultado, em parte, da dessensibilização dos receptores µ (ou seja, no nível do alvo do fármaco);
E, em parte, devido às alterações adaptativas em níveis celular, sináptico e de rede;
A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de receptores de opioides, independentemente do tipo de receptor sobre o qual atuem.
Ocorre tolerância cruzada entre fármacos que atuam no mesmo receptor, mas não entre opioides que atuam sobre diferentes receptores.
 A tolerância é resultado, em parte, da dessensibilização dos receptores de opioides µ (ou seja, no nível do alvo do fármaco) e, em parte, devido às alterações adaptativas em níveis celular, sináptico e de rede.
A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de receptores de opioides, independentemente do tipo de receptor sobre o qual atuem. Ocorre tolerância cruzada entre fármacos que atuam no mesmo receptor, mas não entre opioides que atuam sobre diferentes receptores. 
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Dependência Física
Caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida: Interrupção do OP;
Os sinais de dependência: Menos intensos se a retirada for gradual;
Síndrome de abstinência pode durar dias ou semanas;
Com sintomas: Agitação, coriza, diarreia, tremores e piloereção;
Responsável: receptores μ;
Fatores sócio-econômicos e psicológicos também estão envolvidos.
caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida,
Os sinais de dependência física serão muito menos intensos se a retirada do opioide for gradual. O homem costuma experimentar a síndrome de abstinência durante dias ou semanas, com sintomas de agitação, coriza, diarreia, tremores e piloereção
A dependência física, caracterizada pela síndrome da abstinência na interrupção de administração do fármaco;
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Dependência Física
Ocorre com os agonistas dos receptores µ;
A síndrome de abstinência é precipitada pelos antagonistas dos receptores µ;
Os agonistas do receptor µ de ação longa, como a metadona e a buprenorfina, podem ser utilizados para aliviar os sintomas da síndrome de abstinência;
caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida,
Os sinais de dependência física serão muito menos intensos se a retirada do opioide for gradual. O homem costuma experimentar a síndrome de abstinência durante dias ou semanas, com sintomas de agitação, coriza, diarreia, tremores e piloereção
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EFEITOS ADVERSOS
Efeitos Adversos
É qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial;
Não intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas;
ANTAGONISTAS DOS OPIÓIDES
Antagonistas dos opióides
Naloxona: Antagonista puro
 Afinidade μ > κ ≥ δ
Bloqueia as ações dos peptídeos opióides endógenos;
 Ação dos fármacos semelhantes à morfina;
Isoladamente produz pouco efeito em pessoas normais;
Mas reverte rapidamente os efeitos da morfina e outros Ops;
Pode ocorrer Hiperalgesia: Sob condições de estresse ou inflamação;
Inibe a analgesia pela acupuntura: Associado à liberação de peptídeos opioides endógenos. 
Usos clínicos
Tratamento de depressão respiratória causada por superdosagem de opióides;
Reverter o efeito de dos opiodes utilizados em trabalho de parto sobre RN.
A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opioides, tendo afinidade pelos três receptores de opioides clássicos (µ > κ ≥ δ).
Bloqueia as ações dos peptídeos opioides endógenos, bem como as dos fármacos semelhantes à morfina.
Isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito em indivíduos normais, mas causa reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros opioides. Tem pouco efeito sobre o limiar doloroso sob condições normais, mas causa hiperalgesia sob condições de estresse ou inflamação, quando são produzidos opioides endógenos. Isso ocorre, por exemplo, em pacientes submetidos a cirurgia dental ou em animais submetidos a estresse físico. A naloxona também inibe a analgesia pela acupuntura, o que se sabe estar associado à liberação de peptídeos opioides endógenos. 
Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a depressão respiratória causada por superdosagem de opioides e, ocasionalmente, reverter o efeito dos analgésicos opioides usados durante o trabalho de parto sobre o recém-nascido. 
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Antagonistas dos opióides
Administração via IV: Efeitos imediatos
Metabolizada no fígado: Duração do efeito por 2-4 hrs;
Naltrexona: Ação de duração mais longa com Meia vida cerca de 10 hrs;
Anula efeito de uma dose de opiódes;
Formulação para implante subcutâneo de liberação lenta;
Redução do consumo de álcool em alcoólatras; 
Alvimopan  Antagonista do receptor μ não atravessa a barreira hematocefálica;
Bloqueia  Náuseas, vômitos constipação (Induzidos por opióides).
Geralmente, é administrada por via intravenosa e seus efeitos são produzidos imediatamente. É rapidamente metabolizada pelo fígado e seu efeito dura apenas 2-4 horas, o que é consideravelmente menor que para a maioria dos fármacos semelhantes à morfina, portanto pode precisar ser administrada repetidamente. 
A naloxona não apresenta efeitos adversos importantes por si própria, mas precipita os sintomas de abstinência nos dependentes. Pode ser usada para detectar dependência a opioides. 
A naltrexona é muito semelhante à naloxona, mas tem a vantagem de apresentar duração de ação muito mais longa (meia-vida de cerca de 10 h). Pode ser útil no caso de viciados que foram “desintoxicados”, pois anula o efeito de uma dose de opioides, caso o paciente tenha recaída. 
Por esse motivo, encontra-se disponível como formulação para implante subcutâneo de liberação lenta. Também é eficaz para a redução do consumo de álcool em alcoólatras 
o motivo para isso é que parte do efeito do álcool é devido à liberação de peptídeos opioides endógenos. Pode também apresentar efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no tratamento de coceira crônica (prurido) que ocorre no caso de doença hepática crônica. Novamente, pode indicar o envolvimento de peptídeos opioides endógenos na fisiopatologia dessas condições de prurido. 
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TRATAMENTO PARA A DOR
Tratamento da dor 
O uso de opiódes em doses elevadas podem ser eficazes, caso os efeitos adversos sejam tolerados;
Amitriptilina, Nortriptilina, Duloxetina e outros antidepressivos oferecem benefícios terapêuticos;
Garbapentina e Pregabalina são fármacos antiepiléticos porém são mais utilizados para alivio de dor neuropática;
Agentes antiepiléticos: Carbamazepina, que bloqueiam canais de sódio podem ser eficaz no tratamento da neuralgia do trigêmeo;
A lidocaína pode oferecer alivio quando usado de maneira topica.
Referências
Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Golan, D.E., Tashjian, A.H., Armstrong, E.J., Armstrong, A.W. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.